CURS

XIV
 AGENDA
•  Gonadostat feminin

•  Contraceptia hormonala
 GONADOSTAT
•  HIPOTALAMUS = GNRH

•  HIPOFIZA = FSH, LH

•  GONADE TT E2 + PROGESTERON

Hipotalamus
CRH TRH GhRH GHRH Dopa SST

Anterohipofiza
ACTH TSH FSH GH PRL TSH
LH

periferie
CSR tiroida gonade sistem san
cortizol T3,T4 E2, T IGF 1 ......
FSH LH
•  Maturarea foliculara •  Sinteza steroidica in celulele
•  Cresterea foliculara tecale = androgeni
•  Secretie hormonala indirecta : •  Induce ovulatia
aromatarea androgenilor •  Transformarea folicului rupt la
•  Productie de inhibina = efect ovulatie in corp galben
protectiva asupra maturarii
foliculare
Curs 1- 25.09.2013
Efectul estrogenilor
•  α receptor – receptor clasic
UTER = proliferare endometriala
= sensibilieaza miometrul la actiune OXT (é receptorii de Oxt)
= éproductia de mucus lichid
OVAR = important efect mitotic asupra celulelor granuloase
SAN = crestere + diferentiere a epiteliului ductal
= activitate mitotica a celulelor ductale cilindrice
= cretserea de tesut conjunctiv
•  β receptor – receptor nonclasic
FICAT = modularea metabolismului
= éreceptori lipoproteine, êC total,ê LDLC, éHDLC
= coagluare + fibronoliza: êfibrinogen, êantithrombina III,
êPAI 1,
=é TBG éCBG é SHBG
SNC = neuroprotectiv
OS = antiresbtiv: ématurare osoasa, êturnover osos
Efectul estrogenilor
•  Efect nongenomic
= inhiba apoptoza celulelor endoteliale
= promoveaza activitatea angiogenica a celulelor endoteliale
= vasodilatatie de scurta durata
= interfera tonsului vascular neted éNO, Prostacicline
= activeaza factorid de crestere:
–  osteoblasti,
–  celule endoteliale
–  Neuroni
–  Celule glandulare + canceroase mamare
Efectul progesteronului
•  Stimuleaza eliberarea ovocitelor mature
•  Stimuleaza cresterea uterina
•  Faciliteaza implantarea
Efect protectiv = ENDOMETRU
•  Mentine sarcina
Efect nonprotectiv = SAN
= stimuleaza cresteera uterina
= diferentierea miometrului
= inhiba contractilitatea miometriala
•  Crestere temperatura bazala
•  Stimuleaza proliferarea maligna mamara
•  Reduce exprimarea receptorilor E2 la nivel
endometrial
 perioada hormonala activa a femeii

40 ani ± 60 ani

viata adulta



UM



post-menopauza
’menopuaza’

Estrogenii ovarieni

Varsta perimenopauza
(ani) pubertate

2
•  Debutul pubertatii la fete (95%) 8-13 ani
•  ! Varsta debutului scade In ulitmele decenii
•  TIMING:
–  Rasa
–  Varsta materna
–  Greutate mica la nastere
–  Obezitate/salt ponderal important
–  Adoptiile ( RR x10-20) – mec necunoscut
–  Absenta tatalui in familie
–  Disruptori endocrini estrogen-like:pesticide
 Pubertatea
Bucla feedback

