CURS 3

MEDICAŢIA SISTEMULUI ADRENERGIC

Sistemul adrenergic are două componente:
- nervoasă;
- endocrină.
Componenta nervoasă cuprinde neuroni şi sinapse care folosesc ca neuromediator:
- NA (noradrenalina) eliberată în sinapsele simpatice terminale şi unele sinapse din SNC;
- A (adrenalina) eliberată în sinapse simpatice din SNC.
Componenta endocrină cuprinde medulosuprarenala care secretă în sânge 80% A şi 20%
NA.
 Catecolamine - biosinteză, stocare, eliberare
Sinteza catecolaminelor (NA şi A) are loc în citoplasma neuronilor adrenergici şi
celulelor cromafine ale medulosuprarenalei. Se desfăşoară în următoarele etape:
Tirozinhidroxilază Dopadecarboxilază
Tirozina  Dihidroxifenilalanină(DOPA) 
Dopamin--hidroxilază N-metiltransferază
 DA captată în veziculele presinaptice  NA  A

Sinteza se opreşte la DA (Dopamină), NA sau A după cum structurile sunt dopaminergice,

noradrenergice sau adrenergice. Termenul de „domeniul adrenergic“ se referă la NA şi A.
În terminaţiile nervoase catecolaminele ajung şi prin recaptare din fanta sinaptică.
Adrenalina este sintetizată în unele celule din medulosuprarenală şi posibil în unii neuroni din SNC.
NA este depozitată în veziculele terminaţiilor axonale şi medulosuprarenalei. NA este
concentrată în vezicule printr-un mecanism activ, sub acţiunea unei ATP-aze dependente de Mg2+.
Veziculele au un aspect granular. Granulele conţin catecolamine, ATP (raport NA/ATP 4/1), Ca 2+,
proteine specifice (cromogranină), mici cantităţi de dopamin--hidroxilază, acid ascorbic,
neuropeptide (enkefalină, neuropeptidă Y). Veziculele granulare din terminaţiile simpatice au
diametrul de 450 Ã şi conţin aproximativ 15.000 molecule de neuromediator. Veziculele din
celulele medulosuprarenalei conţin A şi NA şi au dimensiuni de 1.000-1.500 Ã.
În vezicule NA se găseşte în formă liberă, funcţională şi în formă granulară.
Stimularea simpatică sau influxul nervos determină depolarizarea membranei neuronale sau
a celulelor cromafine, influxul Ca2+ şi eliberarea în fanta sinaptică, prin exocitoză, a unor
cantităţi mari de NA.

1
 Procesul de eliberare este autoreglat prin mecanism de feedback negativ – activarea
receptorilor 2 presinaptici inhibă exocitoza. În reglare intervin şi heteroreceptori presinaptici:
colinergici (stimulează eliberarea), enkefalinergici şi GABA-ergici (inhibă eliberarea).
În fanta sinaptică NA se fixează pe receptorii adrenergici, structuri macromoleculare
proteice specifice situate pe membranele postsinaptică şi presinaptică.
Receptorii adrenergici se clasifică în:
- receptori alfa-adrenergici: 1(A, B, D) , 2 (A, B, C);
- receptori beta-adrenergici:  1, 2, 3.
 După interacţiunea cu receptorii catecolaminele îşi termină acţiunea prin trei mecanisme:
- recaptarea în terminaţiile noradrenergice,
- difuziunea şi captarea în locuri extraneuronale,
- metabolizare.
Recaptarea în terminaţiile simpatice se face prin 2 mecanisme transportoare:
- din mediul extracelular în axoplasmă; este dependent de Na+. Acest mecanism este blocat de
antidepresive triciclice, cocaină;
- din axoplasmă în veziculele de stocaj presinaptice. Mecanismul se realizează printr-o proton
translocază dependentă de ATP, care introduce câte o moleculă de NA în schimbul a 2 H+.
Mecanismul transportor din membrana neuronală are afinitate mai mare pentru NA şi se
numeşte captarea I.
Există un alt mecanism transportor localizat în membrana celulelor gliale, hepatice,
muşchiului neted, endoteliului intestinal, miocardului denumit captarea II. Are afinitate mai mare
pentru A şi izoproterenol şi este la dispoziţia catecolaminelor circulante.
Metabolizarea catecolaminelor se produce prin:
- dezaminare oxidativă de către MAO (monoaminoxidază) prezentă în mitocondriile terminaţiilor
nervoase, hepatocitelor şi celulelor endoteliului intestinal etc. S-au descris 2 izoenzime: MAO-A
care metabolizează preferenţial NA şi serotonina şi MAO-B care dezaminează preferenţial
feniletilamina. MAO este foarte importantă pentru degradarea NA în SNC.
- metilarea unei grupări OH-catecolice prin COMT (catecol-O-metiltransferază) prezentă în
citoplasma neuronală cât şi a altor celule.
Compusul final rezultat prin ambele reacţii metabolice este acidul 3-metoxi-4-hidroxi-
mandelic, denumit şi acid vanilmandelic (VMA). Se formează predominant în periferie. Se
dozează în urină la bolnavi suspecţi de feocromocitom.

2
 În creier se formează predominant 3-metoxi-4-hidroxifeniletilenglicol, care se elimină urinar
ca sulfoconjugat.
 Receptorii adrenergici
Receptorii adrenergici fac parte din familia receptorilor în serpentină, care se cuplează cu
porţiunea efectoare prin proteine G. Ei sunt proteine cu Mr 85000 pentru tipul alfa şi 68000 pentru
tipul beta.
Subtipurile de receptori 1, 2, 1, 2, 3 diferă prin caracteristicele sediului de legare.
Fixarea catecolaminelor de receptorii beta se face prin legătură ionică pentru gruparea amino şi prin
punţi de hidrogen pentru cele două grupări oxidril catecolice. Receptorii beta au aproximativ 60%
din secvenţa de aminoacizi identică. Receptorii 1 au afinitate egală pentru NA şi A, iar receptorii
2 au afinitate mai mare pentru A.
Identificarea celor două tipuri de receptori alfa-adrenergici s-a realizat prin radioliganzi
antagonişti, cu mare afinitate: dihidroergocriptina (1, 2), prazosin (1), yohimbina (2).
În experimente farmacologice s-au identificat subtipurile de receptori 1(A, B, D) şi 2(A, B, C).
 Efectorii celulari ai receptorilor adrenergici şi consecinţele activării lor
Stimularea receptorilor 1 determină activarea a 4 sisteme efectoare:
- activarea fosfolipazei C prin intermediul unei proteine Gq pune în funcţiune sistemul
mesager IP3- DAG, cu creşterea Ca2+ i.c. prin IP3 (contracţia musculaturii netede) şi cu activarea
proteinkinazei C prin DAG care fosforilează o serie de proteine membranare (pompe, canale şi
proteine de schimb ionic) şi conduce la reglarea conductanţei unor ioni (Ca2+). În multe celule
musculare netede creşterea Ca2+ duce la activarea kinazei lanţului uşor al miozinei (miozin light-
chain kinase – MLCK) dependentă de calmodulină şi contracţie (vase).
- activarea fosfolipazei A2 conduce la eliberarea acidului arahidonic din fosfolipidele
membranare. Acesta este apoi metabolizat pe calea ciclooxigenazei şi lipoxigenazei în
prostaglandine, tromboxani şi leucotriene.
- activarea fosfolipazei D hidrolizează fosfatidilcolina în acid fosfatidic şi colină. Acidul
fosfatidic poate acţiona ca mesager secund prin eliberarea de Ca 2+ din locurile de stocaj i.c. sau este
metabolizat în mesagerul secund DAG, ori intervine în transportul membranar.
- creşterea concentraţiei de Ca2+ i.c. în musculatura netedă gastro-intestinală determină
hiperpolarizarea membranelor celulare şi relaxarea musculaturii prin activarea canalelor K +
dependente de calciu.

3
 Stimularea receptorilor 2
- inhibă de obicei adenilatciclaza prin intermediul unei proteine reglatoare Gi, cu scăderea
AMPc i.c.,
- activează canale ale K + legate de proteina G, cu hiperpolarizarea membranei (receptori
2A)
- închide canale Ca2+ legate de proteine G0, cu scăderea Ca2+ i.c. (receptori 2A, 2B
localizaţi presinaptic),
- sunt accelerate schimburile Na+/H+; este stimulată activitatea fosfolipazei C cu
creşterea hidrolizei polifosfoinozitidelor membranare, creşte diponibilul de Ca2+. Ultima acţiune
explică efectele stimulante asupra contracţiei musculaturii netede.
Stimularea receptorilor beta
- activează adenilatciclaza cu creşterea AMPC i.c. Sunt activate apoi alte proteinkinaze prin
intermediul AMPC cu fosforilarea altor proteine celulare:
- enzimele hepatice responsabile de glicogenoliză sunt activate în cascadă culminând cu
activarea glicogenfosforilazei; este fosforilată şi inactivată glicogensintetaza cu scăderea sintezei
de glicogen din glucoză. Glicogenoliza este stimulată atât în ficat cât şi în musculatura striată cu
creşterea glicemiei;
- trigliceridlipaza din ţesutul adipos cu activarea sa, lipoliză şi creşterea eliberării de acizi
graşi liberi în sânge;
- troponina şi fosfolamb din miocard, cu influenţarea acţiunii şi dispoziţiei Ca2+ şi
intervenţie în procesul de contracţie-relaxare din miocite;
- activează canale ale calciului dependente de potenţial din miocard prin proteine Gs, cu creşterea
concentraţiei Ca2+ independent de AMPc.
 Localizarea receptorilor adrenergici
Transmisia adrenergică constituie domeniul adrenergic, care este distribuit:
- central, în sinapsele interneuronale din SNC;
- periferic, în sinapsele neuro-efectoare simpatice.
Receptorii 2 şi  2 sunt localizaţi presinaptic în SNC pe diferite tipuri de neuroni, cu
reglarea eliberării de neuromediator.
Receptorii 2 şi 2 se găsesc presinaptic în sistemul vegetativ simpatic.
Receptorii  2 se găsesc şi pe celulele gliale.

4
 Toţi receptorii adrenergici se găsesc postsinaptic, dar preferabil în anumite ţesuturi.
Receptorii 2 şi  2 se găsesc şi extrajoncţional pe musculatura netedă vasculară, trombocite,
leucocite şi pot fi activaţi de catecolaminele circulante, în particular A.
Din contră, receptorii 1 şi 1 se găsesc în imediata vecinătate a terminaţiilor nervoase
noradrenergice în organele ţintă, strategic plasaţi pentru a fi activaţi în timpul stimulării acestor
terminaţii. Aceşti receptori se găsesc larg răspândiţi în creier.
 Topografia receptorilor adrenergici şi principalele efecte ale stimulării acestora
Receptori 1
- vasele din teritoriul cutanat, mucoaselor, splanhnelor, rinichi – contracţie. Sunt
contractate vasele precapilare şi venulelor mici;
- capsula splenică – contracţie;
- fibrele radiare ale irisului – contracţie cu midriază;
- musculatura netedă intestinală – contracţia sfincterelor;
- cord – creşte forţa de contracţie a miocardului, risc de aritmii;
- musculatura genitourinară – contracţie: musculatura ureterelor este stimulată, se contractă
sfincterul şi trigonul vezicii urinare, se contractă musculatura organelor genitale masculine cu
ejaculare, cât şi musculatura uterină;
- muşchi pilomotori– contracţie, horipilaţie;
- ţesut adipos – lipoliză;
- ficat – glicogenoliză, gluconeogeneză, hiperglicemie;
- vasele din musculatura striată au receptori alfa care sunt stimulaţi numai la concentraţii
mari de catecolamine. Musculatura netedă din vasele musculaturii striate au fibre simpatice cu
mediaţie colinergică prin receptorii M3 şi vasodilataţie.
Receptori 2
- presinaptic pe terminaţiile neuronale simpatice şi unele terminaţii colinergice – este
inhibată eliberarea de NA, acetilcolină;
- stimularea receptorilor 2 din SNC în neuronii implicaţi în reglarea cardiovasculară duce
la scăderea tonusului simpatic periferic;
- coronare, vasele glandelor salivare – vasoconstricţie;
- musculatura netedă gastro-intestinală – relaxare uşoară, probabil prin inhibiţia
presinaptică a activităţii parasimpatice;
- pancreas endocrin – secreţia de insulină scade, efect predominant la acest nivel;

5
 - trombocite – agregare plachetară prin activarea receptorilor extrasinaptici (de pe
trombocite) de către adrenalina circulantă;
- ţesut adipos – lipoliză.
Receptori 1
- cord – efecte inotrop, cronotrop, dromotrop, batmotrop pozitive;
- musculatura netedă intestinală – uşoară relaxare;
- celule juxtaglomerulare – creşte secreţia de renină;
- SNC – stimulare, anxietate;
- hipofiză posterioară – creşte secreţia de hormon antidiuretic.
Receptori 2
- musculatura bronşică – bronhodilataţie;
- musculatura uterină – relaxare atât în cazul uterului gravid cât şi negravid;
- vase din musculatura striată – relaxare, vasodilataţie;
- musculatura netedă gastrointestinală – hiperpolarizare şi relaxare;
- muşchi ciliar – relaxare;
- musculatura urinară – relaxarea peretelui vezicii urinare;
- miocard – efecte inotrop, cronotrop şi batmotrop pozitive;
- musculatura striată – tremor, creşterea contractilităţii, glicogenoliză, captarea K+;
- ficat - glicogenoliză cu tendinţă la hiperglicemie, gluconeogeneză;
- stimularea pătrunderii K+ în celulă, cu tendinţă la hipopotasemie;
- pancreas endocrin – secreţia de insulină creşte – efect slab;
- presinaptic – facilitează eliberarea de NA;
- metabolismul bazal şi consumul de oxigen – cresc.
Receptori 3
- adipocite – lipoliză.
 Reglarea transmisiei adrenergice
Reglarea adrenergică presinaptică
NA stimulează receptorii 2-adrenergici presinaptici (autoreceptori) diminuând
eliberarea ulterioară din terminaţiile simpatice a neurotransmiţătorului.
A stimulează receptorii  2-adrenergici presinaptici facilitând eliberarea NA din
terminaţiile adrenergice şi a acetilcolinei din terminaţiile motorii colinergice.
Pe terminaţiile simpatice există şi heteroreceptori activaţii de diferite substanţe:
- cu efecte inhibitoare asupra eliberării de NA:

