Universitatea Politehnica Bucureşti

Facultatea de Automatică si Calculatoare

Departamentul de Automatică şi Ingineria Sistemelor

LUCRARE DE DIPLOMĂ

Abordări bazate pe formalisme de sisteme

hibride în modelarea și analiza unei clase de
procese biochimice cu dinamici liniare pe
porțiuni

Absolvent
Ștefan Bădescu

Coordonator
Prof. dr. ing. Conf. Dr. Ing. Virginia Ecaterina Oltean

Bucureşti, 2021
Cuprins
Listă de figuri 3

Listă de tabele 5
0.1 Introducere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6
0.2 Modelarea interact, iunilor ı̂ntre gene prin ecuat, ii diferent, iale liniare pe
port, iuni . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
0.3 Modelul dinamic al interact, iunilor ı̂ntre gene ca sistem hibrid . . . . . . . 14
0.4 Rezultatele simulărilor matematice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
0.5 Concluzii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
0.6 Perspective . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37
0.7 Anexe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
0.8 Lista contribut, iilor personale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

Bibliografie 43

2
Listă de figuri
0.1 Reglarea mainfestării genelor ı̂n diverse etape ale sitezei proteice. . . . . 7
0.2 Exemplu de sistem de reglare generic, format dintr-o ret, ea de trei gene
a, b s, i c ce produc inhibitorii A, B s, i C, respectiv. Inhibitorii ı̂ncetinesc
transcrierea genelor pe care le reglează. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7
0.3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10
0.4 [25] . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 12
0.5 Partit, ia spat, iului stărilor modelului TGNR ce cont, ine stările calitative bi ,
stările-simbol pi , i = 1 : 9 s, i vitzele locale de stare fj , j = 1 : 4. . . . . . 20
0.6 Automatul-SED al modelului TGNR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
0.7 Comparat, ie ı̂ntre evolut, iile sistemului pentru trei stări init, iale diferite,
aflate ı̂n aceeas, i celulă a partit, iei stărilor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21
0.8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22
0.9 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
0.10 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23
0.11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
0.12 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24
0.13 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25
0.14 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
0.15 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26
0.16 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
0.17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27
0.18 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28
0.19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
0.20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29
0.21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
0.22 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30
0.23 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31
0.24 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
0.25 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32
0.26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
0.27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33
0.28 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
0.29 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34
0.30 Schema bloc a modelului realizată ı̂n Simulink(program pentru care nu
am licent, ă). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

3
0.31 Grafic realizat ı̂n Matlab(program pentru care nu am licent, ă) prin rularea
schemei bloc, utilizând setul de valori θ11 = θ21 = 1, θ12 = θ22 = 2, γ1 =
γ2 = 1, k1 = k2 = 2.5, x0 = [1.8; 2.1]. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36
0.32 Grafic realizat ı̂n Matlab(program pentru care nu am licent, ă) prin rularea
schemei bloc, utilizând setul de valori θ11 = 1.25, θ21 = 1, θ12 = 2, θ22 =
2.3, γ1 = 1.2, γ2 = 1, k1 = k2 = 2.5, x0 = [1.5; 1.9]. . . . . . . . . . . . . . 36
0.33 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
0.34 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38
0.35 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
0.36 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39
0.37 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
0.38 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40
0.39 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41
0.40 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

4
Listă de tabele
0.1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19
0.3 Lista contribut, iilor personale . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

5
0.1 Introducere

Manifestarea spat, io-temporală a genelor dintr-un organism este determinată de un

sistem de reglare ce implică un număr foarte mare de gene conectate printr-o ret, ea
complexă de interact, iuni. Această lucrare abordează fenomene matematice din spatele
descompunerii de proteine realizate de un organism, cum ar fi ecuat, ii diferent, iale cla-
sice s, i calitative, dar s, i formalisme utilizate pentru modelarea s, i simularea sistemelor
de reglare. Una dintre aplicat, iile practice ale acestui domeniu este combaterea celei
mai comune forme de cancer la creier pentru copii, medulloblastoma, despre care anu-
mite studii indică faptul că ar putea fi prevenită prin ment, inerea concentrat, iilor unor
proteine(Gli1, Gli2, etc.) ı̂ntre anumite valori de prag [1].

Genomul joacă un rol important ı̂n controlul proceselor celulare, cum ar fi răspunsul
celulelor la stimulii externi, diferent, ierea celulelor s, i grupurilor de celule ı̂n procesele
de dezvoltare s, i copierea genomului ı̂nainte de diviziunea celulară. Cu câteva except, ii,
toatele celulele din organismul uman cont, in acelas, i material genetic. Acest lucru indică
faptul că pentru a putea ı̂nt, elege cum participă genele ı̂n controlul proceselor celulare s, i
intercelulare, trebuie studiate s, i sistemele de reglare ale organismului care determină ce
gene se manfiestă, când, unde s, i ı̂n ce măsură.

Manifestarea genelor este un proces complex reglat la mai multe niveluri ı̂n sinteza
de proteine [2]. În afară de reglarea transcrierii de ADN, cea mai bine studiată formă
de reglare, manifestarea unei gene poate fi controlată s, i ı̂n timpul procesării de ARN(
pentru eucariote), translat, iei de ARN s, i transformărilor post-translat, ie suferite de pro-
teine(fig. 0.1 ). Proteinele care ı̂ndeplinesc aceste funct, ii de reglare sunt produse de
alte gene. Toate acestea dau nas, tere sistemelor de reglare genetică care grupează ret, ele
de interact, iuni de reglare dintre ADN, ARN, proteine s, i alte molecule. Un exemplu de
ret, ea de reglare este prezentat ı̂n fig. 0.2. Inhibitorii B s, i C se leagă la zone de reglare
diferite ale genei a, ı̂n timp ce A s, i D interact, ionează pentru a forma un dimer proteic
ce se conectează la o zonă de reglare a genei b. Acest lucru ı̂mpiedică ARN-polimeraza
să fie transimsă s, i următoarelor gene.

