Antibiotice

Istoric
• La finele secolului XVIII - descoperirea agentilor
bacterieni.
• Prima posibilitate de tratare: seroterapia,
preparare de seruri imune pe cai (infecția
difterică, tetanică).
• Paul Ehrlich - a intuit posibilitatea tratamentului
prin compusi chimici de sinteza.
• A formulat principiile de baza ale acestei terapii-
toxicitate selectivă (glonțul magic).
• Primii compusi folositi - antisepticele = erau
toxice.
Paul Ehrlich
• Prontozilul efect curabil in tratarea infectiilor
experimentale cu S. pyogenes la șoarece.
• In vitro- nu are activitate antibacteriana.
• In vivo- sulfanil amida. A fost folosita in infectia
la om cu S. pyogenes.
• A fost studiat un numar mare de compusi si a fost
descoperit, în 1909, Salvarsanul (pe baza de
arsenic) folosit in terapia sifilisului. Ulterior,
Neosalvarsan (1912).
 Istoric
• Compusi chimici- activi in TBC: PAS
(acidul para-aminosalicilic), HIN (hidra-
zida acidului izonicotinic), Pirazinamida,
Etambutolul, acidul nalidixic, nitrofuran,
trimetoprim, chinilone (s-au numit chimio-
terapice).
 Istoric

• Era antibioticelor: Alexander Fleming, in 1928, a

descoperit penicilina - produsa de o specie de
mucegai, Penicillium.
• In 1940 - 2 chimisti englezi, Florey si Chain, au
realizat prepararea pe scara industriala a antibioti-
celor.
• Au aparut streptomicina, dar si alte aminoglico-
zide; ulterior: eritromicina, cloramfenicolul,
tetraciclina, vancomicina, penicilinele cu spectru
larg.
Alexander Fleming
• The photo (courtesy of Merck & Co., Inc.) shows how the
growth of bacteria on the agar in a culture dish has been
inhibited by the three circular colonies of the fungus
Penicillium notatum.
• The antibiotic penicillin, diffusing outward from the
colonies, is responsible for this effect.
• Today, penicillin is made from cultures of Penicillium
chrysogenum that has been specially adapted for high
yields.
• Printre ultimele achiziţii: cefalosporinele
de generatia a 4-a si a 5-a si carbapene-
mele.
• In prezent sunt > 250 agenti terapeutici
antimicrobieni
 Calitatile ideale ale unui
medicamnet antimicrobian
• Proprietati antimicrobiene:
• toxic pentru microorganisme, de preferat
efect –cid;
• spectru antimicrobian suficient de larg;
• microorganismele să nu dezvolte mecanism
de rezistenţă;
 Calitatile ideale ale unui
medicamnet antimicrobian
• Proprietati farmacologice:
• lipsa de activitate față de organismul gazda
(toxicitate selectiva);
• persistența in organism suficient de lungă;
• buna distribuție tisulară, inclusiv în LCR;
• lipsa reacțiilor de sensibilizare (alergice);
• lipsa interacțiunii cu alte medicamente.
• Conditii de ordin economic:
• Preț de cost scăzut
 Clasificarea agentilor
antimicrobieni
• Dupa modul de obtinere:
- antibiotice = produși naturali de biosinteză
microbiană (fungi sau bacterii) sau derivați de
semisinteză ai acestora; unele s-au putut obține si
prin sinteză chimică;
- chimioterapice = produse obținute exclusiv prin
sinteză chimică.
• In prezent este agreat termenul de “antibiotic”
indiferent de calea de obținere;
• Termenul de “chimioterapic” ramâne valabil, pentru
tratamentul bolilor neoplazice.
 Clasificarea agentilor
antimicrobieni
• Dupa categoria de microorganisme asupra
carora actioneaza:
- antibacteriene - pot îndeplini mai ușor
conditiile de toxicitate selectivă;
- antivirale;
- antifungice;
- antiparazitare.
 Clasificarea agentilor
antimicrobieni
• Dupa efectul asupra
microorganismelor:
– Cu efect – cid – omoara microoganismele
- dependent de concentrație
- dependent de timp
– Cu efect –static – le inhibă multiplicarea,
cooperând cu mecanismele de aparare ale
gazdei pentru a realiza efectul –cid.
• Cu efect – cid - dependent de concentrație
Ex.: aminoglicozide, carbapeneme, fluorochinolone,
polimixine, metronidazol
- Activitatea antibacteriană este în raport cu nivelul
antibioticului, peste valoarea CMI (concentraţie
minimă inhibitorie);
- efectul bactericid este rapid.
- numărul de doze în 24 de ore este redus, iar când
doza zilnică este micşorată, se recurge la creşterea
intervalului dintre administrari.
• Pentru unele bacterii unele antibiotice au
efect –static, pentru altele, efect –cid:
• Cloramfenicolul este un antibiotic bacte-
riostatic, dar pentru N. meningitidis, H.
influenzae, S. pneumoniae are efect - cid.
• Invers: penicilina are efect –cid, dar are
doar cu efect –static pentru enterococi.
 Clasificarea agenților
antimicrobieni
Dupa mecanismul de acțiune
• la bacterii pot afecta:
– sinteza peretelui celular;
– funcțiile membranei citoplasmatice;
– sinteza proteică;
– sinteza acizilor nucleici.
 Clasificarea agentilor
antimicrobieni
Dupa spectrul de activitate:
• cu spectru îngust: active mai ales față de
bacterii gram-pozitive, sau gram negative
sau bacterii a.a.r.;
• cu spectru lărgit: active față de gram-poziti-
vi si negativi, unele și față de bacteriile atipi-
ce (Mycoplasma, Chlamydia, Rickettsia).
 Clasificarea agentilor
antimicrobieni
• Prin combinarea a trei criterii:
– mecanism de acțiune,
– structura chimică si
– spectru antibaterian (specii natural
sensibile)
• obținem o clasificare practică si didactică.
 Antibiotice
antibacteriene
• Complexitatea inter-relatiilor intre pacient (P), micro-
organism (M) si medicamentul antimicrobian (MA)
1= toxicitate
P 2= farmacocinetica
2 3= activitate microbicida
1 5 6 4= rezistenta fata de MA
5= aparare antiinfectioasa
6= infectie, distructii tisulare
3
MA M
4
 Relatia antibiotic – bacterie in
vitro
• CMI: cantitatea minimă de antibiotic care inhibă culti-
varea unei tulpini bacteriene;
• CMB: cantitatea cea mai mică de antibiotic care omoară
cel puţin 99.9% din bacteriile tulpinii testate.
• Antibioticele bactericide au raportul CMB/CMI < 4;
• Antibioticele bacteriostatice au raportul CMB/CMI > = 4
 Relatia antibiotic – bacterie in
vivo
• Putem defini trei categorii de bacterii:
- Sensibile (S)
- Rezistente (R)
- Intermediare (I)
 Relația antibiotic – bacterie
• Relatia CMI cu încadrarea tulpinilor bacte-
riene în una din cele trei categorii (S, R, I):
- tulpini sensibile (S): au valoarea CMI <
decât nivelul mediu din focarul de infecție
(n.m.f.);
- tulpini rezistente (R): au CMI > n.m.f.
- tulpini intermediare (I) au CMI apropiat
de n.m.f.
 Relatia antibiotic – bacterie
• Valorile CMI care definesc aceste trei categorii de
tulpini poarta numele de concentrații critice sau
puncte de ruptură.
• Acestea sunt stabilite de grupe de experti, sunt
revizuite periodic în raport cu eventualele discor-
dante între rezultatele testarilor in vitro si raspun-
sul terapeutic;
• discordanţele pot sa apara mai ales în cazul
speciilor care iși modifica gradat sensibilitatea la
antibiotice.
 Relatia antibiotic – bacterie
• De regulă, pentru un antibiotic, există două
puncte de ruptură:
- inferior (c)
- superior ( C )
- CMI < c – tulpinia sensibilă;
- CMI > C – tulpina rezistentă;
- Pentru CMI situată între cele doua limite:
tulpina intermediară.
 Specii sensibile = specii care şi-au păstrat
nemodifiată sensibilitatea naturală sau frec-
venţa tulpinilor rezistente este < 10%
 Specii rezistente = specii natural rezistente sau natural
sensibile, dar tulpinile rezistente au o frecvenţă  90%