Actunea axei HhG-

• neuroni hipothalamici incep secretia pulsatila de GnRH
• GnRH stimuleaza hipofiza sa secrete LH si FSH
• LH si FSH stimuleaza gonadele sa secrete steroizi sexuali


modificari vaginale

Ovare estrogeni dezvoltarea sanilor

androgeni pilozitate axilara si pubiana
Suprarenale



primul semn de pubertate à cresterea in inaltime


debutul pubertatii (Tanner stadiul 2) intre 8-13 ani

inainte de 8 ani à pubertate precoce




8
Pubarhă
F: Telarhă
F: Evenimente
 INSUFICIENTA
PRIMARA SECUNDARA
•  Fiziologica = MENOPAUZA •  HIPOFIZARA
–  ORGANICA
•  PATOLOGICA
–  IOP
–  Iatrogenie
–  FUNCTIONALA
–  Anomalii ovariene
 DEBUT
PREPUBERTAR POSTPUBERTAR
•  Alterare talie •  Talie normala
•  Alterare sexualizare •  Sexualizare normala
•  Alterare pubertate
•  Alterare DMO finala •  AMENOREE
•  INFERTILITATE
 40 ani ± 60 ani
perioada adulta a femeii
cu declinul functiei ovariene.
Viata adulta

ΠFertilitate Disparitia fertilitatii

Perioada de tranzitie
 Modificari neuroendocrine

Ž



UM


post-menopauza


Estrogeni ovarieni

varsta perimenopauza
pubertate
3
•  Naturala
•  Iatrogena
–  Postovarectomie anexiala/interanexiala
–  Postradioterapie
–  Postchimioterapie
•  Chimioterapie risc x12.3
o  Teoretic orice regim terapeutic
o  Gonadotoxicitatea - ireversibilă
o Risc crescut dacă vârsta pacientei este mai mare
o Antraciclinele: Daunorubicină/Doxorubicină/Epirubicină/
Valrubicin/Mitoxantrona
o Taxanii: cancer mamar
o Agenți alchilanți
o Leucemii, limfoame,cancer mamar, uterin, ovarian,
pulmonar, vezică urinară

MENOPAUZA IATROGENĂ
 Diagnostic +
•  SUSPICIUNE CLINICa

•  LH, FSH E2
é ê primara (ovariana)
ê ê secundara (centrala)
•  Stimulare GnRH
•  CONFIRMARE

o  Tratament de baza
premenopauza: E2 + P
Femei tinere COC
IOPM 21 zile 10 zile ( + UTER)
Estradiol 1-2 mg + Progesteron 100 mg
estradiol conjugat 0.3-1.25 mg + Progesteron 100 mg
estradiol valerat 1-2 mg + Progesteron 100 mg

? Varsta medie a climaxului …….. 48-52 de ani

o  Fertilitate
rFSH = stimulare crestere foliculara...
hCG = inducere ovulatie

 Contraindicatii
•  Cancer ovar
•  Cancer san
•  Cancer endometrial
•  Sangerare vaginala neevaluata
•  Insuficienta hepatica
•  Hiperplazie endometriala neevaluata
•  Tromboembolism pulmonar, TVP, BTA
•  Hipertensiune netratata
•  LES
•  Profirie cutanata
•  Hipersensibilitate la preparate
•  Evaluare mamara BIANUALA
•  Evaluare edometriala ANUALA
•  DXA ANUALA

•  Lipidograma

CONTRACEPTIA
 CONTRACEPTIA
•  Eficacitate = number de sarcini nedorite/perioada/
metoda

•  Index Pearl = numar de sarcini nedorite/numar de

femei-ani (numar de cicluri x ani)
•  Factor ovulator
•  Factor tubar
•  Factor uterin
•  Factor cervical
•  Factor masculin
–  Gametogeneza
–  Activarea spermatozoizilor
–  Transportul spermatozoizilor
–  Ejacularea spermatozoizilor
 METODE

•  Metode naturale •  Metode bariera

–  Abstinenta –  Prezervative
–  Retragere •  Metode hormonale
–  Combinata
–  Spermatogeneza
•  Metode bariera •  Metode chirurgicale
–  Diafragma, Calota, Burete