6
 - dopamina prin receptorii D2, ATP prin receptorii P2 şi adenozina prin receptorii P1,
histamina prin receptorii H3 de pe terminaţiile adrenergice din SNC, enkefalina pe receptorii delta
(de asemenea  şi k), neuropeptida Y prin receptorii NPY, PGE1 şi PGE2 prin receptorii EP3;
- cu efecte excitatorii:
- angiotensina II prin receptorii AT1.
Reglarea presinaptică printr-o varietate de compuşi endogeni există probabil în toate
terminaţiile nervoase.
Reglarea sensibilităţii receptorilor adrenergici postsinaptici
Expunerea prelungită a receptorilor adrenergici la catecolamine sau alţi agonişti determină
un proces de desensibilizare a acestora. S-au propus mai multe mecanisme de desensibilizare:
- desensibilizare homologă – fosforilarea receptorului prin receptor-kinază cuplată cu
proteina G. Această fosforilare permite fixarea unei proteine reglatoare – arestina - care împiedică
interacţiunea receptorului cu proteina G;
- migrarea receptorilor din membrană şi sechestrarea (temporară) în citoplasmă;
- mecanism de feedback a mesagerului secund. De exemplu stimularea receptorilor 2
creşte AMPc, care conduce la activarea protein kinazei A ce va fosforila reziduurile serinei din
ansa citoplasmatică, cât şi carboxilul terminal al receptorului cu inhibiţia funcţiei receptoare;
- desensibilizare heterologă - prin activarea protein kinazei A pot fi fosforilate şi proteinele
G cuplate cu receptorul cu împiedicarea secvenţei de reacţii ulterioare stimulării receptorului;
- inhibarea sintezei proteinei receptoare sau favorizarea degradării sale. Este un proces
mai lent şi stă la baza reglării „up“ şi „down“. Denervarea postganglionară chirurgicală sau
farmacologică prin rezerpină determină „up regulation“. Deci, creşterea densităţii receptorilor apare
consecutiv scăderii semnalului de activare fiziologic.
Tahifilaxia se caracterizează prin diminuarea progresivă a răspunsului farmacologic până la
dispariţie după administrarea unor substanţe adrenergice la intervale scurte de timp. Fenomenul se
explică prin epuizarea depozitelor catecolaminelor endogene, eliberate de substanţe adrenergice ce
acţionează prin mecanism indirect (tiramina, efedrina etc).

 Substanţe ce intervin în diferite etape ale biochimiei şi fiziologiei NA

Alfametiltirozina, metirozina, inhibă tirozinhidroxilaza împiedicând trecerea tirozinei în
DOPA.
Metildopa este prelucrată metabolic în locul DOPA ajungând la alfa-metil-noradrenalină,
fals mediator.

7
 Disulfiramul şi chelatorii cuprului inhibă dopamin--hidroxilaza micşorând depozitele de
NA.
Glucocorticoizii stimulează N-metiltransferaza favorizând formarea adrenalinei.
Inhibarea metabolizării NA, A şi 5-HT prin inhibarea neselectivă şi ireversibilă a MAO –
IMAO clasice (tranilcipromina), selectivă şi reversibilă a MAO-A (moclobemid) – toate
substanţe antidepresive.
Mirtazapina blochează receptorii 2 presinaptici din sinapsa adrenergică şi din
heterosinapse adreno-serotoninergice centrale cu efect antidepresiv.

CLASIFICAREA MEDICAMENTELOR CARE ACŢIONEAZĂ PE SISTEMUL

ADRENERGIC

SIMPATOMIMETICELE
 Substanţele simpatomimetice (adrenomimetice) reproduc efecte ale stimulării fibrelor
nervoase vegetative simpatice.
În funcţie de mecanismul de acţiune se clasifică în:
- adrenomimetice (mecanism direct) – după denervarea chirurgicală sau farmacologică
prin rezerpină efectul lor creşte.
- neurosimpatomimetice (mecanism indirect) – după denervarea chirurgicală sau
farmacologică efectul dispare (neurosimpatomimetice indirecte ca tiramină) sau diminuează
(neurosimpatomimetice mixte ca efedrină).

 În funcţie de selectivitatea pentru receptori adrenomimeticele se clasifică în:

- alfa şi beta-adrenomimetice (neselective): adrenalina, efedrina;
- alfa-adrenomimetice (neselective): noradrenalina, nafazolina, xilometazolina,
oximetazolina;
- alfa1-adrenomimetice: fenilefrina, metoxamina;
- alfa2-adrenomimetice: agonist presinaptic central, cu efect simpatolitic periferic:
clonidina;
- beta-adrenomimetice (neselective): izoprenalina;
- beta1-adrenomimetice: la nivel cardiac dobutamina, prenalterol;
- beta2-adrenomimetice:
- bametan, isoxsuprina, bufenina - vasodilatatoare periferice;

8
 - orciprenalina, terbutalina, salbutamol, fenoterol, salmeterol, formoterol -
bronhodilatatoare;
- izoxsuprina, terbutalina, ritodrin - tocolitice;

Neurosimpatomimeticele se clasifică după mecanismul intim de acţiune:

- neurosimpatomimetice tip amfetamină – pătrund în terminaţiile adrenergice şi
deplasează NA, favorizând eliberarea sa în fanta sinaptică: amfetamine, tiramina;
- neurosimpatomimetice tip cocaină – inhibă recaptarea noradrenalinei din fanta
sinaptică, crescând astfel concentraţia sa în fantă: cocaina şi antidepresivele triciclice.

SIMPATOLITICE
Se clasifică în:
Substanţele adrenoblocante (adrenolitice):
- alfa-adrenoblocante
- neselective – fenoxibenzamina, tolazolina, fentolamina;
- alfa1 – adrenoblocante selective – prazosin, doxazosin.
- beta – adrenoblocante
- neselective – propranolol;
- beta1 – adrenoblocante selective – atenolol.

Neurosimpatolitice – pătrund în terminaţiile simpatice şi golesc veziculele presinaptice de

catecolamine:
- guanetidina,
- rezerpina.

 Adrenomimetice: corelaţia structură chimică – acţiune farmacodinamică

♦ Influenţa structurii chimice asupra farmacodinamiei adrenomimeticului
Marea majoritate a simpatomimeticelor au un nucleu de bază beta- fenil-etilaminic care
conferă afinitate şi activitate intrinsecă la nivelul receptorilor alfa- şi beta-adrenergici. Ciclul
aromatic benzenic este implicat în efectele adrenergice periferice alfa şi beta, cât şi pentru efectele
stimulatoare centrale.
Alte cicluri în poziţia beta reduc efectele adrenergice, mai ales beta sau imprimă acţiuni
stimulante alfa2 – presinaptice centrale, cu efecte deprimante simpatice periferice (derivaţii de
imidazol).

9
 A, NA, izoprenalina au 2 oxidrili în poziţiile 3, 4 ale nucleului benzenic. Cei doi oxidrili
permit fixarea pe receptorii adrenergici şi activarea lor directă. Ei determină efecte maximale alfa-
şi beta-adrenergice. Lipsa unui oxidril, de exemplu la fenilefrină, reduce efectele, mai ales beta-
adrenergice. Alţi radicali grefaţi pe ciclul benzenic pot reduce efectele beta, cu selectivitate pe
receptorii alfa (metoxamina).
Substituirea cu radicali progresiv mai voluminoşi la capătul catenei laterale a moleculei
diminuează efectele alfa-adrenergice şi creşte efectele beta-adrenergice, mai ales beta2. A are efecte
beta2, NA nu are. Izoprenalina având un substituent izopropilic are efecte beta1- şi beta2-adrenergice
şi este lipsită de efectele alfa-adrenergice.
♦ Influenţa structurii chimice asupra farmacocineticii adrenomimeticului
Oxidrilii fenolici fac molecula vulnerabilă la acţiunea enzimelor (COMT, sulfatază). Din
această cauză catecolaminele sunt inactivate cu uşurinţă în tubul digestiv şi în ficat, fiind ineficace
pe această cale şi au T1/2 scurt (2 – 5 minute) după injectarea i.v.
Oxidrilii fenolici determină de asemenea o creştere a polarităţii moleculei, îngreunând
trecerea prin membrane. Aşa se explică absorbţia digestivă minimă a catecolaminelor şi efecte
centrale slabe. Lipsa unuia sau ambilor oxidrili cresc distribuţia moleculei în SNC. Efedrina, care
nu are oxidrili în moleculă se poate absorbi digestiv şi poate pătrunde în creier datorită creşterii
liposolubilităţii. Faţă de catecolamine efedrina se metabolizează mai lent şi durata de acţiune este
mai lungă.
Situarea oxidrilului în alte poziţii în afară de orto (exemplu meta) împiedică acţiunea COMT
şi creşte T1/2, compuşii având durată medie de acţiune (terbutalina).
Radicalul grefat la amină are caracter hidrofob, favorizând difuziunea în SNC.
Substituţia pe carbonul alfa al lanţului etilenaminic blochează oxidarea prin MAO şi
prelungeşte acţiunea (efedrină, amfetamină). Substituţia pe carbonul alfa creşte de asemenea
acţiunea simpatomimetică indirectă. Substituţia cu un hidroxil pe carbonul beta este importantă
pentru stocarea aminelor simpatomimetice în veziculele neuronale.
Unele substanţe cu acţiune pe sistemul adrenergic au în structură un nucleu etil-imidazolinic
substituit cu alte cicluri în afară de ciclul benzenic. Această structură se întâlneşte la:
- unele simpatomimetice (nafazolina, xilometazolina, oximetazolina) cu acţiuni alfa-
adrenergice postsinaptice şi efecte vasoconstrictoare locale şi decongestionante,
- unele simpatolitice centrale (clonidină) cu acţiuni alfa2-adrenergice presinaptice şi efect
deprimant simpatic periferic.

10
ADRENOMIMETICE DIRECTE

Alfa-adrenomimetice directe

NORADRENALINA (Norepinefrina, Levarterenol)

Neurotransmiţător stocat în terminaţiile simpatice
Structura chimică: catecolamină cu nucleu beta-feniletilaminic, fără radical la amină.
Stimulează receptorii alfa1, alfa2 şi beta1, nu are acţiuni pe receptorii beta2.
Efecte farmacodinamice
- vasoconstricţie (arterioloconstricţie) în teritoriul cutanat, mucoase, splanhne, rinichi prin
receptorii 1,
- creşte forţa de contracţie a miocardului prin receptorii 1,
- debitul cardiac nu se modifică sau scade deoarece rezistenţa vasculară periferică crescută
determină creşterea presiunii arteriale şi declanşarea reflexelor cardio-inhibitoare care maschează
efectul cardiostimulator beta1. Apare deci bradicardie reflexă care reduce sau menţine constant
debitul cardiac. Folosită în hipotensiunea arterială A nu determină un răspuns reflex brusc deoarece
presiunea arterială revine la normal, dar nu peste normal.
- la injectarea i.v. creşte presiunea sistolică şi diastolică, cu creşterea presiunii medii;
- venoconstricţia marcată contribuie la creşterea rezistenţei vasculare periferice totale;
- vasoconstricţie mezenterică;
- fluxul sangvin renal scade; filtrarea glomerulară este diminuată când fluxul sangvin renal
scade mult;
- fluxul sangvin la nivelul ficatului, musculaturii striate scade prin receptorii 1;
- fluxul coronarian creşte prin coronarodilataţie indirectă şi prin creşterea presiunii
sangvine;
- lipoliză prin receptorii 1;
- stimulează contracţiile uterului gravid.
Efecte farmacotoxice
Efecte adverse de scurtă durată datorită inactivării rapide.
La doze mari cefalee, anxietate, fotofobie, palpitaţii.
În supradozare pot să apară hipertensiune arterială cu cefalee marcată, paloare,
transpiraţii şi chiar accidente vasculare cerebrale sau cardiace.

11
 Local, injectarea accidentală paravenoasă necroză tisulară datorită vasoconstricţiei. Se
tratează de urgenţă prin căldură locală, infiltraţii cu ser fiziologic ce conţine hialuronidază,
fentolamină (vasodilatator) sau procaină (anestezic local şi vasodilatator).
Farmacocinetică
Ineficace pe cale orală. Se absoarbe puţin după injectarea s.c. Este rapid metabolizată de
MAO, COMT, mai ales hepatic. NU străbate bariera hematoencefalică. Acidul vanilmandelic este
principalul metabolit eliminat renal. T1/2 la administrarea i.v. este de 2 – 5 minute.
Indicaţii terapeutice
- insuficienţă circulatorie acută de tip hipoton, colaps vascular;
- se asociază în concentraţii foarte mici (1/100.000 – 1/200.000) anestezicelor locale pentru
creşterea duratei anesteziei locale.
Farmacografie
Perfuzie i.v. în venele mari diluată în soluţie de glucoză 5% (1 fiolă de 1 ml soluţie 4% în
1000 ml). Ritmul perfuziei este în funcţie de gravitatea colapsului, în medie 2 – 4 g (10-20
picături)/minut. El se reduce treptat la înterupere pentru evitarea fenomenului de rebound, cu
hipotensiune arterială intensă.
Contraindicaţii
- HTA, ateroscleroză, insuficienţă circulatorie acută de tip hiperton, cardiopatie ischemică;
- aritmii cardiace: risc crescut la asocierea cu digitalice, anestezice generale (halotan,
ciclopropan) şi la hipertiroidieni;
- sarcină.
Interacţiuni medicamentoase
- potenţarea efectului vasopresor prin antidepresive triciclice, IMAO, neurosimpatolitice;
- creşte excitabilitatea miocardică cu risc de fibrilaţie ventriculară la asocierea cu anestezice
generale (halogenate, ciclopropan), digitalice, chinidină.
În perfuzia cu NA nu se asociază alte medicamente datorită incompatibilităţilor.