Specii intermediare = specii care au o rezistenţă

naturală intermediară
Specii inconstant sensibile = specii natural
sensibile, dar cu tulpini rezistente a căror frecvenţă
este  10%, distribuţia tulpinilor având un aspect
bimodal. Pentru aceste specii este solicitată
testarea sensibilităţii in vitro
 Antibiotice antibacteriene
Ia. Antibiotice care inhibă sinteza peptidoglicanului
 Antibiotice beta-lactamice
- structură chimică: conţin inelul beta-lactamic;
- mecanism de acţiune: se fixează pe enzime din membrana
citoplasmatică, proteine de legare a penicilinelor (PLP),
care inhibă sinteza peptidoglicanului în faza terminală;
- efect antibacterian: bactericide în perioada de multiplicare
exponenţială;
- mecanism de rezistenţă:
modificarea PLP prin mutaţie sau câştigarea de gene de
rezistenţă (ex la S.pneumoniae, respectiv S.aureus);
impermeabilitatea membranei externe sau eflux (ex la
P.aeruginosa);
sinteza de beta-lactamaze, cel mai frecvent întâlnită
(atât la bacterii gram-pozitive, cât şi gram-negative,
aerobe sau anaerobe).
 Clasificarea antibioticelor
• Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian;
• Inhibitori ai funcției membranei citoplas-
matice;
• Inhibitori ai sintezei proteice;
• Inhibitori ai acizilor nucleici.
 Clasificarea antibioticelor
• Inhibitori ai sintezei peretelui bacterian:
• antibiotice beta-lactamice
• antibiotice glicopeptidice
• fosfomicina
• cicloserina
• bacitracina
 Antibiotice beta-lactamice
1. Peniciline
 Biosinteză (produse de Penicilium notatum, P. chrysogenum)
- reprezentanţi: benzil-penicilina, fenoximetil-penicilina, procain-
penicilina, benzatin-penicilina;
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci gram-negativi,
spirochete, bacterii anaerobe cu excepţia Bacteroides fragilis.
 semisinteză
a. rezistente la penicilinaza stafilococică (grup M)
- reprezentanţi: meticilină, nafcilină, oxacilină, cloxacilină;
- spectru antibacterian: active în special pe stafilococi producători de
penicilinază.
b. aminopeniciline (grup A)
- reprezentanţi: ampicilină, amoxicilină, bacampicilină;
- spectru antibacterian: ~ cu peniciline de biosinteză, în plus active faţă de
unii bacili gram negativi (Haemophilus, Escherichia, Salmonella,
Shigella, Proteus mirabilis).
1. Peniciline (continuare)
semisinteză
c. peniciline cu spectru lărgit
- reprezentanţi:
• carboxipeniciline: carbenicilină, ticarcilină
• ureidopeniciline: azlocilină, mezlocilină, piperacilină
- spectru antibacterian: ~ cu aminopeniciline, în plus active faţă de Klebsiella,
Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni, Pseudomonas.
d. peniciline asociate cu inhibitori de beta-lactamază
- reprezentanţi: ampicilină+sulbactam, amoxicilină+acid clavulanic,
ticarcilină+acid clavulanic, piperacilină+tazobactam
- Au apărut şi asocieri noi
- spectru antibacterian: specii din genurile Staphylococcus, Neisseria,
Moraxella, Haemophilus, Escherichia, Salmonella, Shigella, Klebsiella.
 Noi asocieri
• cefatazidim+ avibactam: utilă, pentru bacterii
gram negative, MDR;
• ceftolozane* + tazobactam: utilă, faţă de beta
lacatamazele cu spectru extins, produse de bacte-
rii gram negativ.