–  Prezervative
•  Metode hormonale
•  Metode mecanice
–  DIU
•  Metode chirurgicale
Rata de esec/an de utilizare - USA
Metoda % sarcini minim asteptate % sarcini inregistrate
FARA PROTECTIE 85 85
COC 0.1 7.6
PROGESTATIVE 0.5 3.0
Implant cu progestative 0.005 0.2
Progestative injectabile 0.3 0.3
DIU – cupru 0.6 0.8
SIU – progestativ 0.1 0.1
Sterilizarea feminina 0.2 0.4
Sterilizre masculina 0.1 0.15
Metoda % sarcini minim asteptate % sarcini inregistrate
NFARA PROTECTIE 85 85
Abstinenta periodica 20.5
Calendar 9.0 20.0
monitorizare ovulatie 3.0 17.0
temperatura 2.0 22.0
Teste postovulatoruu 1.0 18.1
Retrageret 4.0 23.6
Diafragma (mutiparitate) 20.0 40.0
Diafragm (nuliparitate) 9.0 20.0
Spermicid 6.0 25.7
Asociere 6.0 12.1
Prezervative masculine 3.0 13.9
Prezervative feminine 5.0 21.0
 Metode hormonale
Preparate combinate Exclusiv cu progesteron
–  Orale –  Orale
–  Plasturi –  De urgenta
–  Inel vaginal –  De lunga durata
–  Injectabile –  Sisteme intrauterine
–  De urgenta
 ?
Hipotalamus: secretie pulsatila GhRN
- ê
- +

- hipofizar : productie FSH+ LH
ê +
-

Ovar : Ovulatie
E2+P
Modificari locale
•  Estrogeni sintetici = inhibitia preferentiala a FSH
= alterare maturare foliculara

•  Progestive sintetice
= inhiba varful LH preovulator
= modificari ale mucusului cervical – mai putin permeabil
= modificari endometriale – proliferare redusa
 TIPURI
Microdozate < 50 mcg EE
I GENERATIE > 50 mcg EE
II GENERATIE 20-35 mcg EE +levonorgestrel
norgestimate CILEST
CPA DIANE, MELLEVA
III GENERATIE 20-35 mcg EE + gestodene FEMODEN
STODETTE
desogestrel MARVELON,
MERCILON
IV GENERATIE 20-30 mcg EE + drospirenon YASMINE, YAZ
dienogest JANINE
E valerat QLAIRA, CYCLOPROGYNOVA
nomegestrol acetat
•  Familia ESTRAN: I generatie
Norethindrom acetat efect progestativ
Ethynodiol diacetate efect androgenic

•  familia GONAN : II- IIIa generatie

Levonorgestrel, Norgestrel efect androgenic
Desogestrel fara efect androgenic
selectivitate progestativa é
!!! Protombotic

Norgestimat low antiadrigenic effect

•  IVa generatie Drospirenon antiandrogenic + anti MC

 COC
•  Regim conventional
21 zile + 7 zile PAUZA
24 zile + 4 zile PAUZA
26 zile + 2 zile PAUZA
= lungimea menstruatiilor
= fara doza cumulativa crescuta de E2
= inbitie mai buna a proliferarii foliculare
= endometru mult mai stabil
 REGIMURI de termen lung
•  3 – 6 luni cu o singura pauza de 2 saptamani
1.  Endometrioza
2.  Epilepsie catameniala
3.  Migrena premenstruala
4.  Comfort
5.  Stabilitatea endometriala
 Efecte = cascada coagularii
•  Doze mari de estrogeni éé factor V, VII,X, fibrinogen
•  20 mcg EE FARA efect
•  30 mcg EE usor efect procoagulant

•  !!! Asocierea cu fumatul ± varsta >35 ani

 TVP Tromboza arteriala

•  é risc x2 in timpul consumului •  Doar in asociere cu fumatul si

•  Maxima in I an de de uz HTA
favorizata de supraponderalitate •  Dependent de doza (!!! > 35
•  Fumatul é riscul mcg)
•  Estrogen dependenta •  Favorizata de inintarea in
•  Riscul ê durata de la renuntarea varsta
la COC •  Fumat = efect aditiv