Alte alfa1-adrenomimetice selective

Fenilefrina (Neosinefrina)
Structură asemănătoare adrenalinei, fără hidroxil în poziţia 4. Adrenomimetic alfa1 selectiv.
Efect vasoconstrictor mai prelungit decât la NA. Nu este inactivată de COMT. Efectul
durează 50 minute după injectarea s.c. şi 20 minute după injectarea i.v.

12
 Este indicată ca vasoconstrictor general în hipotensiunea arterială după rahianestezie. Local
se poate utiliza ca decongestionant nazal, midriatic. In picături oftalmice pentru localizarea leziunii
în sindromul Horner.
Metoxamina
Agonist alfa1-adrenergic relativ specific.
Efect vasoconstrictor mai prelungit, cu creşterea rezistenţei vasculare periferice şi a presiunii
sangvine, bradicardie reflexă. Se administrează i.v. în stările hipotensive. In trecut s-a folosit şi în
crize de tahicardie paroxistică atrială. Astăzi se preferă verapamilul, adenozina sau cardioversiunea.
Midodrina
Este un promedicament ce este hidrolizat în desglimidodrină, un agonist alfa 1 selectiv. Se
utilizează în hipotensiunea ortostatică dată de insuficienţa sistemului nervos vegetativ.
Metaraminol
Este un alfa-adrenomimetic direct, având şi o acţiune indirectă, mai slabă, de eliberare a NA.
Se utilizează în stările hipotensive după intervenţii chirurgicale, rahianestezie.
Mefentermina
Adrenomimetic mixt cu acţiune alfa1-adrenomimetică directă şi mecanism indirect.
Creşte presiunea arterială mai ales diastolică prin creşterea rezistenţei vasculare periferice.
Ritmul cardiac este modificat variabil în funcţie de tonusul vagal.
Stimulează SNC, poate da aritmii şi HTA.
Se utilizează în hipotensiunea arterială postrahianestezie.
Etilefrina
Acţiune vasoconstrictoare alfa-adrenergică şi stimulantă miocardică beta-adrenergică.
Se administrează oral în stările hipotensive cronice şi în hipotensiunea ortostatică. Injectabil
i.v. în forme mai severe de hipotensiune arterială.

Alfa-adrenomimetice utilizate local

Xilometazolina, oximetazolina
Sunt utilizate ca decongestionante nazale datorită acţiunii vasoconstrictoare prin mecanism
alfa-adrenergic la nivelul mucoasei nazale după aplicarea locală.
La doze mari oximetazolina aplicată nazal poate da hipotensiune arterială probabil prin
mecanism clonidin – like. Oximetazolina are afinitate semnificativă pentru receptorii 2A.
Nafazolina
Adrenomimetic alfa şi beta, cu predominanţă alfa-adrenergică şi mecanism mixt, direct şi
mai ales indirect.

13
 Se aplică local ca decongestionant al mucoaselor nazale şi conjunctivale prin vasoconstricţie
(Rinofug, Proculin).
Prin administrarea continuă peste o săptămână se instalează tahifilaxia.
Nu se administrează sub 2 ani deoarece prin absorbţie poate da efecte centrale.

Agonişti alfa2-adrenergici selectivi cu acţiune centrală

Sunt utilizaţi în tratamentul hipertensiunii arteriale. Eficienţa ca agenţi anti- hipertensivi
pare surprinzătoare pentru că multe vase conţin receptori 2-adrenergici postsinaptic a căror
stimulare determină vasoconstricţie.
Metildopa (L--metil-dihidroxifenilalanină)
Este un analog al L-dopa care este convertit în -metildopamină şi apoi în -
metilnoradrenalină. Aceasta este stocată în veziculele presinaptice în locul noradrenalinei.
Acţiunea antihipertensivă a metildopei este dată de o stimulare alfa-adrenergică centrală prin
-metilnoradrenalină sau -dopamină, falşi neurotransmiţători. Acest mecanism este confirmat
prin faptul că antagonişti 2-adrenergici administraţi central, intraventricular, la animal,
antagonizează efectul antihipertensiv al metildopei. Inhibitori ai dopadecarboxilazei anulează de
asemenea efectul antihipertensiv al metildopei demonstrând necesitatea metabolizării
promedicamentului pentru realizarea acţiunii.
Alfa-metilnoradrenalina stimulează receptorii 2 localizaţi presinaptic cât şi unii receptori
postsinaptici la nivelul nucleului tractului solitar din bulb cu scăderea tonusului simpatic periferic şi
efect antihipertensiv.
Metildopa scade rezistenţa vasculară periferică şi reduce variabil frecvenţa şi debitul
cardiac. Rezistenţa vasculară renală scade. Multe reflexe cardiovasculare sunt păstrate. Produce o
scădere slabă a secreţiei de renină.
Există o tendinţă de creştere compensatorie a volemiei.
După o doză orală efectul maxim antihipertensiv se produce în 4 – 6 ore şi persistă 24 ore.
Farmacocinetică
Metildopa are o biodisponibilitate redusă deoarece suferă o reacţie de O-sulfat-conjugare la
primul pasaj prin mucoasa gastrointestinală. Metildopa intră în creier folosind mecanismul
transportor activ pentru aminoacizii aromatici. Se elimină urinar cca 2/3 nemodificată. Insuficienţa
renală scade clearance-ul medicamentului.
Metildopa se utilizează în HTA medie spre moderat severă. Doza orală este de 0,5 – 2 g pe
zi în 1 –3 prize.

14
 Efecte adverse
- SNC: sedare, mai ales la începutul tratamentului, scăderea puterii de concentrare, depresie,
coşmaruri, vertij, fenomene extrapiramidale;
- secreţie de prolactină cu lactaţie la ambele sexe, probabil prin inhibiţie pe mecanismul
dopaminergic la nivelul hipotalamusului;
- test Coombs pozitiv la 10 – 20% din bolnavi;
- rar anemie hemolitică, hepatită, febră medicamentoasă.
Contraindicaţii
- stare depresivă, ateroscleroză cerebrală avansată, ciroză, alergie specifică la medicament.

Clonidina
Clonidina este derivat imidazolinic înrudit chimic cu nafazolina.
Ea a fost sintetizată iniţial ca decongestionant nazal. Capacitatea clonidinei de scădere a
presiunii sangvine se datorează stimulării receptorii 2-adrenergici la nivelul nucleului tractului
solitar din bulb (care funcţionează ca centru vasomotor) cu diminuarea consecutivă a tonusului
simpatic periferic şi favorizarea reflexelor vagale cardio-inhibitorii. Este posibil ca acţiunea să se
exercite mai ales pe receptorii 2 presinaptici cu scăderea eliberării de NA spre locuri receptoare
relevante. Clonidina poate acţiona şi pe receptori localizaţi postsinaptic inhibând activitatea unor
neuroni specifici. Actualmente se consideră că derivaţii imidazolinici, din grupul cărora face parte
şi clonidina, acţionează pe receptori imidazolinici I1 de la nivelul măduvei rostrale
ventrolaterale, zonă considerată calea comună finală a efluxului vasomotor simpatic. Prin scăderea
tonusului simpatic periferic nivelul plasmatic al catecolaminelor scade. În plus prin stimularea
receptorilor 2 presinaptici periferici scade eliberarea de catecolamine din terminaţiile
adrenergice periferice.
Clonidina este un agonist parţial deoarece blochează efectul vasopresor al altor alfa-agonişti.
Efecte farmacodinamice
- Injectată i.v. produce iniţial un croşet hipertensiv prin stimularea receptorilor 2-
adrenergici postsinaptici de la nivelul vaselor, urmat de o scădere mai prelungită a presiunii
arteriale.
- După administrarea orală se produce la câteva zeci de minute o scădere moderată a
presiunii arteriale, efect care se menţine la hipertensivi 4 – 24 ore.
- La nivelul cordului determină bradicardie, diminuarea forţei de contracţie, scăderea
debitului cardiac.

15
 - Relaxează vasele de capacitanţă, cu scăderea rezistenţei vasculare periferice, mai ales în
ortostatism.
- Fluxul sangvin renal se menţine; natriureza scade cu tendinţă la retenţie hidrosalină.
- Fluxul sangvin scade în teritoriul cerebral, splanhnic, muşchi striaţi, piele.
- Secreţia de renină este inhibată.
În administrarea cronică eficacitatea antihipertensivă maximă se înregistrează după 2 – 3
săptămâni de tratament.
- La nivelul SNC - sedare. Efectul sedativ, care apare ca nedorit, este dat de activarea unor
receptori 2 adrenergici aparţinând neuronilor din locus coeruleus, formaţiune centrală importantă
pentru modularea reacţilor psihovegetative;
- efect analgezic explicat parţial prin întărirea căii inhibitoare descendente
noradrenergice;
- reduce simptomele sindromului de abstinenţă la întreruperea
substanţelor care produc dependenţă.
Clonidina poate să scadă presiunea intraoculară.
Farmacocinetică
Clonidina este o substanţă liposolubilă. Se absoarbe bine digestiv. Difuzează larg în ţesuturi,
străbate rapid bariera hematoencefalică. Aproximativ jumătate se elimină urinar nemodificată, restul
se metabolizează hepatic şi se elimină biliar. T1/2 este de 8 – 12 ore.
Indicaţii terapeutice şi doze
Clonidina se utilizează în hipertensiunea arterială medie şi severă.
Dozele uzuale 0,1 – 0,3 mg de 2 ori pe zi. Doza maximă 1,2 mg pe zi.
Se administrează de obicei oral. Se asociază obligatoriu cu un diuretic pentru a preveni
retenţia hidrosalină
Preparatul de clonidină transdermic produce scăderea presiunii sangvine pentru 7 zile după
o singură aplicare. Efectele sedative sunt mai reduse după aplicarea transdermică, dar apar reacţii
locale pe piele.
Alte utilizări:
- în unele cazuri de neuropatie diabetică. Prin stimularea receptorilor 2-adrenergici din
tubul digestiv creşte absorbţia de NaCl şi apă, scade secreţia de bicarbonat;
- pentru prevenirea efectelor adverse simpatice în cazul sindromului de întrerupere la
narcotice, alcool etilic, tutun, morfină;
- glaucom primar cronic, de elecţie la hipertensivi (apraclonidina, brimonidina sunt
medicamente înrudite folosite în acest scop);

16
 - pentru analgezie postoperatorie prin administrare perimedulară în doză de 0,15 mg în
asociere cu un opiaceu şi un anestezic local; dureri cronice din cancer, durere neuropatică
- Se poate folosi şi în tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD) a copilului.
Efecte adverse
- uscăciunea gurii, sedare, dependente de doză;
- disfuncţie sexuală;
- hipotensiune arterială uneori;
- întreruperea bruscă a unui tratament prelungit poate declanşa o criză hipertensivă severă
dată de creşterea activităţii simpatice. Bolnavul devine nervos, tahicardic, acuză cefalee, transpiraţii
după omiterea a 1 – 2 doze. Întreruperea tratamentului se poate face scăzând lent doza. Dacă apare
criza de hipertensiune se reia administrarea.
Interacţiuni medicamentoase
- sinergism pentru efectul antihipertensiv la asocierea cu diuretice, hidralazină;
- contraindicată asocierea cu beta-blocante  HTA paradoxală;
- alfa-adrenoblocantele, antidepresivele triciclice antagonizează efectul anti-hipertensiv al
clonidinei;
- prudenţă la asocierea cu digitalicele datorită bradicardiei intense;
- evitarea băuturilor alcoolice (efect deprimant central sinergic)

Tizanidina
Printr-o acţiune 2-adrenergică la nivelul măduvei spinării tizanidina a fost dezvoltată ca
medicament în tratamentul spasticităţii musculare, sindroamelor de întrerupere şi sindroamelor
cronice dureroase.
Dexmedetomidina
Este un congener imidazolinic al clonidinei care are efecte hipnotice, hipotensive oculare
după administrarea sistemică şi efecte analgezice semnificative când se adminstrează intratecal.
Guanabenz
Agonist 2-adrenergic. Eficacitatea antihipertensivă şi reacţiile adverse sunt asemănătoare
celor ale clonidinei. Se metabolizează hepatic în totalitate.
Guanfacină
Agonist 2-adrenergic asemănător clonidinei. Efect antihipertensiv de durată mai lungă
(T1/2 este de 17 ore). Doza orală este de 1 – 2 mg pe zi într-o singură priză. Se poate folosi şi în
tulburarea hiperkinetică cu deficit de atenţie (ADHD) a copilului.

17
 Moxonidina
Derivat imidazolinpirimidinic cu efect antihipertensiv.
Acţionează prin stimularea receptorilor imidazolinici I1 la nivelul bulbului, cu
diminuarea tonusului simpatic periferic şi scăderea cantităţii de catecolamine circulante.
Stimularea receptorilor 2-adrenergici centrali este mai slabă şi determină sedare, uscăciunea
gurii.
Moxonidina se utilizează oral în doze medii de 0,2 – 0,4 mg o dată pe zi dimineaţa în
formele uşoare şi medii de hipertensiune arterială.
Reacţii adverse
- uscăciunea gurii, sedare, cefalee,
- ocazional se produc ameţeli, tulburări de somn, slăbiciune în membrele inferioare, rareori
tulburări digestive.
Rilmenidina
Oxazolină cu acţiune antihipertensivă prin mecanism central, asemănător moxonidinei.