• * cefalosporină de generatia a 5-a, utilă faţă de bacterii gram negative,

care au devenit rezistente la alte antibiotice.
 Antibiotice beta-lactamice (continuare)
2. Cefalosporine
generaţia 1
- reprezentanţi: cefalotină, cefapirină, cefazolină (parenterale)
cefalexină, cefradin, cefadroxil (orale)
- spectru antibacterian: ~ aminopenicilinelor, în plus active faţă de
tulpinile de Staphylococcus producătoare de penicilinază și față de
Klebsiella , dar inactive pe Enterococcus, Haemophilus, anaerobi.
generaţia 2
- reprezentanţi
• cefalosporine propriu-zise: cefuroximă, cefamandol, ceforanid,
cefunocid (parenterale); cefaclor, cefuroximă-axetil, cefprozil
(orale);
• cefamicine: cefoxitină, cefotetan, cefmetazol (parenterale).
- Spectru antibacterian: ~ cu CG1, în plus active faţă de Haemophilus,
Enterobacter, Serratia, Proteus indologeni; cefamicinele sunt active
faţă de anaerobi şi sunt mai rezistente la beta-lactamaze.
2. Cefalosporine (continuare)
generaţia 3
- reprezentanţi: cefotaximă, ceftizoximă, ceftriaxonă, ceftazidimă,
cefoperazonă (parenterale); cefpodoximă-axetil, cefiximă,
ceftibutenă (orale);
- spectru antibacterian: ~ CG2, fiind mai active pe Enterobacteria-
ceae; ceftazidima şi cefoperazona au activitate şi pe P. aeruginosa;
lipsite de activitate faţă de Listeria monocytogenes.
generaţia 4
- reprezentanţi: cefepimă, cefpiromă (parenteral)
- spectru antibacterian: ~ cu CG3, active în egală măsură faţă de
bacterii gram-pozitive şi gram-negative, inclusiv P.aeruginosa.
 Noi cefalosporine
• Ceftobiprole – foarte util, faţă de tulpini SARM (cu
putere de legare mai mare asupra PB2a)

• Ceftaroline – util faţă de Gram pozitivi, inclusiv SARM

și S. pneumoniae, ca şi faţă de Gram negativi;

• Ceftolozane, util faţă de bacterii gram negative, care au

devenit rezistente la alte antibiotice.
3. Monobactam
-reprezentant: aztreonam
-structură chimică: antibiotic monociclic;
-spectru antibacterian: activ numai faţă de
Enterobacteriaceae şi P. aeruginosa;
-activ faţă de tulpini producătoare de beta-
lactamaze şi cefalosporinaze.
 Antibiotice beta-lactamice (continuare)
4. Carbapeneme
- reprezentanţi: imipenem+cilastatin ),
(susține nivelul seric si previne nefrotoxicitatea
meropenem, ertapenem, doripenem;
- spectru antibacterian: deosebit de larg, faţă de bacterii gram-pozitive şi
gram-negative, aerobe şi anaerobe, fiind mai rezistente la acţiunea beta-
lactamazelor; ertapenem este lipsit de activitate faţă de P.aeruginosa
(eficiente, meropenem si doripenem) și Enterococcus spp.
- nu au activitate împotriva Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus
rezistent la meticilină și Stenotrophomonas maltophilia.
- Mecansime de resistență: SARM- rezistență prin PBP2a, în timp ce
pentru Enterococcus faecium, rezistență prin PBP5. Rezistența poate
apărea și prin pierderea activității porinice (P. aeruginosa).
5. Glicopeptide
- reprezentanţi: vancomicină, teicoplanină, dalbavancin,
oritavancin
- structură chimică: complex solubil glicopeptidic cu gr.mol.
mare;
- mecanism de acţiune diferit de beta-lactamine: ataşare la
porţiunea terminală a lanţului pentapeptidic (D-ala – D-ala),
blocând încorporarea de noi subunităţi în macromolecula de
peptidoglican, cu efect bactericid în faza exponenţială de
creştere;
- spectru de activitate: bacterii aerobe şi anaerobe gram-pozitive;
- mecanism de rezistenţă: înlocuirea printr-o deviaţie metabolică a
D-ala – D-ala, cu afinitate scăzută pentru glicopeptid.
 Noi gligcopepdite
• Dalbavancin (Dalvance©, Xydalba©) - aprobat de catre FDA în 2014.
– derivat de teicoplanină;
– nu este activ asupra SARM, rezistent la vancomicină.
• Oritavancin (Orbactive©) – aprobat în 2014 de către FDA.
• Derivat de vancomicină (se administrează în doză unică).

