Curs introductiv

Dr. Sorin Ioacara

Definitie

Diabetul zaharat este un grup heterogen de afectiuni avand la baza deficitul relativ sau absolut de insulina, cu
modificari semnificative in metabolismul glucidelor, lipidelor si proteinelor.

Clasificare

1. Diabet zaharat tip 1

2. Diabet zaharat tip 2
3. Diabet zaharat gestational
4. Tipuri specifice de diabet datorat altor cauze (diabet secundar)

Diagnostic

Prediabetul este o tulburare a metabolismului glucidic caracterizată prin glicemii mai mari față de normal, dar
mai mici față de pragul de diagnostic al DZ. El este înlocuit în timpul sarcinii de noțiunea de diabet gestațional,
care are aceeași semnificație.

În afara sarcinii sunt disponibile patru criterii de diagnostic al DZ – vezi tabelul 1. Criteriile 2, 3 și 4 din tabelul 1
trebuie repetate pentru confirmarea diagnosticului. Dacă sunt prezente simultan două criterii din ultimele trei
(2+3 sau 2+4 sau 3+4), se poate pune diagnosticul de DZ și nu mai este nevoie de retestare.

Diagnosticul de prediabet se pune pe prezența a cel puțin un criteriu din cele de la 2 la 4, fără să fie nevoie de
retestare. Criteriul 2 denotă aici glicemie a jeun modificată, iar criteriul 3 toleranță alterată la glucoză, ambele
fiind forme de prediabet.

Tabelul 1. Criteriile de diagnostic ale diabetului zaharat în afara sarcinii

Criteriu Normal Prediabet Diabet

1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl a Absent Absent Prezent

2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 100 100 - 125 ≥ 126

3. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) b < 140 140 – 199 ≥ 200

4. Hemoglobina glicozilată (%) < 5,7 5,7 - 6,4 ≥ 6,5

a
Simpome clasice: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând, indiferent de timpul scurs
de la ultima masă
b
Test de toleranță la glucoză cu 75g glucoză anhidră în 300 ml apă

În cazul femeilor însărcinate, fără DZ diagnosticat anterior, se recomandă efectuarea unui test de toleranță la
glucoză în săptămâna 24-28 de sarcină. DZ gestațional (de sarcină) reprezintă orice glicemie măsurată în
timpul sarcinii care este mai mare față de normal, dar mai mică față de pragul de diabet clasic așa cum e el
definit în tabelul 1. Îndeplinirea criteriilor de diabet din tabelul 1 în timpul sarcinii pune diagnosticul de diabet de
tip 1, tip 2, secundar, dar nu DZ gestațional. La fel ca în cazul prediabetului (din afara sarcinii), o singură
valoare patologică este suficientă, fără să fie nevoie de retestarea ei – vezi tabelul 2.

1
Tabelul 2. Criteriile de diagnostic ale diabetului gestațional
Criteriu Normal DZ gestațional Clasic a

1. Simptome clasice + glicemie > 200 mg/dl b Absent Absent Prezent

2. Glicemie à jeun (mg/dl) < 92 92 - 125 ≥ 126

3. Glicemie la o oră în TTGO (mg/dl) c < 180 ≥ 180 -

4. Glicemie la 2 ore în TTGO (mg/dl) c < 153 153 – 199 ≥ 200

a
DZ tip 1, tip 2, secundar
b
Simpome clasice: poliurie, polidipsie, scădere pondeală; glicemia recoltată oricând, indiferent de timpul de la
ultima masă
c
Test de toleranță la glucoză cu 75g glucoză anhidră în 300 ml apă

Principalul motiv al cresterii in timp a prevalentei DZ este cresterea in paralel a prevalentei obezitatii. Incidenta
DZ tip 1 este de asemenea in continua crestere. Motivul insa nu se cunoaste cu exactitate (doar unele
ipoteze).

Rolul pancreasului:

1. Exocrin: tripsina, chimotripsina, carboxipeptidaza, amilaza, lipaza

2. Endocrin: insulele Langherhans (1% din pancreas)
a. celula beta: insulina, peptid C, proinsulina, amilina
b. celula alfa: glucagon, proglucagon, GLP1
c. celula PP: polipeptidul pancreatic
d. celula delta: somatostatin
e. celula epsilon: grelina
Peptidul C este secretat echimolar cu insulina si se foloseste in practica medicala pentru a evalua secretia
endogena de insulina la un pacient aflat in tratament cu insulina.