•  Ideal screening pretratament

 Riscul de TVP in populatia generala

Populatia Risc relativ Incidenta

Femei tinere 1 5-10/10.000/an

gravide 12 60-120

COC > 35 mcg EE 6-10 30-100

COC < 30 mcg EE 2 10-20

+ mutatie Leidig 6-8 30-80

+ mutatie Leidig 10 – 15 50-100

si COC
homozigot mutatie Leidig 80 400-800
 Efecte adverse posibile
•  Mastodinia
•  Greata
•  Crestere ponderala.... Potential efect al steroizilor
sintetici
•  Hiperpigmentatie faciala
•  é Feritina, trombina
•  éVitamina A, êvitamina B, êvitamina C, êacid folic
•  .. Depresie
 Uzul COC + riscul de cancer
•  Carcinom endometrial PROTECTIE 50% ê > 1 an
•  Carcinom ovarian PROTECTIE 40% ê > 3 ani
•  Carcinom colorectal PROTECTIE 40% ê
•  Carcinom co uterin éRISC X1.5 (5 ani ) X 2 (10 ani)

•  Carcinom hepatocelular RISC TEORETIC
•  Carcinom mamar
recent/uz curent é 20%
durata uzului perioada de siguranta = 15 ani
boala metastattica ê RISC
fara risc crescut in cazul AHC pozitive

 Contraindicatii absolute
•  Boala tromboembolica
•  Alterare severa a functiei hepatice
•  Migrena
•  DZ cu afectare vasculara
•  Cancer mamar
•  Sangerare vaginala neevaluata
•  Sarcina
•  Fumator > 35 de ani
•  Hipertrigliceridemie severa
•  HTA necontrolata
 Contraindicatii relative
•  Migrena fara aura
•  HTA tratata
•  Miom uterin
•  Hiperglicemie
•  Istoric de diabet gestational
•  Chirugie progamta
•  Epilepsie
•  Afectiuni biliare
•  LES
•  Fumat
•  Boala hepatica
•  Dislipidemie
•  alaptare

 Obligatoriu evaluare inainte de administrare

Identificarea potentialelor situatii de risc:

ü  TGP, TGO, creatinin, ANCA, celule lupice
ü Ecografie mamara
ü Examen ginecologic
ü Ecografie TV
ü .......... Profil coagulopatie
 Uz noncontraceptiv
•  Controlul ciclului menstrual
•  Cefalee catameniala = uz continuu
•  Protectie cancer ovarian
•  substitutie– insuficienta ovariana precoce,
insuficienta iatrogena, disgenezie ovariana
•  Dismenoreea
•  Chist ovarian functional
•  PCOS
•  Hiperandrogenie: acnee, hirsutism
•  Mittelschmerz

 Plasturi
•  20 mcg EE + 150 mcg noregestrinom
•  saptamanal

•  Intarziere de + 2 zile
•  Eficacitate similara cu calea orala
•  Acelasi mecanism
•  Complianta mai mare
•  Evita primul pasaj hepatic
 Inel vaginal
•  15 mcg EE + 120 mcg etonogestrel
•  3 saptamani + 1 saptamana pauza
•  Extensie pana la 5 saptamani
•  Doar 30% din cantitatea de EE din
contraceptivele orale
•  Complianta mai mare
•  Efecte adverse mai mici/expunere la estrogen
mai mica/durata minima a menstrei
•  Fara primul pasaj hepatic
 Injectabile
•  Im, lunar Cycloproverra/Lunelle/Feminema
•  5 mg Estradiol cypionat + 25 mg Medroxi Progesteron Acetat

•  Fara instabilitate endometriala ca si in cazul preparateor

progesteronice
•  !! Inhiba lactatia
•  Complianta mai buna
•  !!!administrare lunara
•  Primul pasaj hepatic +
 De urgenta
•  In primele 13 ore de la contactul meprotejat/
accident

•  Regimul Yuzpe = 2 cp 50 mcg EE + 250 mcg

levonorgestrel, repetare dula 12 ore
•  3 + 2 pilule
•  Efectiva imediat pana la maxim 72 de ore
•  Inhiba temporar ovulatia!!!!