• Telavancin (Vibativ ©) (derivat semisintetic de vancomicină)

Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor
micolici sau arabinogalactanului
Izoniazida
- structura chimică: hidrazida acidului izonicotinic (HIN);
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza acizilor micolici, cu efect
bactericid faţă de bacili extra- şi intra-celulari
- spectru de actiune: complexul Mycobacterium tuberculosis
- mecanism de rezistenţă: modificare, prin mutaţie, a enzimelor
implicate în sinteza acizilor micolici.
Pirazinamida
- structura chimică: analog structural al nicotinamidei;
- mecanism de acţiune: ~ izoniazidei, cu efect bactericid numai
intracelular, la pH acid; inactivă faţă de M.bovis;
- spectru de activitate şi mecanism de rezistenţă: ~ izoniazidei.
Ib. Antibiotice care inhibă sinteza acizilor micolici
sau arabinogalactanului (continuare)
Etambutol
-mecanism de acţiune: inhibă sinteza arabinogalactanului, cu
efect bacteriostatic numai faţă de micobacterii extracelulare;
-spectru de activitate: bacilii tuberculozei şi complexul
M.avium-intracellulare;
-mecanism de rezistenţă: modificarea prin mutaţie a
enzimelor implicate în sinteza arabinogalactanului.
II. Antibiotice care alterează funcţiile
membranei citoplasmatice
- reprezentanţi: polimixina B, polimixina E (colistin)
- structură chimică: polipeptide bazice cu greutate
moleculară mare;
- mecanism de acţiune: distorsionează structura mem-
branei citoplasmatice, cu perturbare funcţiilor acesteia;
efect bactericid în toate fazele de creştere;
- spectru antibacterian: bacili şi cocobacili gram-nega-
tivi aerobi-facultativ anaerobi;
- dobândirea rezistenţei era rar întâlnită (este în creștere în
ultimii ani).
IIIa. Antibiotice arte inhibă sinteza proteinelor -
antibiotice care interacţionează cu subunitatea
30S ribozomală
 Aminoglicozide
- reprezentanţi: streptomicină, neomicină, kanamicină,
tobramicină, spectinomicină, gentamicină, sisomicină,
amikacină, netilmicină;
- structură chimică: două sau mai multe aminozaharuri legate
prin legături glicozidice de inelul aminociclitol;
- mecanism de acţiune: transport transmembranar dependent
de oxigen; fixarea ireversibilă pe subunitatea 30S determină
inhibarea sintezei proteice prin citirea greşită a codului
genetic, cu efect bactericid;
- spectru antibacterian: bacili gram-negativi facultativ
anaerobi şi specii Staphylococcus;
- gentamicina, tobramicina, amikacina şi netilmicina sunt
active faţă de P.aeruginosa; au efect sinergic cu peniciline
sau glicopeptide, faţă de Enterococcus;
- streptomicina este activă faţă de Mycobacterium, Yersinia
pestis, Francisella tularensis;
- spectinomicina poate fi folosită în infecţii gonococice cu
tulpini penicilino-rezistente;
- mecanisme de rezistenţă: impermeabilitatea structurilor
de înveliş (rezistenţă de nivel jos);
- modificarea afinităţii ţintei ribozomle;
- inactivarea enzimatică (acetil-transferaze, adenil-trans-
feraze sau fosforilaze) este cel mai frecvent mecanism de
rezistenţă.
IIIa. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 30S ribozomală (continuare)
 Tetracicline
- reprezentanţi: tetraciclină, oxitetraciclină, clortetraciclină,
rolitetraciclină, doxiciclină, minociclină;
- structură chimică: conţin în formulă 4 inele benzen;
- mecnism de acţiune: efect bacteriostatic prin blocarea legării
ARNt, la complexul ARNm-ribozomi;
- spectru de activitate: antibiotice cu spectru larg, active pe bacterii
gram-pozitive şi gram-negative, aerobe (excepţie P.aeruginosa) şi
anaerobe, spirochete, micoplasme, chlamidii, rickettsii;
- mecanisme de rezistenţă:
- impermeabilitatea învelişurilor bacteriene,
- eflux,
- modificarea ţintei ribozomale.
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală
 Fenicoli
- reprezentanţi: clormfenicol, tiamfenicol;
- structura chimică: conţine în formulă inelul nitrobenzen;
- mecanism de acţiune: se fixează la subunitata 50S blocând ataşa-
rea unor noi amioacizi la ARNt, efectul find cel mai frecvent
bacteriostatic;
- spectru antibacterian: asemănător cu cel al tetraciclinelor, fiind
remarcată activitatea faţă de bacterii intracelulare şi anaerobi;
- mecanisme de rezistenţă:
- impermeabilitatea învelişurilor bacteriene,
- inactivare enzimatică.
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală (continuare)

 Macrolide
- reprezentanţi
• cu 14 atomi C: eritromicină, roxitromicină, claritromicină,
diritromicină;
• cu 15 atomi C: azitromicină;
• cu 16 atomi C: spiramicină, josamicină, rokitamicină;
- structură chimică: conţin inelul lactonic macrociclic cu 14, 15 sau
16 atomi C, la care sunt ataşate zaharuri prin legături glicozidice;
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin mecanism ~ cu
fenicolii;
-.
- spectru antibacterian: efect variabil faţă de coci şi
bacili gram-pozitivi aerobi şi anaerobi, dar şi faţă de
Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Legio-
nella pneumophila, H.influenzae, specii Campylo-
bacter, Helicobacter, micoplasme, chlamidii;
- claritromicina este activă în plus faţă de complexul
M.avium-intracellulare;
- mecanisme de rezistenţă:
- modificarea ţintei ribozomale, cu scăderea afinităţii pentru
antibiotic;
- eflux;
- mai rar prin inactivare enzimatică
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală (continuare)