Efectul incretinic

Efectul incretinic se refera la secretia pancreatica crescuta de insulina in conditiile administrarii orale a glucozei
comparativ cu cea intravenoasa. Motivul este eliberarea din tubul digestiv a unor hormoni incretinici: glucose
dependent inhibitory polipeptide (GIP) si glucagon like peptide 1 (GLP1). Atat GLP1 cat si GIP stimuleaza
secretia de insulina, insa numai in prezenta glucozei, fiind considerati potentiatori ai secretiei si nu initiatori ai
secretiei de insulina.

In absenta unui nivel crescut de glucoza nu se produce secretie de insulina indiferent de nivelul disponibil de
GLP1 sau GIP. Efectul GLP1 se foloseste in practica medicala curenta sub forma unor preparate
farmacologice cu rol de agonist al receptorilor de GLP1 deoarece inhiba in mod suplimentar secretia de
glucagon (hormon hiperglicemiant; crescut din pacate de GIP), inhiba golirea gastrica (absorbtia glucozei din
alimente este intarziata) si inhiba apetitul.

2
 Diabetul zaharat tip 1 si tip 2 – etiopatogeneza
1. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 1

Cauza primara a diabetului zaharat (DZ) de tip 1 nu se cunoaste cu exactitate in acest moment. Indivizii care
fac DZ tip 1 prezinta o serie de factori de risc genetici si de mediu. Rata de concordanta la gemenii univitelini
de 50% sustine ideea existentei unor factori de risc genetici. Totusi, majoritatea cazurilor de DZ tip 1 apar in
familii unde nu exista un alt membru afectat. In plus, cresterea incidentei DZ tip 1 din ultimile decade s-a facut
prin cresterea incidentei in special la indivizii care nu aveau fond genetic de risc. Din acest motiv, factorii de
mediu se considera a avea o influenta mult mai mare asupra riscului de DZ tip 1 comparativ cu factorii genetici.

Stadiile de evolutie ale diabetului de tip 1 sunt urmatoarele:

a) Factori de risc ce actioneaza in viata fetala

b) Factori de risc ce actioneaza dupa nastere
c) Declansarea autoimunitatii anti betacelulare
d) Distrugerea progresiva a celulelor beta pancreatice
e) Factori precipitanti ce duc la debutul clinic hiperglicemic

Principalii factori de risc pentru aparitia autoimunitatii in timpul vietii fetale sunt urmatorii:

a) Infectia cu enterovirus
b) Obezitatea la oricare din parinti inainte de conceptie
c) Obezitatea mamei pe durata sarcinii
d) Greutatea >3,5Kg la nastere
e) Nastere cezariana
f) Cantitatea de gluten din dieta mamei
g) Varsta mai inaintata a mamei

Riscul de aparitie a autoimunitatii specifice DZ tip 1 scade daca in perioada sarcinii mama a avut un nivel mai
mare al vitaminei D, obtinut prin dieta bogata in vitamina D. Suplimentarea cu vitamina D la femeia gravida nu
modifica riscul de DZ tip 1 la copil. Contrar asteptarilor, unele infectii respiratorii ale mamei pot actiona ca
factor de protectie pentru aparitia autoimunitatii la viitorul copil, daca acesta are un fond genetic protector
(CTLA4 G). Totusi, majoritatea infectiilor virale din sarcina cresc riscul de DZ tip 1 la copil.

Principalii factori de risc pentru aparitia autoimunitatii dupa nastere sunt urmatorii:

a) Infectia cu enterovirus, in special in primele 18 luni de viata

b) Infectii respiratorii, in special in primele 1-6 luni de viata
c) Cresterea rapida in greutate in perioada de sugar
d) Expunerea timpurie la cereale sau legume radacinoase
e) Consum mai mare de lapte de vaca
f) Expunere la stress major

Principalii factori de protectie pentru aparitia autoimunitatii dupa nastere sunt urmatorii:

a) Alimentatia la san
b) Introducerea mai devreme a consumului de gluten (<4 luni) si oua (<9 luni)
c) Alimente bogate in acizi grasi omega 3
d) Consumul de probiotice
e) Vaccinarea antirotavirus

3
Principalii factori care contribuie la progresia mai rapida a unui individ cu autoimunitate specifica DZ tip 1 catre
debutul clinic sunt urmatorii:

a) Infectii repetate sau persistente cu rotavirus

b) Excesul ponderal
c) Instalarea pubertatii sau aparitia altor cauze de insulinorezistenta
d) Dieta bogata in glucide
e) Reducerea diversitatii florei bacteriene intestinale
f) Scaderea productiei intestinale de acizi grasi cu lant scurt
g) Expunerea la stress major

La momentul debutului clinic hiperglicemic 50-80% din masa beta pancreatica este pierduta. Debutul este de
obicei abrupt, pe o durata in general foarte scurta.