Adrenomimetice cu efecte alfa- şi beta-adrenergice

ADRENALINA (Epinefrina)
Este o substanţă puternic stimulantă a receptorilor alfa- şi beta-adrenergici.
Efecte farmacodinamice
Aparat cardiovascular
Efectele A asupra vaselor sangvine depind de acţiunea sa asupra receptorilor alfa şi
beta, cât şi de locul anatomic al vaselor afectate
La doze uzuale apare vasoconstricţie arteriolară în teritoriul cutanat, mucoase, rinichi,
splanhne, vasoconstricţie în teritoriul venos prin receptorii alfa1, vasodilataţie în teritoriul
musculaturii striate prin receptorii beta2, ficat, coronar. La nivel cerebral mecanismele
autoreglatoare tind să limiteze creşterea fluxului cerebral dată de creşterea presiunii sangvine.
Efectele directe asupra inimii sunt date mai ales prin receptorii beta 1 decât prin receptorii
beta2 şi de asemenea, mai puţin extinşi, sunt implicaţi şi receptorii alfa1.
Inima este stimulată mai ales prin receptorii beta1 . Creşte:
- frecvenţa cardiacă (efect cronotrop pozitiv);
- forţa de contracţie a miocardului (efect inotrop pozitiv);
- viteza de conducere a stimulului la nivel AV (efect dromotrop pozitiv);
- excitabilitatea (efect batmotrop pozitiv).

18
 Prin stimularea cardiacă creşte metabolismul miocardic şi consumul de oxigen la acest
nivel.
La doze mici de A predomină acţiunea vasodilatatoare şi stimulantă cardiacă. Presiunea
sangvină minimă scade uşor (prin vasodilataţie) şi presiunea arterială maximă creşte uşor (prin
creşterea debitului cardiac).
La doze mari i.v. predomină acţiunea vasoconstrictoare. Presiunea sangvină creşte intens şi
brusc, cu declanşarea reflexelor compensatorii cardioinhibitoare.
În concluzie, prin A presiunea sistolică creşte, presiunea diastolică creşte uşor, nu se
modifică sau scade în funcţie de doză, reflexe compensatorii, iar presiunea medie creşte foarte
puţin.
La doze mari pot apare aritmii grave, chiar fibrilaţie ventriculară prin creşterea
excitabilităţii.
În aplicaţii locale are acţiune vasoconstrictoare şi decongestionantă.
Aparat respirator
A determină bronhodilataţie prin receptorii beta2. Produce decongestionarea mucoasei
tractului respirator superior prin vasoconstricţie în mucoasă datorită stimulării receptorilor alfa 1.
Aparat digestiv
A relaxează musculatura netedă digestivă prin receptorii alfa- şi beta-adrenergici.
Efectele alfa-adrenergice, în special alfa2 sunt indirecte prin stimularea receptorilor presinaptici cu
reducerea eliberării de acetilcolină, posibil şi de alte stimulante în sistemul nervos enteric.
Receptorii beta sunt localizaţi direct pe celula musculară netedă şi mediază relaxarea prin
hiperpolarizare şi reducerea activităţii spike. Stimularea receptorilor alfa 2 scade fluxul de apă şi
sare din interstiţiu spre lumenul intestinal.
Tract genitourinar
A relaxează detrusorul vezical prin receptorii beta, contractă trigonul, sfincterul vezical
şi prostata prin receptorii alfa1. Este promovată reţinerea de urină. Ejacularea depinde de
activarea receptorilor alfa-adrenergici (şi posibil receptorii purinergici) în ductus deferens,
veziculele seminale şi prostată. Uterul uman conţine receptori alfa şi beta 2-adrenergici. A relaxează
miometru în ultimile luni de sarcină prin receptorii beta2-adrenergici.
Ochi
A determină midriază prin contracţia fibrelor radiare ale irisului datorită stimulării
receptorilor alfa1. Stimularea alfa- şi beta-adrenergică are influenţă importantă asupra presiunii
intraoculare. Stimularea receptorilor alfa creşte fluxul umorii apoase din ochi, iar stimularea

19
receptorilor beta produce creşterea formării de umoare apoasă, cât şi relaxarea uşoară a
muşchiului ciliar.
Glandele salivare conţin receptori adrenergici prin intermediul cărora este reglată secreţia
de amilază şi apă. Glandele sudoripare apocrine prezente la nivelul regiunilor palmare, plantare şi
alte câteva regiuni răspund la stimulare adrenergică prin hipersecreţie în condiţii de stres.
Efecte metabolice
- creşte glicogenoliza în ficat şi alte ţesuturi ca musculatura striată, cu creşterea glicemiei,
prin receptorii beta2-adrenergici;
- creşte lactacidemia şi produce acidoză metabolică la doze mari;
La creşterea glicemiei intervin şi inhibiţia secreţiei de insulină, creşterea secreţiei de
glucagon prin receptorii beta2, scăderea utilizării periferice a glucozei.
- creşte captarea potasiului în celule musculare striate prin receptorii beta2 cu scăderea
acestui ion în plasmă;
- lipoliză prin stimularea receptorilor beta3 şi activarea trigliceridlipazei cu creşterea acizilor
graşi liberi în plasmă;
- creşte metabolismul oxidativ, creşte metabolismul bazal, consumul de oxigen, acţiune
calorigenă.
Efecte pe funcţii endocrine şi leucocitoză
Catecolaminele stimulează secreţia de insulină prin receptorii beta şi o inhibă prin
receptorii alfa2, predomină însă inhibiţia.
Secreţia de renină este stimulată prin receptorii beta1 şi inhibată prin receptorii alfa2,
predomină acţiunea beta.
Adrenoreceptorii modulează de asemenea secreţia hormonului paratiroidian,
calcitoninei, tiroxinei, gastrinei.
Adrenalina în doze mari produce leucocitoză probabil în parte prin contracţia splenică şi
mobilizarea globulelor albe din locurile de sechestrare.
Inhibă eliberarea mediatorilor inflamaţiei din mastocitele pulmonare în astm prin
receptorii beta2.
Efecte pe SNC sunt complexe.
Adrenalina, cu moleculă polară nu străbate aproape deloc bariera hematoencefalică.
Agitaţia, cefaleea, teama, tremorul pot fi în parte secundare efectelor cardiovasculare, pe
musculatura striată şi metabolismul intermediar sau pot fi rezultatul manifestărilor somatice ale
anxietăţii.

20
 Farmacocinetică
Nu se administrează pe cale orală deoarece este metabolizată în intestin şi ficat. Injectată s.c.
se absoarbe lent datorită vasoconstricţiei locale. În organism este inactivată în parte prin COMT şi
MAO, în parte este captată tisular. Cantităţi mici de A, cât şi metaboliţii (metanefrină, acid
vanilmandelic) apar în urină.
Efecte adverse
Adrenalina este o substanţă cu potenţial relativ toxic, acţiuni neselective, de scurtă durată,
greu de mânuit. Ca efecte secundare:
- anxietate, tremor, cefalee, ameţeli, agitaţie, slăbiciune;
- palpitaţii, paloare, dificultate în respiraţie;
- la doze mari HTA brutală cu accidente hemoragice cerebrale, aritmii grave până la fibrilaţie
ventriculară
Calea i.v. este periculoasă.
Toxicitatea A este crescută la hipertiroidieni, în cursul anesteziei generale cu halotan,
ciclopropan, prin apariţia de aritmii.
Poate produce ischemie la locul injectării.
Indicaţii terapeutice limitate
- şocul anafilactic este principala indicaţie terapeutică i.v.;
- s.c. sau inhalator în crize severe de astm; durata efectului 1 – 3 ore;
- glaucom cu unghi deschis în soluţie 1 - 2% în sacul conjunctival de 1 – 2 ori/zi.
Dipivefrinul este este o formă de promedicament produs prin esterificarea A cu acid pivalic.
Esterul uşurează penetrarea în camera anterioară a ochiului; aici este eliberată A prin hidroliză.
- aplicaţii locale ca decongestionant şi hemostatic la nivelul unor mucoase (epistaxis, plăgi,
extracţii dentare, intervenţii ORL), pe zone sângerânde;
- se asociază în cantităţi foarte mici (1/100.000 – 1/200.000) anestezicelor locale pentru
prelungirea anesteziei locale;
- intracardiac în stop cardiac.
Doze
Adrenalina se utilizează în concentraţii 1/1.000 şi 1/10.000. Uzual se injectează s.c. 0,3 – 0,5
mg, la nevoie se poate administra şi sublingual 1 mg. În formele moderat-severe de şoc anafilactic
i.m. 0,5 – 1 mg, repetând eventual, fără a depăşi 2 mg în 5 minute. În situaţii de urgenţă şi în afara
factorilor de risc se injectează i.v. 0,1 – 0,3 mg în 10 ml ser fiziologic, repetând eventual doza după
5 – 15 minute. În administrarea inhalatorie se folosesc concentraţie 1%. Există şi preparate de
aerosoli dozate, care eliberează 0,16 g pentru un puf.

21
 Contraindicaţii
- aritmii cardiace;
- tahicardie peste 140 /minut;
- hipertensiune arterială severă;
- local în glaucom cu unghi închis.

Substanţe alfa- beta-adrenomimetice cu mecanism mixt

EFEDRINA
Alcaloid conţinut în diferite specii de Ephedra. Este folosită în China de peste 2.000 ani. Se
găseşte în Ma-huang, un remediu vegetal popular.
Molecula de efedrină trece mai uşor prin membrane, este relativ mai stabilă, ceeace explică
absorbţia digestivă, efectele nervos centrale şi durată prelungită de acţiune.
Lipsa radicalilor OH pe nucleul benzenic permite absorbţia pe cale orală. Substituirea cu un
radical metil la carbonul  blochează oxidarea prin MAO prelungind efectul. Lipsa ambilor oxidrili
explică acţiunea simpatomimetică mixtă mai ales de tip indirect.
Mecanism de acţiune
Efedrina acţionează predominant indirect prin eliberarea de catecolamine din terminaţiile
simpatice şi în mai mică măsură prin acţiune directă de stimulare a receptorilor  şi .
Efecte farmacodinamice
- vasoconstricţie şi stimularea cordului cu creşterea presiunii arteriale sistolice şi diastolice
mai lent, mai durabil şi mai puţin intensă decât la A. Durata este de 2 – 3 ore după administrarea
orală;
- bronhodilataţie mai puţin intensă decât la A;
- stimulează slab musculatura striată;
- relaxează peretele corpului vezical şi contractă sfincterul uretral;
- midriază fără cicloplegie;
- stimularea psihomotorie, cu îndepărtarea stării de oboseală.
Farmacocinetică
Efedrina se absoarbe bine digestiv. Difuziune bună în SNC. Biotransformare catalizată de
MAO. Se elimină în mare parte nemodificată prin urină. Pentru că este o bază slabă acidifierea
urinii accelerează excreţia. T1/2 este de 4 ore.
Reacţii adverse asemănătoare A. Excitaţia SNC mai puternică (anxietate, agitaţie, tremor,
insomnie).
Indicaţii terapeutice - actualmente sunt reduse. Poate fi utilizată ca:

22
 - ca vasoconstrictor general în hipotensiune cronică şi posturală;
- ca vasoconstrictor local în rinite pentru decongestionarea mucoasei soluţie 1%;
- ca stimulator cardiac în bloc cardiac (sindrom Adams-Stokes);
- ca midriatic în oftalmologie;
- ca bronhodilatator în tratamentul de fond al astmului bronşic;
- ca stimulator SNC în supradozarea cu deprimare SNC, narcolepsie;
- incontinenţă urinară de stres la femeie.
Se administrează oral, s.c., i.m., pentru acţiuni sistemice şi local intranazal sau în sacul
conjunctival. Preparatul Picnaz conţine efedrină. Doza 25 – 50 mg de 3 – 4 ori pe zi.
Pseudoefedrina, unul din cei patru enantiomeri ai efedrinei, este folosită în mixturi
decongestionante.
Contraindicaţii - comune A.
Interacţiuni medicamentoase
Alcalinizarea urinii prin acetazolamidă, perfuzii cu alcalinizante diminuă eliminarea urinară
şi creşte toxicitatea efedrinei.
Administrată repetat la intervale scurte de timp produce tahifilaxie.

Amfetamina şi substanţe înrudite acţionează pe sistemul adrenergic prin mecanism mixt.

Sunt stimulante ale SNC şi se studiază în cadrul medicaţiei SNC.

Simpatomimetice speciale
Cocaina este un anestezic local cu acţiuni simpatomimetice periferice prin inhibiţia
recaptării NA, iar central inhibiţia recaptării DA în neuronii din „centrii plăcerii“ din SNC. Produce
dependenţă.
Tiramina
Este produsă în organism prim metabolizarea tirozinei şi de asemenea se găseşte în
concentraţii mari în unele alimente fermentate ca brânză, heringi, salam, ficat de pui, peşte afumat
etc. Se metabolizează prin MAO în ficat. Acţionează pe terminaţiile simpatice stimulând eliberarea
de catecolamine, cu efecte asemănătoare noradrenalinei. În cazul pacienţilor trataţi cu inhibitori de
MAO, consumul acestor alimente determină o creştere marcată a presiunii sangvine.
Atomoxetina – inhibitor al recaptării noradrenalinei este folosită în tulburarea hiperkinetică
cu deficit de atenţie (ADHD) a copilului.