 Ketolide
- în prezent cu un singur reprezentant: telitromicina
- structura chimică: derivat de eritromicină;
- mecanism de acţiune: ~ cu eritromicina, dar cu acces la noi
situsuri de fixare, efectul fiind bacteriostatic;
- spectru de activitate: asemănător cu al claritromicinei, dar mai
active pe bacterii gram-pozitive;
- mecanism de rezistenţă: prin modificarea afinităţii ţintei
ribozomale.
 IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală (continuare)

 Lincosamide
- reprezentanţi: lincomicina, clindamicina;
- mecanism de acţiune, efect antibacterian, mecanis-
me de rezistenţă: asemănătoare cu macrolidele;
- spectru antibacterian: în special active pe bacterii
gram-pozitive, mai ales faţă de Staphylococcus şi
anaerobi;
- bună penetrabilitate în os.
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală (continuare)
 Sinergistine (streptogramine)
- reprezentanţi: pristinamicină, virginamicină,
quinupristină/dalfopristină;
- structură chimică: doi constituienţi, un polipeptid şi o
lactonă macrociclică;
- mecanism de acţiune şi spectru antibacterian: ~ cu
macrolidele;
- fiecare din cei doi compuşi au acţiune bacteriostatică, dar
asociaţia este bactericidă;
- includ în spectru şi tulpini multirezistente de S. pneumoniae,
Enterococcus faecium sau S.aureus.
IIIb. Antibiotice care interacţionează cu
subunitatea 50S ribozomală
(continuare)

 Oxazolidinone
- clasă nouă în dezvoltare, în prezent cu un singur reprezentant:
linezolid;
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza proteică prin legare la
subunitatea 50S; efect bacteriostatic;
- spectru de activitate: bacterii gram-pozitive aerobe şi
anaerobe, inclusiv tulpini multirezistente la alte antibiotice;
- mecanism de rezistenţă: nu se cunoaşte.
IV.Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
 Quinolone
- structură chimică: au în formulă inelul chinolon;
fluorochinolonele sunt derivaţi care conţin unul sau mai
mulţi atomi de fluor;
- mecanism de acţiune: interacţionează cu două enzime care
intervin în replicarea ADN: topoizomeraza II (ADN-
giraza) şi topoizomeraza IV;
- mecanisme de rezistenţă:
- diminuarea concentraţiei intracitoplasmatice prin impermeabilitate
sau eflux - rezistenţă de nivel scăzut;
- modificarea afinităţii celor două enzime cu rezistenţă de nivel
variabil;
 IV. Inhibitori ai sintezei acizilor
nucleici
Quinolone

generaţia 1
- reprezentanţi:
cinoxacina;
acid nalidixic, acid pipemidic, acid oxolinic,

- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia

Enterobacteriaceae.
generaţia 2
- reprezentanţi:
pefloxacina;
norfloxacina, ciprofloxacina, ofloxacina,

- spectru antibacterian: bacili gram-negativi, inclusiv P. aeru-

ginosa, coci şi cocobacili gram-negativi, unele bacterii gram-
pozitive (stafilococi şi streptococi beta-hemolitici), specii
Mycoplasma şi Chlamydia.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
 Quinolone
generaţia 3
- reprezentanţi: levofloxacina, sparfloxacin, grepafloxacin
- spectru de activitate: ~ cu generaţia 2, în plus active faţă
de S. pneumoniae şi mai active faţă de Mycoplasma şi
Chlamydia.
generaţia 4
- reprezentanţi: trovafloxacina;
- spectru antibacterian: identic cu generaţia 3, în plus activă
pe bacterii anaerobe. Efect toxic hepatic (retras de pe piaţă)
Noi: clinafloxacin, gatifloxacin, gemifloxacin, moxifloxacin,
prulifloxacin.


 In dezvoltare
• Delafloxacin – compus anionic, în curs de testare;
• JNJ-Q2 – trialuri de fază II, finalizate pentru tratarea
infecţiilor cu SARM;
• Nemonoxacin
• Zabofloxacin
Rifampicina
- mecanism de acţiune: inhibă sinteza ARN prin legare
la ARN-polimeraza ADN-dependentă;
- efect bactericid prin blocarea transcrierii mesajului
genetic;
- spectru antibacterian: specii Mycobacterium, coci
gram-pozitivi, coci şi cocobacili gram-negativi, Chlamy-
dia;
- mecanism de rezistenţă: modificarea afinităţii ARN-
polimerazei.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Sulfamide
- reprezentanţi: numeroşi compuşi, dintre cei mai cunoscuţi
sulfadiazina, sulfizoxazol, sulfametoxazol, ftalil-sulfa-
tiazol, sulfone;
- structură chimică: derivaţi de sulfanilamidă, omolog
structural al acidului p-aminobenzoic;
- mecanism de acţiune: efect bacteriostatic prin inhibarea
acidului folic, interacţionând cu dihidropteruat-sintetaza;
- spectru antibacterian: coci şi bacili gram-pozitivi, coci şi
bacili gram-negativi (cu excepţia Pseudomonas aerugi-
nosa), Actinomyces israelii, dar nu şi faţă de alte bacterii
anaerobe, Chlamydia;
- dapsona (o sulfonă) este activă faţă de Mycobacterium
leprae;
 - mecanisme de rezistenţă: modificări de per-
meabilitate, modificarea afinităţii enzimei
pentru antibiotic, hiperproducţie de enzimă.
 Cotrimoxazol
- asociaţie sinergică între sulfametoxazol şi
trimetroprim, compus care blochează aceeaşi
cale metabolică, dar într-un stadiu mai tardiv
decât sulfamidele, interacţionând cu dihidro-
folat-reductaza; efectul asociaţiei este sinergic,
bactericid.
IV. Inhibitori ai sintezei acizilor nucleici
Metronidazol
- structură chimică: derivat de nitroimidazol;
- mecanism de acţiune: produşii intermediari rezultaţi din acţiunea
nitrat-reductazei bacteriene, activaţi în condiţii anaerobe,
interacţionează cu ADN-ul bacterian; efect bactericid;
- spectru antibacterian: activ faţă de bacterii anaerobe şi microae-
rofile și unele infecții parazitare.
 Nitrofurani
- reprezentanţi: nitrofurantoin, furazolidon;
- structură chimică: derivaţi de furani;
- mecanism de acţiune: complex, perturbă sinteza acizilor nucleici
şi a proteinelor;
- spectru de activitate: bacili gram-negativi din familia Enterobac-
teriaceae, coci gram-pozitivi din genurile Staphylococcus,
Enterococcus.
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei

1. Oportunitatea tratamentului antibacterian

 criterii clinice: pneumonii lobare, infecţii genito-urinare,
meningite purulente, endocardite acute sau subacute,
celulite necrozante, febră prelungită la cei cu valvuloptii
cardiace, stări febrile la neutropenici, cu proteze cardiace,
articulare, şunturi, catetere venoase;
 criterii de laborator:
- leucocitoză cu polinucleoză, valori crescute ale procalcito-
ninei, CRP, fibrinogen, V.S.H.;
- izolarea şi identificrea agentului etiologic.
Criterii în iniţierea şi conducerea antibioterapiei
2. Criterii în alegerea antibioticului adecvat
 sensibilitatea la antibiotice a agentului etiologic;
 sediul infecţiei;
 particularităţi individuale: vârstă, stări fiziologice, tare
organice, stări alergice, stări de imunodepresie;
 criterii ecologice;
 criteriu economic.
3. Aprecierea eficienţei terapiei cu antibiotice
 criterii clinice: scăderea febrei, ameliorarea stării generale;
 criterii de laborator:
- nespecifice: scăderea CRP, procalcitonină, fibrinogen;
- specifice: negativarea examenelor bacteriologice.
Explicaţii posibile ale eşecului tratamentului
cu antibiotice
testarea sensibilităţi faţă de o bacterie fără semnificaţie
clinică;
lipsa realizării în focarul de infecţie a unor concentraţii
active;
selectarea unor mutanţi rezistenţi;
pacient imunodepresat;
metoda de testare nu furnizează informaţii reale:
- condiţiile de testare in vitro nu se suprapun cu
cele in vivo;
- fenotipuri de rezistenţă nedepistate prin metode
uzuale.
Rezistența la antibiotice
• Rezistența microbiologică- resistență microbiană
absolută, care apare la testarea in vitro, antibioticul este
ineficient în a stopa multiplicarea bacteriei, sau aceasta are
loc la concentrații mari (toxice) de antibiotic.
• Rezistența clinică- fenomen mai complex, depinde de
reactivitatea gazdei, atingerea concetranției active de
antibiotic în focar, etc.
• Pseudorezistența – este temporară, reversibilă, apare doar
in vivo (cauze: terape incorectă, concentrație activă
insuficientă, bariere seroase, țesuturi nevascularizate,
inactivarea antibioticelor, pH nefavorabil etc.)
• Rezistență naturală- determinată genetic
• Rezistență dobândită
• Rezistența naturală este proprietatea intrinsecă a speciei,
deci totală (fixă genetic)
• Exemple:
– Rezistența anaerobilor (Bacteroides, Clostridium) și a
Serratia, la aminoglicozide
– Salmonella – rezistență la penicilină G
– Proteus- natural rezistență la tetraciclină
– Pseudomonas aeruginosa – rezistent la cloramfeniciol
– M. bovis- la pirazinamidă
• Rezistența dobândită – caracter fenotipic
corelat cu o schimbare a materialului gene-
tic (rar, prin mecanisme non-genetice)
• Este caracter de tulpină
Rezistenţa la antibiotice
- După origine - genetică
- nongenetică
Rezistenţa nongenetică:
- Bacteriile în faza - logaritmică – cele mai sensibile;
- staţionară – mai puţin sensibile;
- stare latentă, devin”dormante” – total rezistente, până la
reactivarea infecţiei.
- Bacteriile care pierd ţinta antibioticului, devin la nivel populaţional
rezistente (e.g. forme L, rezistente la penicilină).
Rezistenţa genetică:
1. Cromosomală - mutaţie spontană a locus-ului care codifică ţinta
moleculară a antibioticului sau
- recombinare între catene ADN diferite;
- cauză rară
2. Extracromosomală – plasmidică;
- Factori R – clasă de plasmide care poartă genele de rezistenţă R- frecvent
rezistența este codficată pentru mai multe antibiotice.
- Genele plasmidice codifică enzime care inactivează antibioticele
- Transpoziţia – explică istoria naturală a plasmidelor de rezistenţă
- transpozonii inseră în scheletul unui plasmid criptic, noi şi noi gene de
rezistenţă la antibiotice;
- un transpozon se poate înscrie repetat pe un schelet plasmidic;
- sub presiunea selectivă absolută exercitată de unul dintre antibioticele
pentru care un plasmid poartă gena de rezistenţă, se amplifică fondul plasmi-
dic de rezistenţă al unei populaţii bacteriene (îşi manifestă rezistenţa şi la alte
antibiotice);
- o bacterie care poartă un plasmid de rezistenţă are timpul de generaţie
mai lung şi în absenţa presiunii selective poate să ajungă în dezavantaj
selectiv ;
(fenomen denumit, deamplificarea fondului de rezistenţă plasmidică) .
Transpozonii, posedă în regiunea centrală una sau
mai multe gene care codifică anumite caractere
(ex. rezistenţa la antibiotice), flancate de SI
(secvențele de inserție) (Sem I).
- Sub presiunea selectivă a antibioticelor ( agenţi
terapeutici, aditivi alimentari, poluanţi ai ambien-
tului) în populaţiile unor comensali ai microbiotei
indigene s-a constituit un fond de rezistenţă
plasmidică de care beneficiază şi unele bacterii
patogene.