 INITIERE COC
•  I uz = intotdeauna din I Zi

•  Ulterior adminsitare ciclica, indendent de ziua

de ciclu, in functie de tipul de preparat
•  Doar progestative
–  Orale
–  urgenta
–  De lunga durata
–  Sistem intrauterin
 Progestative orale
Mecanism ADMINISTRARE ZILNICA
-  Involutie endometriala adminsitrare continua
-  Mucus cervical dens 2-4 ore
-  Impermeabilitate 22 ore
-  Alterarea miscarilor tubare
-  Inhibitie partiala a ovulatiei (Desogestrel)

FARA efecte adverse metabolice.vasculare/trombotice
!!! Orice intarziere > 3 ore = BACKUP!!!!!

•  Nevoie de contraceptie, estrogeni nepermisi
•  alaptare
•  Fumatoare peste 35 de ani
•  Contraindicatii la estrogeni
 Efecte adverse
•  Menstre neregulate= spotting, menstra de
privare, amenoree, cicluri scurte
•  Durata – pana la 1an

•  cefalee, mastodinii, ameteli

•  Durere abdominala, anxietate, crestere

ponderala
 Precautie
Contraindicatii Beneficii < riscurile teoretice/
dovedite

•  Cancer mamar •  Chirurgie bariatrica

•  Boala coronariana ischemica/AVC
•  LES
•  Migeran cu aura
•  Ciroza hepatica
•  Tumori hepatice maligne
•  Medicatie antiretrovirala
•  Tratament cu Rifampicina/
Rifabutina
 injectabile
•  Medroxyprogesteron depot
•  104 mg sc 3 luni
•  150 mg im 3 luni

•  Foarte eficient

•  Modificari de bariera
•  Inhibitie exclusiva a LH preovlator = maturare
foliculara continua FARA ovulatie
Indicatii speciale
1.  Interval minim intre sarini de > 1 an

2.  Metoda eficienta independenta de activitatea coitala

3.  Efecte adverse la estrogeni

4.  Alaptare

5.  Convulsii
 implant
•  Etonogestrel IMPLANON/NEXPLANON
•  Foarte eficient
•  Durata lunga 3 ani
•  Sangerari neregulate, sangerari infrecvente(33.6%), amenoree
(22.2%), sangerari prelungite (17.7%) sangerari frecvente (6,7%)
•  Crestere ponderala (2.3%), labilitate emotionala (2.3%), cefalee
(1.6%), acnee (1.3%), depresie (1.0%)

Modificari de bariera
Inhiba exclusiv varful preovulator de LH = maturare
foliculara continua fara ovulatie (primii 2 ani )
Modificiari mucoase stabile
Involutie endometriala stabila

Indicatii speciale
1.  Interval minim intre nasteri > 3 ani

2.  Metoda eficienta indepedente de activitarea coitala

3.  Efecte adverse la estrogeni

4.  Complianta redusa la administrari frecvente

5.  Anemie
 DE URGENTA
•  2 zi post accident
•  Classic = cat de rar posibil
•  Recomandarile OMS – metoda contraceotiva de
durata (maxim 6 x /luni)

•  PREVINE OVULATIA
•  INTARZIE OVULATIA
•  Nu unfluenteaza nidarea
•  Nu este un abortiv!!!
 Modulatori receptori de progesteron
•  Mecanism
–  Inhiba maturarea/cresterea foliculara
–  Intarzie/scade maturarea endometriala
–  Intarzie manstruatia
–  Amanare temporara a ovulatiei

•  Mifepristine = 600 mg
•  Uliprostal acetat = 30 mg
Frequency