6
 Figura 0.1: Reglarea mainfestării genelor ı̂n diverse etape ale sitezei proteice.

Figura 0.2: Exemplu de sistem de reglare generic, format dintr-o ret, ea de trei gene
a, b s, i c ce produc inhibitorii A, B s, i C, respectiv. Inhibitorii ı̂ncetinesc
transcrierea genelor pe care le reglează.

0.2 Modelarea interact, iunilor ı̂ntre gene prin ecuat, ii

diferent, iale liniare pe port, iuni

Funct, ionarea s, i dezvoltarea organismelor vii sunt controlate de ret, ele complexe de
gene, proteine, molecule s, i de interact, iunile lor, numite ret, ele de reglare genetică. Totus, i,
pentru a putea ı̂nt, elege comportamentul acestor ret, ele s, i rolul pe care-l joacă ı̂n funct, ionarea

7
organsimului, este necesar să trecem dincolo de modelarea simplă a interact, iunilor. Deo-
arece ret, elele studiate sunt complexe, o abordare intuitivă pentru ı̂nt, elegerea lor iese din
calcul. Se va ı̂ncerca modelarea ret, elelor de reglare genetică prin intermediul ecuat, iilor
diferent, iale. Această abordare clasică facilitează o predict, ie numerică precisă a pro-
prietăt, ilor dinamice deterministe ale ret, elelor genetice. Pe de altă parte, pentru ma-
joritatea ret, elelor de ineteres biologic, aplicat, iile cu ecuat, ii diferent, iale sunt departe
de a fi banale. În primul rând, mecanismele react, iilor biochimice ce stau ı̂n spatele
interact, iunilor sunt, ı̂n general, necunoscute sau incomplet cunoscute, ceea ce complică
realizarea modelului. În al doilea rând, datele cantitative ale parametrilor cinetici s, i ale
concentrat, iilor moleculare lipsesc, de obicei, chiar s, i pentru sistemele studiate intensiv,
făcând astfel metodele numerice clasice să fie greu de aplicat. În practică, cel care mode-
lează dispune de mai put, ine informat, ii despre componentele s, i interact, iunile unei ret, ele.
În general, ı̂n loc să se cunoască detaliile mecanismului prin care o proteină controlează
o genă, se s, tie doar dacă acea proteină este un inhibitor sau un activator. În cel mai bun
caz, se poate preciza dacă proteina de reglare formează o legătură puternică sau slabă
cu ADN-ul s, i dacă are o afinitate pentru o zonă sau alta.

Din cauza acestor incertitudini, nu putem spera la construirea unui model care pezintă
ı̂ntocmai comportamentul ret, elei de reglare genetică ı̂n cauză. Niciun model nu poate
fi precis cantitativ. As, adar, este necesar să ne concentrăm pe crearea unor modele care
reproduc proprietăt, ile dinamice calitative ale ret, elei, adică proprietăt, ile dinamice care
sunt invariante pentru o mult, ime de valori ale parametrilor s, i de mecanisme de react, ie.
Proprietăt, ile calitative reprezintă conexiunea internă dintre comportamentul sistemului
s, i structura ret, elei de interact, iuni moleculare, independent de detaliile cantitative ale
celei din urmă.

Fiind probabil cel mai utilizat formalism pentru modelarea sistemelor dinamice ı̂n
s, tiint, ă s, i inginerie, ecuat, iile diferent, iale obis, nuite(eng. ordinary differential equations-
ODE) au fost folosite s, i pentru analiza sistemelor genetice de reglare. Formalismul ODE
modelează concentrat, ia de ARN, proteine s, i alte elemente ale sistemului prin variabile
dependente de timp cu valori ı̂n mult, imea numerelor reale pozitive. Interact, iunile de
reglare iau forma unor relat, ii funct, ionale s, i diferent, iale ı̂ntre variabilele de concentrat, ie.

Mai precis, reglarea genetică este modelată prin ecuat, ii ce exprimă viteza de generare
a unui produs genetic - o proteină sau un ARN mesager - ca o funct, ie dependentă de
concentrat, iile celorlalte elemente din sistem. Ecuat, iile matematice ale vitezei de react, ie
au următoare formă:
dxi
= fi (x), xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n, (0.1)
dt
unde x este vectorul concentrat, iilor de proteine(sau ARN mesager, metabolit, i), iar fi
este, de obicei, o funct, ie neliniară. Viteza de sinteză a lui i este privită ca fiind depen-
dentă de concentrat, iile x, posibil inclusiv s, i de xi . Ecuat, iile pot fi extinse pentru a lua
ı̂n considerare concentrat, iile u ≥ 0 ale elementelor de intrare(de exemplu, suplimentele

8
de nutrient, i):
dxi
= fi (x, u), xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n. (0.2)
dt
Acestea mai pot include s, i ı̂ntârzieri de timp discret ce apar din cauza perioadei necesare
pentru prelucrarea unei proteine:
dxi
= fi (x1 (t − τi1 ), ..., xn (t − τin )), xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n, (0.3)
dt
unde τi1 , ..., τin > 0 reprezintă ı̂ntârzierile de timp[11].