Principalii factori de risc genetic pentru diabetul de tip 1 sunt:

a) HLA clasa II: DR3-DQ2 / DR4-DQ8

b) Gene non-HLA

Doar 10% din indivizii cu gene de risc HLA dezvolta DZ tip 1. Riscul cel mai mare este la cei heterozigoti
DR3/DR4, unde riscul este de 16 ori mai mare fata de populatia generala (6X pentru DR3/DR3 sau DR4/DR4).
Spre comparatie, prezenta unei rude de gradul 1 cu DZ tip 1 creste riscul de 10 ori.

Principalele mecanisme incriminate in declansarea autoimunitatii antibetacelulare sunt urmatoarele:

1. Asemanarea moleculara intre unele proteine virale si antigeni beta celulari.

2. Leziuni directe ale celulelor beta pancreatice (de ex. stresul reticulului endoplasmic), urmate de
eliberarea unor cantitati mari de antigeni.
3. Leziuni directe ale tesuturilor periinsulare, cu distrugerea celulelor beta ca victime colaterale, urmat de
eliberarea unor cantitati mari de antigeni beta celulari.

Stadii in distrugerea celulelor beta pancreatice:

1. Infiltrare insulara cu:

a. Limfocite T CD8+ si CD4+.
b. Macrofage.
c. Celule natural kiler.
2. Insulita.
3. Distrugerea celulelor beta pancreatice de catre citokinele proinflamatorii si prostaglandina E2, eliberate
de celulele infiltrate, in special limfocite T CD8+.

Rolul autoimunitatii umorale:

1. Anticorpii antiinsulari nu agreseaza celulele beta pancreatice.

2. Autoanticorpii sunt doar o modalitate de a recunoaste indivizii aflati la risc de a dezvolta diabet de tip 1.
3. Riscul progresiei la DZ tip 1 creste cu numarul de autoanticorpi detectati.
4. Autoanticorpii pot fi prezenti cu luni sau ani inainte de debutul diabetului de tip 1.

4
Principalii autoanticorpi antiinsulari sunt urmatorii:

1. GAD65 (glutamic acid decarboxilaza). Autoanticorpi anti decarboxilaza acidului glutamic. Sunt cel mai
frecvent utilizati, utili mai ales la adulti.
2. IA-2A si IA-2B. Autoanticorpi impotriva antigenului insular 2 (tirozin fosfataze). Apar ceva mai tardiv si
sunt utili mai ales la copii.
3. IAA. Anticorpi anti insulina. Sunt primii care apar si sunt utili mai ales la copii. Orice expunere la
insulina exogena (inclusiv la indivizii normali), duce la aparitia anticorpilor antiinsulina.
4. ZnT8Ab. Anticorpi impotriva transportorului 8 de zinc, utili mai ales la adult.
5. ICA. Anticorpi anti insulari, ce includ teoretic toti anticorpii descrisi anterior, dar in realitate apar frecvent
rezultate discordante. Sunt din ce in ce mai rar utilizati datorita lipsei de fiabilitate.

Aproximativ 10% din pacientii cu diabet zaharat tip 1 caucazieni si chiar mai mult in cazul celor asiatici sau
afro-americani nu au semne de autoimunitate si nici genotipuri HLA de risc. Etiopatogenia acestor cazuri se
presupune a fi legata de unele infectii virale.

2. Etiopatogenia diabetului zaharat tip 2

Principalii factori de risc pentru diabetul de tip 2 sunt urmatorii:

1. Rude de gradul 1 cu diabet.

2. Rasa sau etnia (latino, afro-americani).
3. Varsta.
4. Excesul ponderal.
5. Scaderea gradului de fitnes (sedentarismul).
6. Istoric de diabet gestational.
7. Greutate mica pentru varsta gestationala la nastere (risc pentru copil).
8. Acanthosis nigricans.
9. Hipertensiune arteriala.
10. Dislipidemie cu hipertrigliceridemie (>250 mg/dl) si HDL scazut (<35 mg/dl).
11. Tulburari ale metabolismului glucidic (IGT / IFG).
12. Sindromul metabolic.
13. Sindromul de ovare polichistice.
14. Boala cardiovasculara.