23
 CURS 4
Beta-adrenomimetice

Beta-adrenomimetice neselective

Izoprenalina (izoproterenol)
Catecolamină de sinteză cu efecte predominant beta-adrenergice. Stimulează neselectiv
receptorii beta1 şi beta2-adrenergici.
Efecte farmacodinamice
- bronhodilataţie puternică şi de durată relativ scurtă prin receptorii beta 2 . Pe cale inhalatorie
înlătură criza de astm în 2 – 5 minute, efect ce durează ½ - 2 ore. Sublingual efectul apare în 15 –
30 minute şi se menţine 1 – 2 ore;
- stimulează funcţiile inimii prin stimularea receptorilor beta 1. Se produce tahicardie, efect
inotrop pozitiv, creşte viteza de conducere AV, creşte debitul cardiac;
- scade rezistenţa vasculară periferică, cu vasodilataţie în anumite teritorii (musculatura
striată şi relativ slabă în teritoriu splanhnelor şi rinichi;
- în şoc fluxul renal creşte;
- presiunea sistolică nu se modifică sau creşte uşor, presiunea diastolică scade;
- creşte puţin glicemia;
- stimulează eliberarea de acizi graşi şi producerea de energie.
Se absoarbe pe cale inhalatorie, sublinguală şi parenterală. Se metabolizează în ficat şi în alte
ţesuturi de către COMT şi MAO.
Efecte adverse
- palpitaţii, tahicardie, aritmii, rar fibrilaţie ventriculară, favorizează ischemia miocardică,
- congestia feţei, cefalee, tremor, greaţă şi vomă.
Indicaţii terapeutice
- şoc cardiogen cu presiune arterială normală sau cu acidoză severă – perfuzie i.v. 1 mg în
500 ml soluţie glucozată 5%,
- sincopă cardiacă – i.v. 1 – 2 ml 0,2/1.000,
- crize Adams-Stokes prin bloc complet sau bloc AV,
- limitat în crize de astm bronşic şi alte situaţii de bronhospasm (bronşite, bronşiectazii cu
emfizem).
Contraindicaţii
- cardiopatie ischemică, tahiaritmii, infarct de miocard,

24
 - hipertiroidieni, diabetici.
Doze şi mod de administrare
- perfuzie i.v. 1 mg/500 ml soluţie glucozată 5% 1 – 6 g/min (10 – 60 picături).
- i.v. 1 – 2 ml soluţie 0,2 %o, s.c. 0,2 mg la 3 ore, aerosoli 0,5 ml din soluţia 0,5% diluată
până la 2,5 ml introduşi în aparat de nebulizare cu inhalare sau din flacoane presurizate dozatoare
cîte 1 puf de 0,1 mg fără a depăşi 3 – 4 doze pe zi,
- sublingual tablete de 10 mg dar eficacitatea în astm este incertă.

Substanţe predominant beta1-adrenergice

Dopamina
Catecolamină cu efecte adrenergice şi dopaminergice periferice, funcţie de doză:
- în doze terapeutice (10 g/kg/min) creşte forţa de contracţie a miocardului prin efect
beta1-adrenergic direct şi prin eliberarea de NA indirect, creşte frecvenţa cardiacă, viteza de
conducere AV, debitul cardiac şi consumul de oxigen al miocardului,
- în doze mici (1,5 – 10 g/kg/min) produce vasodilataţie mezenterică, renală,
coronariană, cerebrală. Vasodilataţia se produce prin stimularea unor receptori dopaminergici.
Creşte diureza. Rezistenţa periferică nu se modifică deoarece micşorarea rezistenţei în vasele din
teritoriu mezenteric şi renal este contracarată de creşterea rezistenţei în alte teritorii.
- dozele mari, ce depăşesc 15 g/kg/min. provoacă predominant vasoconstricţie alfa-
adrenergică şi la nivelul vaselor renale, cu creşterea rezistenţei vasculare periferice totale.
Venoconstricţie.
Indicaţii terapeutice
- şoc cardiogen, traumatic, hipovolemic, când funcţia renală este compromisă,
- cazuri severe de edem pulmonar acut,
- cazuri selecţionate de insuficienţă cardiacă congestivă severă.
Dobutamina
Derivat de dopamină cu un substituent aromatic voluminos la gruparea amino.
Dobutamina are un centru asimetric şi în mixtură sunt 2 forme enantiomerice:
- izomerul (-) levogir este un agonist puternic pe receptorii alfa1,
- izomerul (+) dextrogir este antagonist puternic pe receptorii alfa 1 şi blochează efectele
izomerului levogir. Are şi efecte beta-adrenergice de 10 ori mai puternice decât izomerul levogir.
Dobutamina are selectivitate mai mare pe receptorii beta1 faţă de receptorii beta2.

25
Efecte cardiovasculare
- efect inotrop pozitiv mai puternic decât cel cronotrop pozitiv, comparativ cu
izoproterenolul,
- creşte viteza de conducere AV şi intraventriculară, asemănător izoproterenolului,
- creşte debitul cardiac prin creşterea contractilităţii miocardului, ritmul cardiac creşte
moderat,
- rezistenţa totală nu este modificată,
- creşte fluxul coronarian secundar creşterii debitului cardiac,
- consumul de oxigen al miocardului creşte puţin,
- diureza creşte consecutiv creşterii debitului cardiac şi a fluxului sanguin renal.
Dobutamina este un stimulant beta1-adrenergic relativ selectiv. La aceasta se adaugă şi o
stimulare alfa1-adrenergică la nivelul miocardului. Aşa se explică efectul inotrop pozitiv mai mare
(acţiuni beta1- şi alfa1 -adrenergice), iar tahicardia este mai slabă (efect beta1-adrenergic).
Dobutamina este ineficace pe cale orală fiind inactivată în tubul digestiv şi ficat. Injectată i.v.
este repede metabolizată de COMT. T1/2 este de 2,4 minute.
Indicaţii terapeutice
- şoc cardiogen, insuficienţă cardiacă acută după infarct acut de miocard, intervenţie
chirurgicală pe cord,
- insuficienţă cardiacă cronică, în cursul episoadelor de decompensare acută.
Se administrează în perfuzie i.v. 5 – 20 g/kg/min. Tratamentul este de scurtă durată
deoarece perfuzia prelungită dezvoltă toleranţă la efectul inotrop pozitiv.
Efecte adverse
Este relativ bine suportată. Poate provoca tahicardie, mai rar aritmii, HTA, dureri anginoase,
cefalee etc. Este riscantă la bolnavi cu fibrilaţie atrială deoarece creşte viteza de conducere AV.
Uneori poate agrava infarctul prin creşterea consumului de oxigen.
Prenalterol
Agonist beta 1-adrenergic relativ selectiv. Se administrează oral.
In insuficienţa cardiacă creşte debitul cardiac şi volumul de ejecţie sistolică, reduce
presiunea capilară pulmonară, poaate diminua rezistenţa vasculară periferică crescută prin
hiperfuncţie simpatică. Nu modifică semnificativ frecvenţa cardiacă, consumul de oxigen al
iocardului şi presiunea arterială. In tratament îndelungat produce toleranţă . Ca efecte adverse poate
da aritmii ventriculare.

21
 Ibopamina
Este folosit ca esterul acidului butiric cu metildopamina cu absorbţie orală. In organism este
hidrolizat nespecific prin esteraze în N-metildopamină, care are acţiune inotrop pozitivă, scade
rezistenţa vasculară sistemică şi pulmonară. Se pare că determină o ameliorare clinică în
insuficienţa cardiacă.

Beta2-adrenomimetice selective folosite ca bronhodilatatoare

Beta2-adrenomimeticele folosite mai ales ca aerosoli pe cale inhalatorie din flacoane
presurizate dozate, dispozitive cu pulbere uscată, nebulizatoare produc o stimulare eficientă şi
selectivă a receptorilor 2-adrenergici la nivelul musculaturii netede bronşice cu bronhodilataţie şi
efecte reduse sistemice.
Totuşi această bronhoselectivitate nu este absolută. Ea scade la doze suficient de mari şi la
folosirea căilor de administrare orală şi mai ales injectabilă. Insăşi administrarea inhalatorie
determină o bronhoselectivitate.
In afara efectului bronhodilatator s-a observat că ele suprimă eliberarea de histamină şi
leucotriene din mastocitele pulmonare, cresc funcţia mucociliară şi scad permeabilitatea
microvasculară la nivel pulmonar.
Eficienţa terapiei inhalatorii depinde de cantitatea de medicament ce ajunge la nivelul
bronhiilor mici. Aceasta este influenţată de mărimea particulelor şi de parametrii respiratorii ca:
viteza fluxului respirator, volumul tidal, timpul de oprire a respiraţiei după inspir, diametrul căilor
respiratorii. Numai 10% din doza administrată ajunge în plămâni la locul de acţiune. Succesul
terapiei inhalatorii depinde de corectitudinea tehnicii de inhalare, dar pentru unele dispozitive nu
este necesară o corelaţie între activarea dispozitivului şi inspir.
Beta2-adrenomimetice cu durată scurtă de acţiune
Metaproterenol (Orciprenalina)
Derivat de rezorcinol. Este rezistent la metilare prin COMT şi se absoarbe cca 40% după
administrarea orală. Se elimină mai ales ca glucuronizi pe cale renală. Beta2- selectivitatea este mai
redusă faţă de alte preparate. Pe cale inhalatorie efectul bronhodilatator se instalează rapid şi
durează 1 – 2 ore. Oral efectul se instalează mai lent şi durează 3 – 4 ore. La doze mari poate da
efecte cardiace. Se administrează 1 – 2 pufuri inhalator la nevoie în criza de astm. Se poate repeta
de 3 – 4 ori pe zi.
Terbutalina
Analog terţiar al orciprenalinei. Are beta – selectivitate mai mare şi efect bronhodilatator mai
lung. Administrată inhalator ca aerosoli efectul bronhodilatator durează 3 – 6 ore. După

21
administrarea orală efectul durează 4 – 8 ore. Doza este de 1 – 2 pufuri a 0,25 mg inhalator în criza
de astm; se poate repeta la nevoie de 3 – 4 ori pe zi. Se mai poate administra oral sau s. c.
Fenoterol
Derivat de rezorcinol. Efectul bronhodilatator este ceva mai mare (5 – 8 ore). Se
administrează deobicei inhalator 1 – 2 pufuri a 0,2 mg de 2 – 3 ori pe zi.
Salbutamol
Derivat de saligenină. Efectul bronhodilatator mai durabil; se menţine 3 – 4 ore după
administrarea inhalatorie. Biodisponibilitatea orală este de 40% datorită epurării la primul pasaj
hepatic. Se elimină în principal prin urină, în parte metabolizat, mai ales ca sulfoconjugat.
Alte beta2-adrenomimetice cu durată scurtă de acţiune:
- analog alfa-etil substituit al izoprenalinei – izoetarina,
- derivaţi de rezorcinol – reproterol,
- derivaţi de saligelină – pirbuterol,
– carbuterol,
- analogi ai terbutalinei – clenbuterol,
- compus format prin cuplarea a 2 catecolamine – hexoprenalina.
Beta2-adrenomimetice cu durată lungă de acţiune:
Salmeterol şi formoterol
Se administrează inhalator, cu efect de 12 ore.
Au o mare selectivitate pentru receptorii 2 şi sunt bune bronhodilatatoare. Durata lungă de
acţiune se datoreşte liposolubilităţii mari ceeace permite să see dizolve în cantitate mare în
membrana celulelor musculare netede bronşice. Se utilizează, alături de corticoterapia inhalatorie,
în tratamentul de fond al astmului bronşic.
Salmeterolul se administrează inhalator 50 g (2 pufuri) de 2 ori pe zi.
Efecte adverse ale beta2-adrenomimeticelor
- tremor prin stimularea receptorilor 2 din musculatura striată; cu timpul se instalează
toleranţă pentru acest efect;
- ameţeli, anxietate, nelinişte după administrarea orală;
- tahicardie după administrarea sistemică, probabil datorită vasodilataţiei şi scăderii prin
stimularea receptorilor 2 din vase;
- toleranţă după administrarea sistemică prelungită datorită instalării “down regulation” a
receptorilor 2 cu scăderea răspunsului bronhodilatator.

22
 Beta2-adrenomimetice folosite ca tocolitice
Simpaticul stimulează contracţiile uterine prin receptorii alfa-adrenergici şi le inhibă
prin receptorii beta-adrenergici. Pe uterul gravid predomină controlul beta-adrenergic.
Medicamentele beta2-adrenomimetice relaxează uterul şi inhibă contracţiile uterine în
iminenţa de avort sau naştere prematură, scade hiperkinezia din cursul travaliului,
generatoare de suferinţă fetală.
Efectele adverse
Sunt cele date prin stimularea beta-adrenergică: tahicardie, palpitaţii, tremor, anxietate etc.
Utilizarea acestor medicamente este dificilă datorită în parte pierderii beta2-selectivităţii prin
folosirea unor doze mari i.v. Administrarea lor se face în spital, cu supraveghere medicală.
Frecvenţa cardiacă nu trebuie să depăşească 140 bătăi/minut. Bolile cardiace, diabetul insulino-
dependent, hipertiroidismul, riscul hemoragiilor constituie contraindicaţii.
Salbutamolul, fenoterolul, terbutalina, hexoprenalina se utilizează ca tocolitice în
perfuzie i.v.
Ritodrinul este un beta2-adrenomimetic folosit numai ca relaxant uterin. Se administrează în
perfuzie i.v. pentru prevenirea naşterilor premature.

Beta-adrenomimetice folosite ca vasodilatatoare periferice

Produc vasodilataţie periferică prin stimularea receptorilor 2.
Reprezentanţi: isoxuprina, bufenina, bametam.
Indicaţii: insuficienţe circulatorii periferice (arteriteale membrelor inferioare, boala
Raynaud, flebite).

ADRENOBLOCANTE
Adrenoblocantele includ substanţe care blochează receptorii adrenergici, împiedicând
acţiunea adrenomimeticelor directe şi în parte a stimulării nervilor simpatici.
Blocante  adrenergice
Efectul hipertensiv al NA este anulat, iar cel al A este inversat deoarece se împiedică
vasoconstricţia alfa-adrenergică, dar nu şi vasodilataţia beta-adrenergică.
Blocarea receptorilor 1-adrenergici determină arteriolodilataţie şi venodilataţie, scăderea
rezistenţei vasculare periferice cu scăderea tensiunii arteriale. Se activează secundar reflexele
baroreceptoare compensatorii cu tahicardie, creşterea debitului cardiac şi retenţe hidrosalină. Aceste
efecte sunt exagerate dacă sunt blocaţi şi receptorii 2 presinaptici periferici.