Deoarece s, i produsul final al unui proces metabolic apare ı̂n expresia modelului unei
enzime ce catalizează o react, ie din proces, se creează o buclă de feedback negativ ce
cont, ine concentrat, ia x1 de ARN mesager, concentrat, ia x2 a proteinei s, i concentrat, ia x3
a metabolitului. As, adar, ecuat, iile de forma
dx1
dt = k1n r(xn ) − γ1 x1 , x1 ≥ 0,
dxi (0.4)
dt = ki,i−1 xi−1 − γi xi , xi ≥ 0, 1 < i ≤ n,

sunt folosite pentru cazul general[12]. Parametrii k1n , k21 , ..., kn,n−1 > 0 sunt constantele
de product, ie, iar γ1 , ..., γn > 0 sunt constantele de descompunere. Ecuat, iile vitezei de
react, ie indică echilibrul dintre numărul de molecule ce apar s, i cele care dispar ı̂ntr-o
unitate de timp. În cazul lui x1 , termenul de product, ie implică o funct, ie neliniară de
reglare r, unde concentrat, iile xi , 1 < i ≤ n, cresc liniar cu xi−1 . Pentru a se putea
ilustra faptul că produsul metabolic este un inhibitor al genei, funct, ia r trebuie să fie
descrescătoare(∂r/∂xn < 0). Termenii −γi xi , 1 ≤ i ≤ n, demonstrează că nivelul
concentrat, iilor xi scade prin procesele de descompunere, difuzie s, i diluare cu o viteză
proprot, ională cu el ı̂nsus, i.

O funct, ie de reglare des ı̂ntâlnită ı̂n literatură este curba Hill:

xm
j
h+ (xj , θij , m) = m, (0.5)
xm
j + θij

cu θij > 0 pragul pentru influent, a lui j asupra lui i s, i m > 0 un parametru de ı̂nclinare
al curbei. Funct, ia variază de la 0 la 1 s, i cres, te odată cu xj → ∞, as, adar o cres, tere
a lui xj va duce la o cres, tere a vitezei lui i(activare). Pentru a putea face viteza să
scadă(inhibare) odată cu cres, terea lui xj , funct, ia de reglare h+ (xj , θij , m) este ı̂nlocuită
cu h− (xj , θij , m) = 1 − h+ (xj , θij , m). Pentru m > 1, curbele Hill au formă sigmoidă,
as, a cum demonstrează s, i dovezile experimentale [13].

Din cauza neliniarităt, ii funct, iei fi , obt, inerea unei solut, ii pe cale analitică pentru
ecuat, iile 0.1 nu este posibilă, ı̂n mod normal. În cauzri speciale, proprietăt, ile calita-
tive ale solut, iei, cum ar fi valorile s, i stabilitatea punctelor de echilibru, dar s, i aparit, ia
ciclurilor limită, pot fi stabilite[20] [21]. În cazul buclei de feedback negativ, sistemul
poate tinde s, i oscila ı̂n jurul unei singure stări de echilibru. Spre deosebire de situat, ia

9
anterioară, ı̂n prezent, a unei bucle de feedback pozitiv, sistemul tinde să se stabilizeze ı̂n
una din cele două stări de echilibru, ı̂n funct, ie de pozit, ia stării init, iale. As, adar, bucla
de feedback negativ este o condit, ie necesară pentru periodicitatea stabilă, iar bucla de
feedback pozitiv pentru multistat, ionaritate [19].

Construirea unor modele cinetice complete ale sistemelor genetice de reglare necesită
o cunoas, tere avansată a mecanismelor de react, ie. În multe cazuri, aceste informat, ii nu
sunt disponibile s, i se va apela la folosirea unor modele aproximative. În continuare,
se va considera o astfel de clasă de modele, o clasă de ecuat, ii diferent, iale liniare pe
port, iuni obt, inute prin simplificarea ecuat, iilor 0.1. Această clasă de ecuat, ii are anumite
proprietăt, i matematice favorabile care facilitează analiza lor.

Considerăm ecuat, iile vitezei de react, ie de forma

dxi
= gi (x) − γi xi , xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n, (0.6)
dt
unde notăm cu xi concentrat, ia celulară a produsului genei i s, i γi > 0 rata de descompu-
nere a lui xi [22]. Funct, iile gi sunt definite ca o sumă de termeni ce se combină ı̂n funct, ie
de interact, iunile din cadrul ret, elei de reglare. Mai precis, pentru fiecare interact, iune
ce implică
Q o genă reglată i s, i un set de gene de reglare J, suma cont, ine un termen
kiJ j∈J r(xj ), unde r(xj ) este o funct, ie de reglare s, i kiJ este o constantă de viteză ce
indică nivelul maxim al lui i sub influent, a lui J[22]. În exemplul din figura 0.3, cele două
gene care reglează gena 2 duc la un produs de două funct, ii de reglare, indicând faptul
că ambele proteine de reglare sunt necesare pentru inhibarea genei 2.

Figura 0.3

x˙1 = k1 + k12 h+ (x2 , θ12 , m) − γ1 x1

x˙2 = k2 + k213 h− (x1 , θ21 , m)h− (x3 , θ23 , m) − γ2 x2 (0.7)
x˙3 = k3 + k31 h− (x1 , θ31 , m) + k33 h− (x3 , θ33 , m) − γ3 x3

Figura 0.3: Un exemplu de ret, ea de reglare a trei gene.

10
Ecuat, iile 0.7: Ecuat, iile vitezei de react, ie(adaptate din [24]). x1 , x2 , x3 reprezintă
concetrat, iile de proteine sau de ARN mesager, parametrii k constantele de producere s, i
γ1 , γ2 , γ3 constantele de descompunere.

Pentru a simplifica analiza matematică, funct, iile continue Hill sunt ı̂nlocuite cu funct, ii
treaptă discontinue:
(
j 1, xi > θij
+
s (xi , θi ) = , s, i s− (xi , θij ) = 1 − s+ (xi , θij ). (0.8)
0, xi < θij

Drept consecint, ă, neliniarităt, ile din gi dispar. Aproximarea funct, iilor sigomide continue
cu funct, ii treaptă discontinue a fost propusă de mai mult, i autori [8] [23] s, i a fost justificată
pe baza caracterului de tip comutator” pe care-l au genele ale căror expresii sunt reglate
”
de curbe sigmoide abrupte: sub(peste) o anumită concentrat, ie, regulatorul tinde să nu
mai aibă nicio influent, ă, ı̂n timp ce peste(sub) această concentrat, ie, influent, a sa atinge
rapid nivelul maxim.