Debutul este de obicei insidios, aparand in special dupa varsta de 50 de ani. Principalele defecte responsabile
pentru etiopatogenia diabetului de tip 2 sunt urmatoarele:

1. Defecte de secretie insulinica.

2. Defecte in actiunea insulinei.
3. Scaderea efectului incretinic.
4. Cresterea reabsorbtiei renale de glucoza, cu ridicarea pragului renal la glucoza.
5. Inflamatia locala (insulita).

Defectul de secretie insulinica ar putea fi definit ca incapacitatea de a secreta insulina in cantitatea si dinamica
potrivita pentru stimulul din mediu. Apare in plus si o crestere a raportului proinsulina / insulina.

5
Defectul de actiune a insulinei (insulinorezistenta) poate fi definit ca un efect insulinic nepotrivit pentru o
anumita cantitate si dinamica de secretie a insulinei.

Principalele tesuturi unde insulina isi exercita rolul sau metabolic sunt urmatoarele:

1. Ficat.
2. Muschi.
3. Tesutul adipos.

Principalele trasaturi ale rezistentei la actiunea insulinei sunt urmatoarele:

1. In ficat:
a. Cresterea:
• Productiei hepatice de glucoza atat a jeun, cat si postprandial.
• Productiei de very low density lipoprotein (VLDL).
2. In muschi:
a. Scaderea:
• Preluarii de glucoza insulino-dependent.
b. Cresterea:
• Nivelului de acizi grasi liberi (implicare importanta in etiopatogenie).
• Depunerii de acizi grasi liberi sub forma de trigliceride intramiocelulare.
3. In tesutul adipos:
a. Stimularea:
• Lipolizei.
b. Scaderea:
• Preluarii de glucoza insulino-dependent.
• Secretiei de adiponectina.
4. La nivel sanguin:
a. Cresterea:
• Trigliceridelor, acizilor grasi liberi, LDL mici si dense.
b. Scaderea:
• Fibrinolizei.
• HDL colesterol.
5. In sistemul nervos:
a. Tonus simpatic crescut si relativ fix cu efecte negative asupra inimii si tensiunii arteriale.

Sindromul metabolic poate fi definit ca obezitate centrala (circumferinta abdominala ≥ 94 cm la barbatii

caucazieni si ≥ 80 cm la femeile caucaziene sau IMC ≥ 30 kg/m2) si oricare 2 din urmatoarele criterii
suplimentare:

1. Trigliceride ≥ 150 mg/dl sau tratament.

2. HDL < 40 mg/dl la barbati sau < 50 mg/dl la femei sau sub tratament.
3. Tensiunea arteriala sistolica ≥ 130 mmHg sau diastolica ≥ 85 mmHg sau sub tratament.
4. Glicemie a jeun ≥ 100 mg/dl sau sub tratament.

Efectul incretinic se refera la constatarea ca aceeasi cantitate de glucoza determina secretia unei cantitati
semnificativ mai mare de insulina atunci cand este administrata „per os” comparativ cu administrarea

6
intravenoasa. Mecanismul din spatele acestui fenomen implica secretia unor hormoni gastrointestinali, numiti
incretine, cum ar fi GLP1 si GIP, ca urmare a ingestiei de glucoza.

Hormonii incretinici nu sunt initiatori ai secretiei de insulina. Ei sunt potentiatori puternici, capabili sa cresca cu
pana la 30% secretia de insulina. Cel mai important hormon incretinic este GLP1, secretat de celulele L
intestinale, din ileon si colon. Dupa eliberarea in circulatie, GLP1 este degradat rapid in cateva minute, de
catre o enzima numita dipeptidil peptidaza 4 (DPP4).

In diabetul zaharat tip 2 apare o rezistenta la actiunea incretinelor, cu scaderea efectului incretinic.

In diabetul zaharat apare o crestere a cantitatii de glucoza care este filtrata, cu inductia consecutiva a
capacitatii de reabsorbtie tubulara proximala prin transportorii SGLT2 (sodium / glucose cotransporter 2).
Pragul renal de trecere a glucozei in urina este mai mare la pacientii cu diabet zaharat tip 2 comparativ cu
indivizii normali. Acest lucru este consecinta existentei unei reabsorbtii crescuta de glucoza la nivel renal.