- Primul fond plasmidic de rezistenţă identificat a
fost găzduit de enterobacteriaceele comensale ale
colonului.
Rezistenţa încrucişată la antibiotice
- Rezistenţa la un antibiotic duce la rezistenţă şi la alte antibiotice care au acelaşi
mecanism de acţiune – fie:
- din cauza configuraţiei chimice asemănătoare –
ex. aminoglicozide
- au un nucleu activ comun – ex. tetracicline
- prezintă un receptor comun – ex. peniciline, macrolide.
Limitarea rezistenţei la antibiotice poate fi realizată prin:
- Menţinerea unei concentraţii de antibiotic în focarul de infecţie suficient de mare
pentru a inhiba populaţia infectantă originară, cât şi eventualele mutante L.
- Administrarea asociată a 2 antibiotice care nu dau rezistenţă – se protejează
reciproc.
- Nu se asociază două antibiotice care au acelaşi mecanism de acţiune!
Exemplu de protecţie reciprocă – Rif+HIN
- Evitarea expunerii unui microorganism la un antibiotic, prin limitarea utilizării
(în special în spitale sau pentru hrana animalelor).
Implicaţiile clinice ale rezistenţei la antibiotice
- De la spectrul natural de sensibilitate al microorganismelor s-a ajuns astăzi la
fenotipuri de rezistenţă (inclusiv rezistență multiplă sau extinsă).
- Rolul laboratorului în iniţierea, ghidarea şi monitorizarea terapiei antibacteriene
- antibioticoterapie de primointenţie (empiric) în funcţie de examenul clinic:
- administrat înainte de a avea rezultatul antibiogramei;
- spectrul etiologic cel mai probabil al sindromului de care suferă pacientul
– boală infecţioasă clasică, de ex. scarlatina, erizipel, febra tifoidă;
- patologia infecţioasă actuală este dominată de sindroame plurietiologice
(ex. sepsis, meningite) – circumstanţele clinico-epidemiologice orientează antibiotico-
terapia;
- putem recurge la antibiotice de rezervă, dacă fenotipurile actuale de
rezistenţă o impun e.g. Infecţii nosocomiale (IAAM)/ domiciliare
Precauţii – înainte de administrarea antibioticului trebuie să prelevăm produsele
patologice necesare diagnosticului bacteriologic!
- antibioticoterapie de secundointenţie – în funcţie de antibiogramă
Utilizarea antibioticelor în asociaţie
Indicaţii - tratamentul de urgenţă al infecţiilor care ameninţă viaţa: ex. sepsis la gazda
imunocompromisă, meningite purulente;
- tratamentul unor infecţii mixte (traumatisme grave care interesează structu-
rile vasculare);
- obţinerea efectului -cid în bacteriemie sau sepsis;
- reducerea dozei unui antibiotic toxic;
- prevenirea selectării de mutante rezistente pe parcursul tratamentului
antibiotic de durată (ex. TB).
Mecanisme de acţiune:
- Efectul asocierii a 2 antibiotice asupra unei populaţii bacteriene omogene poate fi:
- indiferent – când efectul asocierii nu depăşeşte acţiunea celui mai eficient
antibiotic administrat singur;
- aditiv – acţiunea asociaţiei echivalentă cu suma activităţii fiecăruia în parte
dintre antibioticele administrate separat;
- sinergic – efectul asociaţiei depăşeşte suma efectelor fiecăruia dintre |A
- blocarea secvenţială a metabolismului bacterian – e.g. Sulfametoxazol+TMP;
- blocarea sintezei peretelui bacterian facilitează penetrarea celui de al doilea
antibiotic – ex. beta-lactamine+aminoglicozide;
- un medicament este protejat de inactivarea enzimatică de către antibioticul
asociat ex. inhibarea beta-lactamazelor prin acid clavulanic, sulbactam, tazobactam
– protejează amoxicilina, ampicilina, ticarcilina sau piperacilina;
- antagonic – efectul asociaţiei este mai redus faţă de efectele celui mai activ
antibiotic din asociaţie, administrat separat;
- e.x. antibiotic -static care inhibă sinteza proteică (tetraciclina)+ cid (penicilina)
Dezavantejele asocierii:
- Creşte riscul sensibilizării la antibiotice
- Cost crescut
- Asocierea iraţională poate fi indiferentă sau antagonistă
Precauţii
NU – se asociază antibiotice toxice – toxicitatea se
sumează – e.g. 2 aminoglicozide (AG) sau
AG+polimixină
Efectul unei asocieri nu poate fi prezis corect numai pe
baza comportamentului microorganismului faţă de
fiecare antibiotic în parte – este necesară verificarea
eficienţei asocierii faţă de tulpina cu semnificaţie
clinică.
Mecasnisme de rezistenta
naturala
.
• Modificarea (scăderea) permeabi-
litatii peretelui celular.
• Excluderea activa a antibioticului.
• Modificarea/absenţa biochimică a
ţintei de atac.
• Substituirea ţintei de atac.
• Inactivarea enzimatica a antibioticului.
 Permeabilitatea scazuta a
structurilor de invelis- exemple
• Rezistenta micobacteriilor fata de o serie de
antibiotice active asupra bacteriilor neacido-
alcoolo-rezistente.
• Rezistenţa bacteriilor gram (-) faţă de
glicopeptide.
• Rezistenţa P. aeruginosa faţă de unele