Ecuat, iile vitezei de react, ie obt, inute sunt ecuat, ii diferent, iale liniare pe port, iuni de
froma:
dxi
= bi (x) − γi xi , xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n, (0.9)
dt
unde bi este o funct, ie constantă pe port, iuni, egală cu produsul a mai multe funct, ii treaptă
ponderate printr-o constantă de viteză.

Se consideră hipercubul n-dimensional al spat, iului fazelor definit de:

0 ≤ xi ≤ maxi = max bi (x)/γi , 1 ≤ i ≤ n. (0.10)

x≥0

Presupunând că θji < maxi pentru toate genele j controlate de produsul genei i, hi-
perplanurile n − 1-dimensionale de prag xi = θji ı̂mpart cubul n-dimensional ı̂n volume.
Figura 0.4 cont, ine cubul spat, iului fazelor s, i volumele corespunzătoare sistemului oferit
ca exemplu ı̂n figura 0.3.

În fiecare volum al n-cubului, evaluându-se funct, iile treaptă, ecuat, iile 0.9 devin ecuat, ii
diferent, iale simple(ODE) cu un termen constant de product, ie µi format din parametrii
de viteză din bi :
ẋi = µi − γi xi , xi ≥ 0, i ≤ i ≤ n. (0.11)

Cubul spat, iului stărilor al modelului din figura 0.3 este ı̂mpărt, it ı̂n 2 · 3 · 3 = 18 volume
de către planurile de prag.
Ecuat, iile de stare pentru volumul 0 ≤ xi ≤ θ21 , θ12 < x2 ≤ max2 s, i θ3 3 < x3 ≤
max3 (corpul delimitat prin linii ı̂ngros, ate):

x˙1 = k12 − γ1 x1
x˙2 = −γ2 x2 (0.12)
x˙3 = k31 − γ3 x3

11
 Figura 0.4: [25]

Deoarece ecuat, iile 0.11 sunt liniare s, i ortogonale, comportarea ı̂n interiorul unui vo-
lum este simplă: toate traiectoriile tind către starea focarul stabil µ/γ al ecuat, iei 0.11.
Focarul unui volum poate fi atât ı̂n interiorul, cât s, i in exteriorul acestuia. Dacă focarul
se află ı̂n exteriorul volumului, traiectoriile vor tinde către unul sau mai multe dintre
planurile de prag ce delimitează corpul. Deoarece ecuat, ia 0.9 nu este definită ı̂n interio-
rul planurilor de prag, comportarea sistemului trebuie analizată cu atent, ie atunci când
se aproprie de unul dintre aceste planuri. Comportamentul ecuat, iilor liniare pe port, iuni
ı̂n apropierea planurilor de prag poate fi definit ca cel al ecuat, iilor init, iale neliniare 0.6,
atunci când funct, ia sigmoidă 0.5 se apropie de funct, ia treaptă 0.8, la limita m → ∞ [14].

Ecuat, iile diferent, iale liniare pe port, iuni au două tipuri de stări de echilibru. Pe lângă
starea de echilibru obis, nuită care se află ı̂n interiorul volumelor n-cubului, există s, i stări
singulare de echilibru, situate pe unul sau mai multe planuri de prag care delimitează
volumele. Acestea pot fi identificate us, or, deoarece reprezintă focarele unor volume
din interiorul n-cubului. Stările singulare de echilibru, des, i joacă un rol important ı̂n
sistemul de reglare, reprezintă un obstacol pentru formalismul liniar pe port, iuni din
cauza discontinuităt, ilor din jurul valorilor de prag [15].

Dacă focarele unui corp se află ı̂n exteriorul acestuia, o traiectorie care se ı̂ndreaptă
către un plan de prag poate fi prelungită cu o traiectorie ı̂ntr-un volum adiacent. Com-
portarea globală a ecuat, iilor diferent, iale liniare pe port, iuni obt, inute poate fi destul de
complexă s, i greu de ı̂nt, eles, ı̂n general [14]. Prelungirile traiectoriilor ı̂n mai multe vo-
lume pot duce la aparit, ia oscilat, iilor ı̂n jurul unei stări singulare de echilibru ce se află
la intersect, ia planurilor de prag, ciclurilor de prag sau ciclurilor limită[16]. Simulările
numerice au arătat faptul că pot apărea dinamici aperiodice sau haotice pentru n ≥ 4.
Aceste lucruri pot deveni comune pentru dimensiuni mai mari sau pentru anumite ca-
racteristici particulare ale funct, iei b [17].

Tot prin simulări numerice s-a demonstrat că, ı̂n multe cazuri, nu există nicio diferent, ă
ı̂ntre proprietăt, ile calitative ale solut, iilor ecuat, iilor diferent, iale neliniare s, i cele ale solut, iilor
ecuat, iilor diferent, iale liniare pe port, iuni [8]. În cadrul unui studiu despre reglarea nivelu-
lui de fier liber din celulele mamiferelor, ı̂nlocuirea funct, iilor treaptă cu funct, ii sigmoide

12
a ment, inut starea singulară de echilibru calculată pe baza analizei ecuat, iilor diferent, iale
liniare pe port, iuni[14]. Rezultatele numerice s, i analitice s-au dovedit a avea acelas, i ordin
din mărime, comparabil cu precizia experimentală.