23
 Receptorii 2 au rol important în reglarea activităţii sistemulului nervos simpatic în
componenta centrală şi periferică:
- stimularea receptorilor 2 din regiunea ponto-bulbară inhibă sistemul simpatic periferic,
cu scăderea presiunii sanguine (locul de acţiune al clonidinei). Blocarea receptorilor 2 centrali prin
yohimbină creşte fluxul simpatic periferic, cu eliberarea de NA din terminaţiile periferice şi
activarea receptorilor 1 şi 1 din miocard şi vase ce determină creşterea presiunii sanguine;
- în periferie există receptori 2 postsinaptici care în unele teritorii vasculare produc
vasoconstricţie şi în alte teritorii vasculare vasodilataţie prin stimularea eliberării factorului relaxant
derivat din endoteliu.
Efectele antagoniştilor 2 adrenergici pe sistemul cardiovascular sunt dominate de acţiuni pe
SNC şi pe terminaţiile simpatice.
Deşi antagoniştii alfa-adrenergici, prin acţiune centrală, cresc fluxul simpatic periferic, nu
apare creşterea netă a presiunii sanguine datorită blocării receptorilor 1 postsinaptici din vase.
Alte efecte farmacodinamice:
- inhibarea contracţiei trigonului şi sfincterului vezicii urinare cu scăderea rezistenţei la
eliminarea de urină:;
- blocarea receptorilor 1 din celulele endocrine pancreatice favorizează eliberarea de
insulină.
Alfa-adrenoblocante neselective
Fenoxibenzamina şi dibenamina
Sunt amine care bloochează ireversibil receptorii 1 şi 2 adrenergici, cu acţiune mai
selectivă pe receptorii 1 .
Substanţele se leagă covalent de receptorii alfa-adrenergici, cu blocarea ireversibilă a
receptorului. Restaurarea răspunsului celular la alfa-adrenomimetice necesită sinteza de noi
receptori.Blochează recaptarea NA eliberate în fanta sinaptică în terminaţiile noradrenergice.
Aceste substanţe produc o scădere progresivă a rezistenţei periferice datorită vasodilataţiei
şi o creştere a debitului cardiac în parte prin stimulare reflexsimpatică. Tahicardia poate fi produsă
şi prin blocarea receptorilor alfa2 presinaptici la nivelul cordului.
Se produce un efect antihipertensiv prelungit util în feocromocitom.
Efecte adverse: hipotensiune posturală, tahicardie, inhibiţia ejaculării, greaţă, vomă,
fatigabilitate, sedare, congestie nazală. Unele efecte sunt produse prin penetrarea fenoxibenzaminei
în SNC.
Fenoxibenzamina blochează şi receptorii H1 histaminergici, colinergici şi serotoninergici.

24
 Tolazolina
Derivat imidazolic cu acţiuni complexe:
- blochează receptorii 1 şi 2-adrenergici, cu vasodilataţie, la aceasta contribuie şi
acţiunea histaminergică
- stimulează cordul prin acţiuni beta-adrenergică directă şi indirectă,
- stimulează musculatura netedă gastro-intestinală prin acţiune parasimpatomimetică,
- stimulează secreţia gastrică prin acţiune histaminergică.
Este indicată ca vasodilatator în afecţiuni vasculospastice periferice. S-a mai propus
utilizarea în hipertensiunea pulmonară la nou-născut şi sindromul de detresă respiratorie, dar
eficacitatea este îndoielnică şi folosirea este rară.
Reacţii adverse frecvente: tahicardie, aritmii, greaţă, vomă, reactivarea ulcerului gastro-
duodenal.
Contraindicaţii
- ulcer gastro-duodenal,
- cardiopatie ischemică.
Fentolamina
Derivat imidazolinic cu proprietăţi alfa-adrenoblocante mai elective. Blochează şi canalele
+
de K .
Prin blocarea receptoriilor 1 determină vasodilataţie, iar prin blocarea receptorilor 2
presinaptici tahicardie. Tahicardia are şi o componentă reflexă prin scăderea presiunii sanguine.
Are efecte agoniste pe receptorii muscarinici şi histaminergici, inhibă răspunsul la
serotonină.
Fentolamina se absoarbe puţin după administrarea orală.
A fost utilizată ca vasodilatator în diagnosticul şi tratamentul hipertensiunii din
feocromocitom, cât şi în disfuncţie erectilă la bărbat. HTA provocată de feocromocitom, o
tumoră secretoare de catecolamine, este scăzută în mod specific de fentolamină. Astăzi are puţine
utilizări clinice. Se injectează local prin infiltraţii pentru a preveni ischemia tisulară dată de
extravasarea lichidului de perfuzie ce conţine NA.
Efecte adverse
- injectată rapid I.v. poate da hipotensiune arterială severă.,
- tahicardie, aritmii, infarct de miocard,
- greaţă, dureri abdominale, diaree, reactivarea ulcerului gastro-duodenal.

25
Alfa1-adrenoblocante selective
Prazosin
Este un derivat quinazolinic, alfa1-adrenoblocant selectiv, care determină arteriolodilataţie,
cu scăderea rezistenţei vasculare periferice şi venodilataţie, cu scăderea întoarcerii venoase.
Scade presiunea sanguină timp de 8 ore. Efectul antihipertensiv maxim este după 1 – 2 luni
de tratament.
Uzual nu produce tahicardie datorită faptului că nu blochează receptorii alfa2 presinaptici.
NA, eliberată în sinapsele simpatice de la nivelul cordului, prin stimularea acestor receptori, inhibă
eliberarea ulterioară a mediatorului chimic blocând tahicardia prin receptorii beta 1. Prin
venodilataţie scade presarcina, cu tendinţă redusă de creştere a debitului şi ritmului cardiac.
Efecte benefice pe metabolismul lipidic: scade colesterolul plasmatic, trigliceridele, LDL,
VLDL şi creşte HDL-colesterolul.
Determină retenţie hidrosalină.
Efecte adverse
- hipotensiune arterială ortostatică, colaps, tahicardie reflexă. S-a descris sindromul de primă
doză când se administrează doze mari iniţial, cu hipotensiune posturală marcată. De aceea
tratamentul începe cu doze mici, iar prima doză se administrează seara la culcare,
- edeme,
- tulburări digestive: greaţă, hiposalivaţie, constipaţie sau diaree.
Farmacocinetică
Biodisponibilitatea per os este de 65% datorită metabolizării la primul pasaj hepatic. Se leagă
97% de proteinele plasmatice. Se elimină prin bilă, fecale şi urină. T1/2 este de aproximativ 3 ore.
Utilizări terapeutice
Se utilizează în toate formele de hipertensiune arterială (uşoară, medie, severă). Este
medicament de ales la hipertensivii care au şi alte boli asociate: astm bronşic, insuficienţă cardiacă,
aritmii cardiace, diabet, gută, hipercolesterolemie. Se poate asocia cu diuretice, beta-
adrenoblocante, simpatolitice centrale.
Contraindicaţii
- cardiopatia ischemică.
Doze: se administrează oral iniţial 0,5 –1 mg seara, se creşte cu 1 mg la 3 – 4 zile. Doza
eficientă variază între 3 – 20 mg pe zi fracţionat.
Doxazosin
Este de asemenea utilizat ca antihipertensiv. Are T1/2 de aproximativ 22 ore. Se
metabolizează intens hepatic Doza de întreţinere în HTA este de 2 – 4 mg. Se poate administra şi în

21
hiperplazia benignă de prostată datorită acţiunii relaxante pe musculatura netedă a prostatei,
ameliorând tulburările de micţiune.
Terazosin
Alfa1-adrenoblocant selectiv, cu aceleşi indicaţii terapeutice ca şi doxazosinul. Se
metabolizează hepatic. T1/2 este de 9 – 12 ore.
Tamsulosin şi afuzosin
Au selectivitate de acţiune mai mare pe receptorii 1A, receptori ce mediază contracţia
musculaturii netede a prostatei. Prin blocarea lor cele două medicamente sunt utile în
hiperplazia benignă de prostată. Acţiunea pe vase este mai redusă datorită potenţei scăzute pe
receptorii 1 din musculatura netedă vasculară.
Alte alfa adrenoblocante.
Indoramin este un alt alfa1-selectiv antagonist folosit ca antihipertensiv.
Urapidil este un alfa1 antagonist dar şi slab agonist alfa2 şi are acţiuni 5-HT1A agoniste şi
slabe acţiuni beta1 antagoniste. Este folosit ca antihipertensiv şi în hipertrofia benignă de prostată.
Labetalolul are acţiuni alfa1 şi betaadrenoblocante.
Yohimbina, alcaloid indol, este un antagonist selectiv pe receptorii alfa 2. Teoretic poate
promova eliberarea neurotransmiţătorului prin blocarea receptorilor alfa 2 presinaptici. S-a sugerat că
îmbunătăţeşte funcţia sexuală la bărbat, deşi acest efect la om este limitat. Poate inversa brutal
efectele antihipertensive ale unui agonist alfa2 – clonidina, o interacţiune periculoasă.

Alcaloizi din ergot

Cornul de secară sau ergotul este forma vegetativă a unei ciuperci , CLAVICEPS PURPUREAE,
care parazitează gramineele, mai ales secara.
Au o acţiune farmacologică complexă.
Au în comun un nucleu tetraciclic “ergolinic” ce cuprinde acid lisergic şi se împart în:
- ergopeptide -ergotamina
- ergozina
- complex ergotoxinic – ergocornina
- ergocristina
- alfa-ergocriptina
- beta-ergocriptina
- bromocriptina – derivat de sinteză
- amine ale acidului lisergic
- ergonovina (ergometrina)

22
 - metilergonovina (metilergometrina)
compuşi de sinteză
- dietilamida acidului lisergic (LSD)
- metergolina
- lergotril
- metisergida
Mecanism de acţiune
Alcaloizii de ergot acţionează pe diferite tipuri de receptori. Ei sunt:
- agonişti, parţial agonişti sau antagonişti pe receptorii:
- alfa-adrenergici,
- serotoninergici (în special 5-HT1A şi 5-HT1D şi mai puţin 5-HT1C, 5-HT2 şi 5-HT3)
- agonist sau parţial agonist pe receptorii dopaminergici din SNC
Unii membrii ai clasei de ergot au o afinitate ridicată pentru receptorii presinaptici, iar alţii
pe receptorii postsinaptici.
Contracţia puternică a uterului este legată de o acţiune agonistă şi parţial agonistă pe
receptorii 5-HT2.
Efecte farmacodinamice
1.SNC
Ca şi în ergotism (intoxicaţia cu graminee contaminate cu ciuperca Claviceps purpureea)
unii alcaloizi naturali şi LSD sunt puternic halucinogeni. Efectele comportamentale se pare că se
datoresc unei acţiuni agoniste pe receptorii presinaptici cât şi postsinaptici de tip 5-HT2.
Receptorii dopaminergici sunt implicaţi în controlul motor extrapiramidal şi reglarea de
prolactină. Bromocriptina acţionează ca agonist pe aceşti receptori cu efecte favorabile în boala
Parkinson şi de suprimare a secreţiei de prolactină din glanda hipofiză.
Prin hidrogenarea moleculelor alcaloizilor din ergot cresc în intesitate efectele alfa-
adrenoblocante şi scad efectele directe şi serotoninergice pe musculatura netedă vasculară.
Multe din efectele importante ale alcaloizilor din ergot sunt date de acţiuni pe SNC şi de
stimulare directă a musculaturii netede (vasculară, intestinală). Vasoconstricţia se poate datora
stimulării serotoninergice unde, de exemplu, ergotamina este parţial agonistă, cu activitate
intrinsecă mare.
Efecte cardiovasculare
Toţi alcaloizii naturali determină o creştere a presiunii sanguine ca rezultat al
vasoconstricţiei periferice, care este mai pronunţată în vasele postcapilare decât în arteriole.

23
 Alcaloizii din ergot au acţiuni pe musculatura netedă vasculară, dependente de medicament,
specie şi vasul de sânge, deci nu se pot face generalizări. Astfel, ergotamina produce
vasoconstricţie puternică şi prelungită în multe vase de sânge. Acest răspuns este parţial blocat de
alfa-adrenoblocantele convenţionale. Totuşi ergotamina blochează răspunsul altor alfa-agonişti.
Acest efect dual reprezintă o acţiune parţial agonistă. Ergotamina se comportă ca agonist
serotoninergic parţial pe receptorii 5-HT2, cu activitate intrinsecă mare. La concentraţii mari creşte
rapid presiunea sangvină prin stimulare alfa-adrenergică (este alfa-adrenergic parţial, cu activitate
intrinsecă mică ceaace explică şi efectul antagonist - inversarea hipertensiunii adrenergice în
condiţii experimentale de tip alfa-adrenergic).
Diferite paturi vasculare au sensibilitate diferită. Vasele cerebrale, în special anastomozele
arteriovenoase cerebrale sunt unele din cele mai sensibile la ergotamină, dihidroergotamină şi
sumatriptan. Acţiunea lor antimigrenoasă este legată de acţiunea pe receptorii serotoninei
neuronali şi vasculari
Produc coronaroconstricţie adesea asociată cu leziuni ischemice şi durere anginoasă la
bolnavi cu cardiopatie.
Uzual produc bradicardie prin creşterea activităţii vagale sau prin reducerea prin mecanism
central al tonusului simpatic periferic.
Efect antimigrenos
Inlătură durerea în criza migrenoasă. Ca mecanism se produce o vasoconstricţie durabilă în
teritoriul carotidei, diminuează şi şuntarea sângelui din artera carotidă câtre vena jugulară (în criză
anastomozele arteriovenoase sunt deschise, ceeace determină hipoxie cerebrală).
Musculatura uterină
Unii alcaloizi stimulează contracţia uterină (efect ocitocic) puternic prin acţiune alfa 1
stimulantă şi acţiune agonistă sau parţial agonistă pe receptorii 5-HT2 (ergonovina,
metilergonovina). Efectele sunt dramatice în sarcină când predomină receptorii alfa-adrenergici pe
măsură ce ce sarcina progresează.
Produc vasoconstricţie uterină.
Efect emetizat
Prin stimularea zonei trigger a vomei produc greaţă şi vomă (dihidroergotoxină,
bromocriptină).
Efecte digestive
Greaţă, vomă şi diaree ce apar la doze diferite în funcţie de pacient. Efectele apar prin
stimularea receptorilor serotoninergici din sistemul emetic central şi la nivel gastrointestinal.