antibiotice active asupra unor bacili gram (-).
 Mecasnisme de rezistenta
naturala
.
• Modificarea (scăderea)
permeabilitatii peretelui celular.
• Excluderea activa a antibioticului.
• Modificarea/absenţa biochimică a
ţintei de atac.
• Substituirea ţintei de atac.
• Inactivarea enzimatica a
antibioticului.
 Absenţa ţintei de atac
• Exemple:
• rezistenţa micoplasmelor faţă de
antibiotice care inhibă sinteza pere-
telui celular;
• rezistenţa bacteriilor Gram (+) şi a
anaerobilor faţă de aztreonam (grupa
monobactam).
 Mecasnisme de rezistenta
naturala
.
• Modificarea (scăderea) permeabilitatii
peretelui celular.
• Excluderea activa a antibioticului.
• Modificarea/absenţa biochimică a
ţintei de atac.
• Substituirea ţintei de atac.
• Inactivarea enzimatica a antibioti-
cului.
 Inactivarea prin enzime
constitutive
• Exemple:
* Rezistenţa Klebsiella pneumoniae,
Klebsiella oxytoca, Yersinia enteroco-
litica faţă de aminopeniciline.
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de
atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a
antibioticului
Rezistenta castigata
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii
peretelui celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de
atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a
antibioticului
Modificarea permeabilităţii
peretelui celular
• “Blindajul celulei bacteriene” este
consecinta acestui fenomen
• Ex: rezistenta dobandita fata de
carbapeneme a unor tulpiuni de P.
aeruginosa prin modificarea numerica
sau functionala a unor porine.
Modificarea permeabilităţii
peretelui celular
• La alte bacterii gram (-), modificări ale
porinelor şi LPS afecteaza patrunderea
în celula a unor antibiotice cum sunt
tetraciclinele, chinolonele, sulfamidele,
trimetoprimul, etc.
• Intervine, cel mai frecvent, in asociatie
cu alte mecanisme de rezistenta, con-
tribuind la cresterea nivelului de rezis-
tență.
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de
atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a
antibioticului
 Excluderea activa a
antibioticului
• In acest fel antibioticul nu are acces la
nivelul tintei deoarece bacteria respe-
ctiva sintetizeaza o pompa membranara
care elimina antibioticul extracelular
(mecanismul prin “eflux”);
• Functioneaza fata de tetracicline,
macrolide, fluorochinolone, meropenem.
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de
atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a
antibioticului
 Modificarea biochimica a
tintei de atac
• Conduce la scaderea gradului de afinitate
fata de antibiotice (“camuflajul ţintei”).
• Exemple:
• rezistanţa faţă de macrolide pentru unele bacterii
poate fi explicata prin sinteza unei metilaze care
modifica subunitatea 50S ribozomala;
• sinteza unei dihidropteroat –sintetaze sau a unei
dihidrofolat-reductaze modificate, determina
rezistanţa faţă de sulfamide, respectiv trime-
toprim.
 Modificarea biochimica a
tintei de atac
• Sinteza unor PLP modificate de catre
tulpini de S. penumoniae sau specii de
Staphylococcus antreneaza o diminu-
are a afinităţii acestora pentru beta-
lactamice;
• Rezistenţa faţă de rifampicina se
datorează modificării ARN-polimera-
zei, iar cea pentru fluorochinolone,
ADN-girazei A si topoizomerazei IV.
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de
atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a
antibioticului
 Substituirea tintei de
atac
• Ţinta de atac este înlocuita, graţie unei
deviaţii metabolice cu o altă moleculă,
nevulnerabila (eschivare metabolica).
• Exemple:
* Tulpinile de Enterococcus rezistente la
vancomicină produc o D-alanin-D-lactat-
sintetaza care intervine în sinteza unui
precursor pentapeptidic care prezinta o
afinitate scăzută faţă de antibiotic.
 Mecanisme de rezistenta
castigata
• Modificarea permeabilităţii peretelui
celular
• Excluderea activă a antibioticului
• Modificarea biochimică a ţintei de atac
• Substituirea ţintei de atac
• Inactivarea enzimatică a antibioticului
 Inactivarea enzimatica a
antibioticului
• Intervine in rezistanta unor bacterii
fata de
• aminoglicozide (prin acetil-transfe-
raze, adenil-transferaze, fosforila-
ze);
• cloramfenicol (prin cloramfenicol-
acetil-transferaze).
 Inactivarea enzimatica a
antibioticului
• Intervine in rezistanta fata de beta-lacta-
mice prin beta-lactamaze (beta-lactamazele desfac
inelul beta-lactam, fiind foarte eficiente - hidrolizeaza mai
multe mii de molecule de substrat/secunda)
• La bacteriile gram (+) sunt eliminate extrace-
lular, dar la cele gram (-) sunt reţinute în
spaţiul periplasmic.
• Sinteza lor poate fi constitutivă sau induc-
tibilă (este stimulată de prezenţa unor beta-
lactamice)