Unul dintre principalele avantaje ale folosirii ecuat, iilor diferent, iale liniare pe port, iuni
este simplitatea analizei matematice oferită de forma ecuat, iilor. S-a propus s, i ı̂nclocuirea
lui fi (x) cu modele neliniare de forma:
p n p n
g h
X Y X Y
ẋi = kik xj ijk − γik xj ijk , xi ≥ 0, 1 ≤ i ≤ n, (0.13)
k=1 j=1 k=1 j=1

unde gijk (hijk )sunt ordinele cinetice ale proceselor elementare ce participă la produce-
rea(degradarea) proteinei xi , iar kik (γik ) sunt constantele de viteză ale acestor procese
(kik , γik > 0) [18]. Trecând la scară logaritmică, sistemul 0.13 devine un sistem liniar
care este mult mai us, or de analizat decât sistemul neliniar init, ial.

Dinamicile ret, elelor de reglare gentică pot fi modelate printr-o clasă de ecuat, ii diferent, iale
liniare pe port, iuni, având forma generală:

ẋ = f (x) − g(x)x, x ≥ 0, (0.14)

′ ′
unde x = (x1 , .., xn ) este vectorul concentrat, iilor de proteine s, i f = (f1 , ..., fn ) ,
′
g = diag(g1 , ..., gn ) . Viteza de transformare a fiecărei concentrat, ii de proteine xi ,
1 ≤ i ≤ n, este definită ca fiind diferent, a dintre viteza de sinteză fi (x) s, i viteza de
descompunere gi (x)xi a proteinei.

Proprietăt, ile dinamice ale modelelor liniare pe port, iuni pot fi analizate ı̂n spat, iul
n-dimensional al fazelor descris de Ω = Ω1 × ... × Ωn , unde fiecare Ωi , 1 ≤ i ≤ n, este
definit ca Ωi = {xi ∈ R≥0 |0 ≤ xi ≤ maxi }, maxi fiind parametru egal cu concentrat, ia
maximă a proetinei. S, tiind că proteina codificată de gena i are pi concentrat, ii de prag,
hiperplanurile de prag n − 1-dimensionale xi = θik1 , 1 ≤ k1 ≤ pi , ı̂mpart Ω ı̂n regiuni
hiperrectangulare numite domenii. Mai exact, un domeniu D ⊆ Ω este definit de D =
D1 × ... × Dn , unde fiecare Di , 1 ≤ i ≤ n, este dat de una dintre următoarele ecuat, ii:

Di = {xi |0 ≤ xi ≤ θi1 },

Di = {xi |xi = θi1 },

(0.15)
Di = {xi |θi1 < xi < θi2 },
...,
Di = {xi |θipi < xi ≤ maxi }.

Dacă pentru un domeniu D există i, j, 1 ≤ i ≤ n, 1 ≤ j ≤ pi , astfel ı̂ncât Di = {xi |xi =

θij }, atunci D se numes, te domeniu de comutat, ie. În orice alt caz, D se numes, te domeniu
de reglare.

13
 Când sunt calculate expresiile funct, iilor treaptă(ecuat, ia 0.14) ı̂ntr-un domeniu de re-
glare, fi s, i gi devin egale cu sumele constantelor de viteză. Mai precis, ı̂n fiecare domeniu
de reglare D ⊆ Ω, fi devine µD i ∈ Mi ≡ {fi (x)|0 ≤ x ≤ max} s, i gi devine
νiD ∈ Ni ≡ {gi (x)|0 ≤ x ≤ max}. Mi s, i Ni cont, in vitezele de sinteză, respectiv degra-
dare ale proteinelor ı̂n diverse domenii Ω. Poate fi demonstrat cu us, urint, ă faptul că
toate traiectoriile ı̂n D tind monton către o stare stat, ionară stabilă x = µD /ν D , nu-
mită echilibru t, intă, care se află la interesct, ia a n hiperplanuri xi = µD D
i /νi [8]. Nivelul
D D
echilibrului t, intă µi /νi al concentrat, iei de proteină xi oferă o indicat, ie despre cât de
puternic se manifestă gena ı̂n D. Notăm cu Φ(D) = {µD /ν D } mult, imea echilibrelor
t, intă ale lui D. Dacă Φ(D) ∩ D ̸= {}, atunci toate traiectoriiile vor rămâne ı̂n D. Altfel,
ele vor părăsi D dintr-un anumit punct.

0.3 Modelul dinamic al interact, iunilor ı̂ntre gene ca sistem

hibrid

Sistemele cu dinamici descrise de un set de ecuat, ii diferent, iale ı̂n timp continuu co-
roborate cu procese cu evenimente discrete sunt denumite, ı̂n general, sisteme hibride.
Acestea pot fi privite fie ca o clasă specială de sisteme neliniare cu câmpuri vectoriale
discontinue, fie ca o clasă speciale de automate, admit, ând astfel s, i o descriere calitativă
[3].

Abordările cantitative ale unor astfel de dinamici mixte necesită cunoas, terea explicită
a valorilor numerice ale unor anumit, i coeficient, i din sistemul diferent, ial, lucruri care
pot fi nedeterminate pentru sistemul fizic studiat. Spre deosebire de acestea, abordările
calitative bazate pe restrict, ii de tipul inegalitate pentru variabilele de stare oferă solut, ii
ı̂n cazul unei cunoas, teri incomplete a sistemului [4] s, i au devenit , ı̂n ultimele decenii,
unelte eficiente ı̂n domenii cum ar fi sistemele biologice [5] s, i controlul ingineresc [6].

Modelul studiat ı̂n această lucrare este un sistem diferent, ial cu dinamică liniară pe
port, iuni ai cărui termeni din partea dreaptă se modifică atunci când variabilele de stare
ating anumite valori de prag. Dacă spat, iul stărilor este partit, ionat ı̂n conformitate cu
aceste limite, evolut, ia traiectoriilor continue poate fi abstractizată ı̂ntr-un model calitativ
reprezentat de un automat logic: stările discrete corespund zonelor din spat, iul stărilor
continue, ı̂n timp ce tranzit, iile de stare apar odată cu depăs, irea valorilor de prag.