24
Efecte adverse
- greaţă, vomă, diaree;
- tulburări circulatorii – ischemie miocardică, gangrena extremităţilor în tratament prelungit.
Intoxicaţia cu alcaloizi din ergot este cunoscută de peste 2000 de ani (ergotism).
Cele mai dramatice simptome sunt:
- demenţă cu halucinaţii;
- vasospasm prelungit cu gangrena extremităţilor;
- stimularea musculaturii uterine cu avort.
Dihidrogenarea alcaloizilor din grupul ergotoxinei determină micşorarea efectelor
vasoconstrictoare şi ocitocice, păstrându-se efectele alfa-adrenoblocante şi deprimante vasomotorii
centrale, cu scăderea uşoară a presiunii sangvine, mai ales în condiţiile unui tonus simpatic crescut.
Co-dergocrina, dihidroergotoxina (Ergoceps®, Secatoxin®, Hydergine®)
Reprezintă un amestec de dihidroergocornină, dihidroergocristină, dihidroergocriptină.
Provoacă vasodilataţie şi scădere uşoară şi trecătoare a presiunii arteriale, cu
bradicardie. Efectul se menţin cca 2 ore.
Fluxul sangvin cerebral, circulaţia retiniană cresc. Tulburările circulatorii metabolice şi
electrice cerebrale, care apar în condiţii de ischemie, hipoxie hipobară sau hipertermie sunt
atenuate. Circulaţia în membre creşte interesând muşchii şi mai puţin pielea.
Efectele se datoresc în principal blocării receptorii alfa adrenergici din periferie, cât şi unei
acţiuni centrale cu inhibiţie simpatică periferică şi creştere a influenţelor vagale. In plus, acţionează
agonist pe receptorii dopaminergici şi serotoninergici. S-au înregistrat şi modificări metabolice la
nivelul neuronilor – creşterea consumului de oxigen, modificarea cantităţii de AMPc.
Indicaţii terapeutice
- în geriatrie pentru efecte favorabile circulatorii şi metabolice. Accelerează
activitatea psihică, creşte vigilenţa, ameliorează dispoziţia afectivă, atenuează tulburări de memorie
şi comportament;
- demenţa Alzheimer,
- accidente cerebrale ischemice acute,
- tulburări circulatorii retiniene şi cohleovestibulare.
Doze: Co-dergocrina metansulfonat (mesilat) oral 1,5 mg de 3 ori pe zi după masă, la nevoie
i.m. 0,3 – 0,6 mg de 1 – 2 ori pe zi.
Efecte adverse
- rar greaţă, vomă, congestie nazală.

21
 Nicergolina (Sermion®)
Asociază în moleculă un nucleu de acid lisergic hidrogenat şi acid nicotinic. Proprietăţi
asemănătoare dihidroergotoxinei:
- vasodilataţie,
- creşterea circulaţiei şi stimularea metabolismului în creier,
- creşterea circulaţiei în muşchi.
Efectul vasodilatator se datoreşte blocării receptorilo alfa-adrenergici şi relaxării directe a
musculaturii netede.
Doza 10 mg de 3 ori pe zi, apoi 5 mg de 3 ori pe zi.
Efecte adverse: senzaţie de căldură, ameţeli, somnolenţă.
Ergotamina
Alcaloid natural din corn de secară. Are în moleculă acid lisergic legat de o peptidă
triciclică.
Are acţiune vasoconstrictoare predominant în teritoriul carotidian, utilă în tratamentul
accesului de migrenă. Vasoconstricţia se datoreşte stimulării receptorilor serotoninergici şi alfa-
adrenergici. Dozele mari produc vasoconstricţie puternică şi pot declanşa fenomene de ischemie
acută. Datorită calităţii de parţial agonist are şi proprietăţi alfa-adrenoblocante, vizibile numai la
doze toxice.
Contractă musculatura bronşică, uterină, intestinală.
Doza: 1 – 6 mg/zi ergotamină tartrat. Se poate administra oral, sublingual, rectal şi inhalator. Se
poate asocia cu cafeina – Cofedol®. Utilizări în migrenă; eficacitate mai bună în prodromul
atacului de migrenă.
Efecte adverse: greu de mânuit, produce greaţă, vomă, tulburări ischemice cu parestezii şi
durere, coronaroconstricţie cu durere.
Dihidroergotamina
- vasoconstricţie arteriolară slabă, venoconstricţie intensă, antimigrenos. Se poate injecta
i.v. 0,5 –1 mg în forme care nu răspund pe alte căi. Se poate administra şi intranazal.
Metisergida
Se utilizeazăn în migrenă, dar produce efecte adverse frecvente. Poate induce fibroplazie
retroperitoneală şi fibroză subendocardică prin efectele vasculare.
Ergonovina şi metilergonovina
Acţionează ca ocitocice, crescând tonusul miometrului gravid şi produce mai ales
vasoconstricţie uterină. Stimulează receptorii alfa-adrenergici şi serotoninergici.

22
 Utilizări: în prevenirea hemoragiilor postpartum sau postabortum i.m. 0,2 – 0,4 mg
ergonovină maleat de 2 – 4 ori /zi.
Bromocriptina se utilizează pentru reducerea nivelurilor înalte de prolactină în tumori ale
hipofizei. Uneori se foloseşte pentru oprire lactaţiei fiziologice, totuşi s-a raportat toxicitate
cardiovaculară postpartum în acestă ultimă utilizare.
Lisergida sau LSD (dietilamida acidului lisergic)
Are proprietăţi psihotomimetice, halucinogene.
Face parte din clasa psihotomimeticelor şi produce perturbări reversibile ale proceselor
psihosenzoriale, ale personalităţii şi ale activităţii intelectuale.

BLOCANTE BETA-ADRENERGICE
Antagonizează efectele catecolaminelor pe receptorii beta-adrenergici prin antagonism
competitiv.
Unele beta-adrenoblocante blochează neselectiv receptori β1 şi β2 adrenergici. Altele
blochează selectiv receptorii β1. Unele beta-adrenoblocante au şi proprietăţi stabilizatoare de
membrană de tip chinidinic sau proprietăţi simpatomimetice intrinseci (parţial agonişti).
Clasificarea beta-adrenoblocantelor
Beta-adrenoblocante neselective
- propranolol
- nadolol
- timolol
- pindolol
- labetalol are şi efecte alfa-adrenoblocante
Beta1-adrenoblocante selective
- metoprolol
- atenolol
- esmolol
- acebutolol
- betaxolol
- bisoprolol
- talinolol
Deşi semnificaţia clinică a acţiunilor simpatomimetică intrinsecă şi chinidinică nu este
majoră beta-adrenoblocantele se clasifică în:

23
 - grupa I - beta-adrenoblocante cu acţiune simpatomimetică intrinsecă şi acţiune
chinidinică
- acebutolol
- alprenolol
- oxprenolol
- pindolol
- labetalol
- grupa II – beta-adrenoblocante cu acţiune chinidinică
-propranolol
-metoprolol
-nadolol
- grupa III – beta-adrenoblocante cu acţiune simpatomimetică intrinsecă
- carteolol
- celiprolol
- penbutolol
- grupa IV – beta-adrenoblocante pure
- atenolol
- betaxolol
- bisoprolol
- esmolol
- sotalol
- talinolol
Efecte farmacodinamice
Efecte la nivelul cordului prin blocarea receptorilor beta 1
- efecte inotrop şi cronotrop negativ. Scad astfel forţa de contracţie a miocardului şi
frecvenţa cardiacă, cu bradicardie.
- efect batmotrop negativ cu scăderea automatismului, a ritmului de descărcare a
pacemakeri-lor ectopici;
- efect dromotrop negativ – scad viteza de conducere în atriu şi la nivel AV, cu creşterea
perioadei refractare a nodului AV;
- debitul cardiac scade;
- efect antiaritmic realizat prin blocarea receptorilor beta1 şi mai puţin prin acţiunea
stabilizantă de membrană a unor beta-adrenoblocante;

24
 - efect antianginos deoarece prin efectul inotrop negativ şi împiedicarea tahicardiei scade
consumul de oxigen la nivelul miocardului, cu ameliorarea dezechilibrului dintre aport şi necesarul
de oxigen. Creşte toleranţa anginoşilor la efortul fizic.
- rezistenţa vasculară periferică creşte compensator la începutul tratamentu -lui ca
urmare a scăderii debitului cardiac. Această acţiune se produce prin blocarea receptorilor beta 2 din
vase, cât şi prin activarea reflexelor simpatice compensatorii care determină activarea receptorilor
alfa-adrenergici din vase. In tratamentul de lungă durată rezistenţa periferică revine la valorile
iniţiale. Beta-adrenoblocantele care au acţiune simpatomimetică intrinsecă scad mai rapid
rezistenţa periferică.
- fluxul sangvin scade în multe organe ca de exemplu în ficat până la 30%;
- fluxul sangvin renal şi filtrarea glomerulară scad uşor, fără importanţă la bolnavii cu
funcţie renală normală;
- efect antihipertensiv prin:
 scăderea debitului cardiac datorită inhibării influenţelor beta-adrenergice
cardiostimulatoare;
 creşterea sensibilităţii baroreceptorilor secundar reducerii durabile a stimulării
acestora;
 micşorarea secreţiei de renină prin blocarea receptorilor beta-adrenergici la nivelul
celulelor juxtaglomerular
 blocarea unor formaţiuni beta-adrenergice centrale, cu diminuarea consecutivă a
tonusului simpatic periferic;
 inhibarea eliberării de NA din terminaţiile simpatice
- circulaţia coronariană, renală şi cerebrală este puţin influenţată. Pot favoriza spasmul
coronarelor, dar uşurează redistribuirea sângelui către zonele ischemice subendocardice.
- protecţie miocardică dacă sunt administrate în perioada postinfarct acut al miocardului,
micşorând mortalitatea cardiacă şi riscul unui nou infarct.
Aparat respirator
- blocarea receptorilor beta2 din musculatura bronşică favorizează bronhospasmul la
astmatici. Ar fi mai avantajoase beta1-adrenoblocante selective (metoprolol, atenolol) sau care au şi
activitate simpatomimetică intrinsecă.
Ochi
- scad presiunea intraoculară, în special în glaucom, prin scăderea producerii de umoare
apoasă. Diminuează exoftalmia din hipertiroidism.

25
 Efecte metabolice
- scad lipoliza
- inhibă parţial glicogenoliza
- pot favoriza hipoglicemia generată de insulină. Se preferă beta1-adrenoblocante
- Cresc VLDL şi scad HDL colesterolul, cu risc cardiovascular, în tratamentul cronic.
SNC
- efecte deprimante, anxiolitice, senzaţia de oboseală.
Farmacocinetică
Comportamentul farmacocinetic al blocantelor beta-adrenergice este în mare parte
dependent de liposolubilitatea lor. Propranololul, alprenololul şi în mai mică măsură metoprololul şi
oxprenololul sunt compuşi lipofili, atenololul, nadololul, sotalolul sunt hidrofili, bisoprololul,
betaxololul sunt intermediari. Următorii parametrii farmacocinetici sunt influenţaţi de gradul de
lipofilicitate a beta-blocantelor:
- durata de acţiune,
- metabolismul sau eliminarea renală,
- difuziunea prin barierele biologice (hematoencefalică, placentară),
- concentraţia tisulară.
Absorbţia digestivă este rapidă, cu un peak plasmatic la 1 – 3 ore. Agenţii puternic lipofili
şi cei intermediari se absorb bine digestiv. Agenţi hidrofilili ca atenololul sunt incomplet absorbiţi,
cu o biodisponibilitate a acestuia de 50%
Distribuţia
Beta-adrenoblocantele sunt rapid şi larg distribuite. Propranololul şi penbuterolul străbat
rapid bariera hematoencefalică. Nadololul nu străbate această barieră.
Cele mai multe beta-blocante au un T1/2 între 3 şi 10 ore. O excepţie majoră o reprezintă
esmololul care este rapid hidrolizat în sânge de către esterazele eritrocitare, cu un T1/2 în jur de 10
minute.
Clearance-ul hepatic şi renal
Unele beta-adrenoblocante suferă un proces intens de metabolizare la prima trecere prin
ficat, cu doze dependente de biodisponibilitate:
- alprenolol 90%, propranolol 70%,
- metoprolol şi oxprenolol 50%.
Atenololul, celiprololul, pindololul sunt mai puţin metabolizaţi.