Modelarea calitativă propusă se bazează pe o variantă de sisteme de control hi-

bride(SCH), prezentată pentru prima dată de Antsaklis s, i colaboratorii săi [7]. Făcând
anumite presupuneri, sistemul diferent, ial cu dinamică liniară pe port, iuni poate fi abstrac-
tizat ı̂ntr-un sistem de evenimente discrete(SED), fără a fi necesară includerea ecuat, iilor
de stare init, iale. Evolut, ia discretă a SED corespunde comportării calitative a sistemu-
lui diferent, ial. În plus, se poate deduce s, i implementa o lege de comandă cu comutat, ie,
făcând astfel posibilă o comparat, ie ı̂ntre evolut, ia calitativă s, i corespondentul său numeric
din partit, ia spat, iului stărilor. Ecuat, iile init, iale de stare au fost prezentate pentru prima

14
dată ı̂n literatura de specialitate din domeniul ret, elelor genetice [8], propunându-se un
model calitativ pentru acestea [5].

Se consideră un sistem diferent, ial cu dinamică liniară pe port, iuni dat de relat, ia[5], [8]:

ẋ = f (x) − g(x)x, x ≥ 0, (0.16)

cu x ∈ Rn vectorul de stare, f = (f1 , ..., fn )′ , g = diag(gi )i=1:n . Pentru fiecare i ∈ 1 : n,

n → R n
P
vi : R≥0 ≥0 există fi (x) = l∈Li kil bil (x) cu kil > 0, bil : R≥0 → {0,1} s, i Li un set
de indici ce poate fi gol. Funct, ia bil (x) este o combinat, ie de funct, ii treaptă s± (xi , θij ) cu
s+ (xi , θij ) = 0, pentru x < θij , s+ (xi , θij ) = 1, pentru x > θij s, i s− (xi , θij ) = 1−s+ (xi , θij ),
unde θij ≥ 0, j ∈ 1 : Ji sunt valorile de prag cu Ji ≥ 1. De obicei, gi (x) = γi > 0, i =
1 : n. xi , i = 1 : n reprezintă nivelul de concentrat, ie al proteinelor, iar fi (x) s, i gi (x)x
ratele de sinteză, repsectiv descompunere. În continuare, se va studia doar cazul pentru
care Li = 1, i = 1 : n, as, a că indexul l nu va fi luat ı̂n considerare. Modelul liniar pe
port, iuni al exemplului TGRN(eng.: Two gene regulatory newtowk=ret, ea de reglare a
două gene) este [5], [8]:
(
ẋ1 = k1 s− (x1 , θ12 )s+ (x2 , θ21 ) − γ1 x1
(0.17)
ẋ2 = k2 s− (x1 , θ11 )s− (x2 , θ22 ) − γ2 x2

unde ki > 0, 0 < θ − i1 < θi2 , ki − γi θi2 > 0, i = 1 : 2.

Din pucntul de vedere al controlului ingineresc, ecuat, ia (0.1) poate fi rescrisă ca:

ẋ = Ax + u(x), (0.18)

cu A = diag(−αi )i=1:n matricea stabilă a sistemului s, i u(x) ≡ v(x) legea de control

neliniară care depinde de expresia sgn(xi − θij ), i = 1 : n, j = 1 : Ji .

În structura de SCH, sistemul continuu este controlat, printr-o interfat, ă, de către un
controler de evenimente discrete. Plecând dintr-o zonă a partit, iei spat, iului stărilor, auto-
matul legat la interfat, ă este abstractizată ı̂ntr-un SED, numit automat-SED. Evolut, ia
automatului-SED descrie toate comportările calitative posibile ale automatului, având
starea init, ială plasată arbitrar ı̂ntr-o zonă a partit, iei. Structura sistemului de control
hibrid va fi prezentată init, ial pe scurt, urmând o descriere a tehnicilor folosite pentru
proiectarea modelului automatului-SED [9], [10].

Modelul continuu al automatului este dat de următorul sistem diferent, ial:

ẋ = f (x(t), u(t)), (0.19)

15
unde x(t) ∈ X ⊆ Rn s, i u(t) ∈ U ⊆ Rp sunt starea s, i respectiv vectorul de control
la momentul t ∈ R. X este spat, iul stărilor continue. Mult, imea valorilor de control
admisibile U = {u1 , ..., uM }, cu M ≥ 1 este bijectiv ascoiată alfabetului simbolurilor de
control
Re = {r1 , ..., rM } (0.20)
e → U, γ(rm ) = um , m = 1 : M , astfel ı̂ncât se ment, ine echivalent, a U ∼ R.
prin γ : R e

Interfat, a transformă semnalele dintre sistem s, i controler s, i cont, ine atât executantul,
cât s, i generatorul de evenimente. Executantul convertes, te un s, ir de simboluri de control
ωr = r(0), r(1), ..., r(k), ..., ωr ∈ R e∗ , -cu k momentul de timp logic- ı̂ntr-un vector
constant P pe port, iuni de semnale de control pentru automat,
(u)(t) = k≥0 γ(r(k)) ∗ I(t, tc (k), tc (k + 1)), unde tc ∈ R este momentul de timp la care
r(k) este primit de la controler, tc (k) < tc (k + 1), ∀k > 0 s, i I : R × R × R → {0, 1} este
o funct, ie caracteristică definită de I(t, α, β) = 1, dacă α ≤ t < β s, i I(t, α, β) = 0 altfel.

Partit, ia spat, iului stărilor este legată de un sistem cu senzori pentru valori de prag, din
acest motiv folosindu-se generatorul de evenimente care transormă traiectoria de stare
a instalat, iei x(·), ce trece prin partit, ia spat, iului stărilor, ı̂ntr-un s, ir de simboluri pentru
automat. Se condisderă un set de N ≥ 1 funct, ionale netede indexate,

ShN = {hi : X → R|hi ∈ C 1 , i = 1 : N }, (0.21)

ce definesc partit, ia spat, iului stărilor X.

Hipersuprafet, ele netede ker(hi ) = {x ∈ X|hi (x) = 0} ı̂ndeplinesc condit, iile de nesin-
gularitate ▽a (hi ) ̸= 0, ∀a ∈ ker(hi ), i ∈ 1 : N s, i fiecare ı̂mparte spat, iul stărilor continue
ı̂n două semispat, ii disjuncte, Hi+ = {x ∈ X|hi (x) > 0}, respectiv Hi− = {x ∈ X|hi (x) < 0}.

Hipersuprafet, ele ker(hi ), i = 1 : N , ı̂mpart spat, iul stărilor ı̂ntr-un număr de Q̂ ≤ 2N

celule distincte disjuncte. Considerăm DX = X|F r, F r = ∪N i=1 ker(hi ). Relat, ia de
echivalent, ă creată de ShN este rel ⊂ DX × DX, cu (xa , xb ) ∈ rel ⇐⇒ hi (xa )hi (xb ) >
0, ∀hi ∈ ShN .

Spat, iul DX/rel = C este mult, imea tuturor claselor de echivalent, ă ale relat, iei rel. În
consecint, ă, ı̂n interiorul fiecărei celule, orice funct, ională hi , i ∈ 1 : N , are semn constant.
Fiecare celulă este bijectiv asociată unui singur simbol din alfabetul de stări discrete al
automatului.
Pe = {p1 , ..., pQ̂ } (0.22)

Definim funct, ia sgn : R → R, sgn(y) = −1, dacă y < 0, sgn(y) = 0, dacă y = 0 s, i

sgn(y) = 1, dacă y = 0. Funct, ia calitativă cu valori vectoriale b : X → {−1, 0, 1}N este
definită de relat, ia:
b(x) = (sgn(h1 (x))...sgn(hN (x)))′ (0.23)

16
Valoarea b(x), x ∈ X este constantă dacă s, i numai dacă sgn(xi (x)) ̸= 0, ∀hi ∈ ShN
s, i neconstantă ı̂n orice alt caz [9]. Notăm cu cq ∈ C celula asociată lui pq ∈ Pe s, i cu
b(x) = bq , ∀x ∈ cq , starea calitativă a lui pq , q = 1 : Q.
e Mult, imea valorilor calitative
constante(stările calitative ale automatului) este:

B = {b1 , ..., bQ̂ }, (0.24)

cu C ∼ Pe ∼ B.

Stările discrete pq , ps ∈ Pe sunt adiacente dacă ∃hi ∈ ShN astfel ı̂ncât vectorii bq , bs ∈ B
satisfac relat, iile: biq bis = −1, bjq bjs = 1, ∀j ∈ 1 : N , j ̸= i. Restrict, ia de adiacent, ă pentru
două stări pq , ps ∈ Pe, separate de ker(hi ), este

A(hi , q, s) = {x ∈ X|sgn(hj (x)) = bjq , j ̸= i, j ∈ 1 : N }, (0.25)

cu A(hi , q, s) = A(hi , s, q) ⊆ ker(hi ).

Un eveniment al automatului, notat cu (i+) sau (i−), ∀i ∈ 1 : N , apare atunci când

traiectoria continuă x(·) traversează hipersuprafat, a ker(hi ), ∀hi ∈ ShN , ı̂ntr-o direct, ie
pozitivă, respectiv negativă. O condit, ie suficientă pentru aparit, ia unui eveniment(i+)
la momentul de timp te ∈ R este:

hi (x(te )) = 0 ∧ ḣi (x(te )) > 0, (0.26)

similar s, i pentru evenimentul (i−). Alfabetul de simboluri al automatului este:

Ze = {z1+ , z1− , ..., zN + , zN − } ∪ {ε}, (0.27)

unde ε este evenimentul nul, iar simbolul zi+ /zi− , i ∈ 1 : N este transmis prin generator
de fiecare dată când are loc evenimentul asociat (i+)/(i−).

Modelul automatului-SED este Gp = {Pe, R, e gp }, unde Pe este mult, imea stărilor

e fp , Z,
discrete, Re este alfabetul de intrare al simbolurilor de control, Ze este alfabetul de ies, ire
al simbolurilor automatului, fp : R e×R e → 2p este funct, ia tranzit, iilor de stare s, i gp :
Pe × Pe → Ze este funct, ia de ies, ire. Ecuat, iile dinamice sunt: p(k + 1) ∈ fp (p(k), r(k)),
gp (p(k), p(k + 1)) = z(k + 1), unde p(k), p(k + 1) ∈ Pe, z(k + 1) ∈ Z, e r(k) ∈ R,e ∀k ≥ 0.
Dacă p(k) = p(k + 1), ı̂nsemnând că nicio hipersuprafat, ă nu este traversată, atunci
z(k + 1) = ε, evenimentul nul [10].

Controlerul-SED este o mas, ină Moore Gc = {S, e Z, e gc }, unde Se este mult, imea
e fc , s0 , R,
finită a stărilor discrete, s0 ∈ S este starea init, ială, Z este alfabetul de intrare, R
e e e este
alfabetul de ies, ire, fc : Se × Z e → Se este funct, ia tranzit, iilor de stare, iar gc : Se → R
e este
funct, ia de ies, ire. Ecuat, iile dinamice sunt [10]:

fc (s(k), z(k + 1)) = s(k + 1), s(0) = s0 ,

(0.28)
gc (s(k + 1)) = r(k + 1), gc (s(0)) = r(0),

17
având s(k), s(k + 1) ∈ S,
e z(k + 1) ∈ Z,
e r(k) ∈ R,
e ∀k ≥ 0.