26
 Acebutololul este transformat într-un metabolit activ hidrofil – diacetolol – care este mai
selectiv blocant al receptorilor beta1 şi asre un T1/2 mai lung decât acebutololul. El se poate
acumula în iunsuficienţa renală şi la bătrîni.
Bisoprololul se elimină 50% prin ficat şi 50% prin rinichi.
Nadololul este excretat nemodificat prin urină şi are cel mai lung T1/2, de peste 24 ore.
Eliminarea propranololului este prelungită în insuficienţa hepatică, scăderea fluxului
sangvin hepatic sau inhibiţie enzimatică. Eliminarea nadololului este întârziată în insuficienţa
renală.
Indicaţii terapeutice
- hipertensiune arterială, în special HTA labilă la tineri;
- angină pectorală;
- aritmii de influenţe simpato-adrenergice excesive – tahiaritmii supraventriculare, aritmii
ventriculare caracterizate prin repolarizare neomogenă;
- hipertiroidism – atenuează tahicardia, combat aritmiile, tremorul, neliniştea;
- glaucom;
- sindroame axioase;
- tremor esenţal, spasmofilie;
- ciroză pentru scăderea presiunii în vena portă, scăderea incidenţei sângerării din varice
esofagiene;
- migrenă – împiedică vasodilataţia beta-adrenergică;
- deşi în general sunt contraindicate pot realiza unele beneficii în anumite cazuri de
insuficienţa cardiacă cronică datorită protecţiei faţă de influenţele excesive simpato-catecolaminice,
refacerii cantităţii fiziologice de receptori beta-adrenergici (diminuaţi în insuficienţa cardiacă
datorită unui fenomen de reglare down), scăderii consumului de oxigen al miocardului.
Efecte adverse
- favorizează dezvoltarea insuficienţei cardiace, mai ales când există un deficit de pompă;
- bradicardii severe;
- tulburări de conducere AV până la bloc;
- hipotensiune arterială;
- uneori fenomene ischemice periferice, senzaţia de răceală în extremităţi (datorită
predominenţei alfa-adrenergice);
- agravarea astmului;
- favorizează reacţii hipoglicemice la diabeticii trataţi cu insulină sau antidiabetice orale;
- oboseală, sedare, rareori depresie, tulburări de somn;

27
 - în tratamentul cronic cresc trigliceridele şi VLDL colesterolul, scade HDL colesterolul;
- parestezii, înroşirea pielii, reacţii alergice;
- foarte rar agranulocitoză, purpură trombocitopenică, ocazional erupţii cutanate;
- bolnavii cu stări alergice pot prezenta reacţii anafilactice mai intense sau prelungite, dificil
de tratat;
- înteruperea bruscă a tratamentului prelungit la bolnavi cu cardiopatie ischemică poate
agrava angins, poate declanşa aritmii severe, poate provoca chiar infarct de miocard (probabil
datorită „up regulation“ a receptorilor.
Contraindicaţii
- insuficienţă cardiacă manifestă,
- astm sau alte afecţiuni obstructive bronşice,
- bloc AV complet, bradicardie marcată (sub 55 bătăi/minut),
- afecţiuni vasculospastice periferice,
- precauţi în diabetul zaharat sub tratament,
- precauţii la asocierea cu toate deprimantele cordului,
- se recomandă întreruperea beta-blocantului cu 48 ore înainte de anestezia generală.
Interacţiuni medicamentoase
 faza farmacocinetică
- inhibitorii enzimatici ca cimetidina inhibă metabolizarea beta-adrenoblocantelor;
- inductorii enzimatici cresc metabolismul beta-adrenoblocantelor.
 faza farmacodinamică
- creşte efectul antihipertensiv la asocierea cu alfa-adrenoblocante;
- hipotensiune, bradicardie, bloc cardiac la asocierea cu antiaritmice;
- efectul hipertensiv al alfa-beta adrenergicelor;
- anallgeto-antipireticele reduc efectul antihipertensiv al beta-adrenoblo-cantelor;
- potenţarea efectului hipoglicemiant al insulinei şi sulfamidelor antidiabetice de
către beta-blocantele neselective.
Descrierea unor beta-adrenoblocante
Propranololul
Blochează receptorii beta1 şi beta2, iar la doze mari are şi acţiune stabilizatoare de
membrană. Este o substanţă foarte lipofilă. Se absoarbe complet digestiv. Totuşi o mare parte din
doza administrată este metabolizată la prima trecere prin ficat. Se leagă 90% de proteinele
plasmatice. Se metabolizează hepatic –rezultă un metabolit activ, dar are T1/2 scurt. După
administrări repetate metabolizarea hepatică se reduce probabil prin scăderea fluxului hepatic.

28
 Comprimate de 10 şi 40 mg, fiole de 5 ml (1 mg/ml).
În HTA oral 80 mg/zi iniţial, se creşte până la maximum 400 mg/zi în 2 – 3 prize.
În angina pectorală 10 mg de 3 ori/zi până la 80 mg de 2 ori pe zi.
În aritmii oral 40 – 120 mg / zi fracţionat la la 6 ore. In urgenţe i.v. 1 mg iniţial, la nevoie
căte 1 mg /minut până la 0,1 mg/kgc. Calea i.v. este contraindicată la bolnavi cu deficit de pompă
cardiacă
În glaucom sub formă de colir.
Nadolol
Beta-blocant neselectiv fără alte acţiuni. Efect de lungă durată deoarece T1/2 este de 16 ore.
Se elimină nemodificat prin urină. Doza 40 mg/zi iniţial şi se creşte până la 320 mg/zi, într-o
singură priză.
Metoprolol
Beta-blocant cardioselectiv, cu acţiune chinidinică slabă. In angina pectorală 50 mg de 2 ori
pe zi. In HTA doza poate creşte până la 450 mg pe zi. Se poate folosi la bolnavi hipertensivi cu
astm, diabet, afecţiuni vasculare periferice. Totuşi administrarea se face cu prudenţă deoarece
cardioselectivitatea este relativă.
Atenolol
Este beta1 adrenoblocant selectiv, este foarte hidrofil şi pătrunde greu în creier. Este
incomplet absorbit din tubul digestiv. In mare parte se elimină nemodificat prin urinar nemodificat.
Doza 50 – 100 mg o dată pe zi.
Esmolol
Beta-adrenoblocant cardioselectiv cu durată scurtă de acţiune datorită metabolizării rapide
în sânge prin esteraze eritrocitare. Se utilizează în perfuzie i.v. pentru controlul rapid al aritmiilor.
Timolol
Blocant beta-adrenergic neselectiv. Se administrează topic în glaucom
Labetalol
Beta-blocant neselectiv care are şi acţiune alfa-adrenoblocantă. Se utilizează în HTA.
Carvedilolul, medroxalolul sunt beta-blocante neselective care au şi o oarecare acţiune
alfa-adrenoblocantă.

29
 BLOCANTE NEURONALE ADRENERGICE (NEUROSIMPATOLITICE)
Sunt substanţe care acţionează înhibitor asupra terminaţiilor simpatice din periferie,
interferând disponibilitatea neurotransmiţătorului pentru transmisia influxului nervos. Consecutiv
sunt diminuate sau suprimate influenţele simpatice, vasomotorii, tonice şi reflexe, presiunea
arterială scăzând.
Guanetidina
In doze mari guanetidina produce o simpatoplegie intensă, cu scăderea marcată a tensiunii
arteriale.
După administrarea orală efectul antihipertensiv se dezvoltă în decurs de 2 – 4 săptămâni
de tratament şi se menţine 6 – 14 zile după oprirea ei. El se realizează prin:
- venodilataţie, cu scăderea presarcinii;
- inhibiţia nervilor simpatici cardiaci;
- scăderea debitului cardiac prin bradicardie,
- rezistenţa vasculară periferică este nemodificată sau scade uşor;
- reflexele circulatorii sunt deprimate, scăderea presiunii arteriale fiind accentuată în
ortostatism;
- fuxul sangvin renal şi filtrarea glomerulară scad, fără consecinţe clinice;
- secreţia de renină nu scade;
-volumul de plasmă tinde să crească, cu scăderea efectului antihipertensiv şi este necesară
asocierea unui diuretic;
- nu are efecte la nivel SNC.
Mecanism de acţiune
Guanetidina inhibă eliberarea NA din terminaţiile simpatice periferice. Ea este
transportată prin membrana terminaţiilor simpatice folosind mecanismul transportor pentru NA
(captare I). Din axoplasmă ea se concentrează în vezicule, înlocuind NA, cu depleţia treptată a NA
din locurile de stocaj prezente în terminaţiile nervoase.
In continuare guanetidina acumulată stabilizează membrana neuronală presinaptică prin
proprietăţi de tip anestezic local. Influxul nervos nu mai produce depolarizarea responsabilă de
eliberarea NA.
Mecanismul transmisiei simpatice la nivelul sinapsei este blocat prin bloc presinaptic.
Farmacocinetică
Deoarece are moleculă polară guanetidina se absoarbe incomplet şi variabil din tubul
digestiv (3 – 50%). Nu se leagă de proteinele plasmatice. Nu străbate bariera hematoencefalică.

30
Se elimină renal, în mare parte nemodificată. O mică parte este sechestrată în terminaţiile simpatice,
de unde şi efectul prelungit.
Doza
Doza variază foarte mult. Se începe cu doze mici de 10 mg/zi per os şi se creşte cu 10 mg la
1 – 2 săptămâni. Doza eficientă variază de la 10 la 100 mg/zi. Doza de întreţinere este de 10 – 20
mg/zi.
Indicaţii
Forme severe de HTA, în asociere cu diuretice, dihidralazină sau alte antihipertensive.
Efecte adverse
- hipotensiune arterială ortostatică, cu fenomene de ischemie miocardică, cerebrală la cei cu
ateroscleroză avansată (lipotimie, declanşarea infarcului de miocard, sincopă);
- impotenţă sexuală, inhibarea ejaculării la bărbat;
- diminuarea filtrării glomerulare, cu retenţie hidrosalină,
- diaree prin predominenţă parasimpatică,
- bradicardie, bronhospasm, stare depresivă.
Interacţiuni medicamentoase
- guanetidina produce o denervare farmacologică (simpatoplegie) şi determină o creştere a
sensibilităţii receptorilor adrenergici la adrenomimetice directe. Administrarea acestor medicamente
pe fondul tratamentului cu guanetidină produce crize hipertensive. Din aceleaşi cauze este
contraindicată în feocromocitom;
- efectul antihipertensiv este antagonizat de antidepresive triciclice, cocaină, amfetamină,
fenotiazine care blochează recaptarea NA şi deci şi recaptarea guanetidinei în terminaţiile
simpatice;
Betanidina şi debrisoquina au efecte asemănătoare guanetidinei, dar instalate mai rapid şi
de durată mai scurtă. Guanadrel de asemenea are acţiune asemănătoare guanetidinei.
Rezerpina
Este un alcaloid din planta indiană Rauwolfia serpentina.
Mecanism de acţiune
Rezerpina împiedică recaptarea NA şi a altor amine biogene (dopamina, serotonina) în
veziculele de stocaj, cu diminuarea disponibilului de neurotransmiţător la impulsul nervos. Ea
blochează mecanismul transportor activ al catecolaminelor la nivelul veziculelor presinaptice,
dependent de Mg2+ şi ATP.

31
 Rezultă o depleţie de NA, dopamină şi serotonină atât central, cât şi periferic. Celulele
cromafine ale medulosuprarenalei suferă şi ele un proces mai redus de depleţie faţă de neuronii
adrenergici.
Efectul rezerpinei pe vezicule pare a fi ireversibil deoarece medicamentul rămâne legat de
vezicule multe zile.
Efectul antihipertensiv se datorează predominent interferenţei funcţiei sinapselor
adrenergice periferice, dar este implicată şi componenta centrală. Scăderea disponibilului de NA la
nivelul hipotalamusului posterior poate contribui de asemeni la efectul antihipertensiv.
Scăderea depozitelor de NA, serotonină şi dopamină din creier explică sedarea, depresia şi
tulburările extrapiramidale.
Scade secreţia de renină.
Efecte farmacodinamice
Dozele terapeutice scad moderat TA la hipertensivi, atât sistolică cât şi diastolică.
Se produce o uşoară bradicardie, scade debitul cardiac, uşoară scădere a rezistenţei vasculare
periferice.
Efectul antihipertensiv este maxim după 2 săptămâni de tratament şi se menţine 1 – 6
săptămâni după întrerupere. In cazul injectării efectul maxim se instalează în 3 – 4 ore.
Farmacocinetică.
Se absoarbe bine din tubul digestiv. Trece uşor bariera hematoencefalică şi placentară.
Dispare rapid din circulaţie, dar efectele sale persistă mult timp datorită efectelor ireversibile pe
membranele veziculelor de stocaj, unde rămâne legată mult timp.
Indicaţii terapeutice
-hipertensiunea uşoară şi moderată în asociere cu un diuretic,
-unele boli psihice ca neuroleptic.
Doza 0,25 – 1 mg oral într-o singură priză pe zi. Preparat hiposerpil compr. de 0,25 mg.
Efecte adverse
-dozele mici produc uneori hipotensiune arterială ortostatică redusă,
-dozele mari pot da sedare, coşmar, stare depresivă severă;
-tulburări extrapiramidale prin scăderea cantităţii de dopamină în corpul striat,
-diare, colici, pirozis, creşte aciditate gastrică, producând uneori reactivarea ulcerului gastric
sau duodenal.
Contraindicaţii
- stări depresive;
- ulcer gastroduodenal;

32
 - colită ulceroasă;
- insuficienţă cardiacă;
- insuficienţă renală gravă;
- epilepsie;
- sarcină, alăptare.
Interacţiuni medicamentoase
Scăderea tonusului simpato-adrenergic la nivel central şi periferic prin rezerpină (denervare
farmacologică) se asociază cu creşterea netă a sensibilităţii receptorilor adrenergici la acţiunea
catecolaminelor sau a altor adrenomimetice directe.

INHIBITORI DE MAO
Deşi IMAO scad presiune sanguină ei nu sunt utilizaţi în acest scop şi sunt studiaţi la
capitolul de antidepresive, fiind folosiţi în depresii severe.
Prin inhibare MAO din mucoasa gastrointestinală şi ficat este permis accesul tiraminei din
alimente spre circulaţia sistemică. Ea este captată în terminaţiile nervoase simpatice şi poate fi
convertită în octopamină, înlocuind NA din vezicule şi acţionând ca fals mediator. Octopamina
este ineficientă ca agonist presor la nivelul receptorilor alfa-adrenergici postsinaptici, cu
simpatoplegie. Astfel medicamentele din această clasă pot da hipotensiune arterială ortostatică.

33
34