S, tiind că starea init, ială a sistemului diferent, ial se poate afla doar ı̂n interiorul unei
celule a partit, iei, o tranzit, ie de stare a automatului corespunde comportamentului unei
familii de traiectorii continue controlate, astfel Gp poate fi nedeterminist, ı̂n timp ce Gc
este determinist. În consecint, ă, există două posibiltăt, i de modelare a SCH: una pur
logică, unde partea de control este un automat s, i una clasică neliniară. În cea de-a
doua, controlerul-SED s, i interfat, a joacă rolul unei legi de comandă cu comutat, ie, care,
ı̂n absent, a histerezisului, poate fi scrisă sub forma:

u∗ (x) = F (sgn(h1 (x)), ..., sgn(hN (x))), F : RN → Rp . (0.29)

Se fac următoarele presupuneri:

1. În cadrul SCH, evenimentele nu apar simultan.

2. (lipsa punctelor de inflexiune la momentele de trecere). Dându-se ∀hi ∈ ShN ,

∀um ∈ U ∼ R e s, i ∀x0 ∈ X , cu x(·) solut, ia ecuat, iei ẋ = f (x, um ), x(0) = x0 ,
funct, ia hi ◦ x : I → R, I ⊆ R un interval, are proprietatea: dacă ∃te ∈ I ⊆ R
cu hi (x(te )) = 0 s, i [ dhi (x(t))
dt ]t=te = 0, atunci te nu este punct de inflexiune.

3. (orientarea traiectoriilor constante pe granit, ele de trecere).∀pq , ps ∈ Pe, ∀um ∈ U ,

dacă pq , ps sunt adiacente pe ker(hi ), hi ∈ ShN , avem sgn(< f (x, um ), gradx (hi ) >)
constant, ∀x ∈ A(hi , pq , ps ).

4. ∀cq ∈ C s, i ∀um ∈ U , familia solut, iilor ecuat, iei ẋ = f (x, um ) , x(0) = x0 ∈ cq fie
traversează granit, a celulei cq la un omemnt de timp te > 0, fie rămâne ı̂n interiorul
celululei cq .

Consecint, a lui 2.: traiectoriile nu traversează intersect, ia a două sau mai multe hipersuprafet, e
ale partit, iei(0.21). Modificând notat, iile din relat, ia 0.19, avem:

fm (x) = f (x, um ), ∀um ∈ U (0.30)

Presupunând că 1. este adevărată, un eveniment(i+) apare dacă s, i numai dacă ∃x ∈

′
e astfel ı̂ncât x(te ) = x, u(t) = γ(rm ), t ∈ (t−
ker(hi ) s, i rm ∈ R +
e , te ) s, i fm (x) · ▽x (hi ) > 0
s, i similar pentru (i−)[10]. De asemenea, ı̂n relat, ia 0.26 avem ḣi (x(t)) = < ▽x(t) (hi ), f (x(t), u(t)) >.

Presupunând că afirmat, iile 1-4 sunt adevărate, se consideră pq , ps ∈ Pe s, i rm ∈ R

e ı̂n
Gp . Atunci, putem enunt, a Criteriul I:

1. ps ∈ fp (pq , rm ) ⇐⇒ pq , ps sunt adiacente pe un ker(hi ), hi ∈ ShN s, i

′
biq (fm (x) ▽x (h)i)) < 0, ∀x ∈ A(hi , pq , ps ), unde biq este componenta de pe pozit, ia
i a vectorului bq ∈ B.

18
 2. Dacă ps ∈ fp (pq , rm ), atunci gp (pq , ps ) = zi+ ∈ Z(sauz i i
i− ∈ Z) ⇐⇒ bq = −1(respectiv bq = −1).
e e

Grat, ie ultimelor două propozit, ii, putem construi automatul-SED modelului fără a inte-
gra ecuat, iile 0.3.

Bazându-ne pe reprezentarea sub formă de SCH a modelului TGRN liniar pe port, iuni,
dinamicile discrete deduse cu ajutorul automatului-SED sunt comparate atât cu cele ale
modelului calitativ, cât s, i cu rezultatele simulării numerice a modelului TGNR liniar pe
port, iuni.

Plecând de la modelul 0.17 cu constrângerile asociate, se consideră partit, ia spat, iului

stărilor definită de:
h1 (x) = x1 − θ11 , h2 (x) = x1 − θ12 ,
(0.31)
h3 (x) = x2 − θ21 , h4 (x) = x2 − θ22 .
Notăm valorile de control din ecuat, iile 0.17:
′ ′
u1 = (k1 , k2 ) , u2 = (k1 , 0) ,
′ ′ (0.32)
u3 = (0, k2 ) , u4 = (0, 0) .

s, i cu notat, ia 0.30 definim:

′
f1 (x) = (k1 − γ1 x1 , k2 − γ2 x2 ) ,
′
f2 (x) = (k1 − γ1 x1 , −γ2 x2 ) ,
′ (0.33)
f3 (x) = (−γ1 x1 , k2 − γ2 x2 ) ,
′
f4 (x) = (−γ1 x1 , −γ2 x2 ) .

Tabela 0.1
(a) Valorile funct, iilor de comutat, ie() s, i compo-
nentele valorilor de control (b) Semnele funct, ionalelor partit, iei spat, iului
x1 0 θ11 θ12 stărilor
x2 0 θ21 θ22 x1 0 θ11 θ12
s− (x1 , θ12 ) 1 1 0 x2 0 θ21 θ22
s− (x2 , θ21 ) 1 0 0 h1 (x) = x1 − θ11 - 0 + +
u1 (x) k1 0 0 h2 (x) = x1 − θ12 - - 0 +
s− (x1 , θ11 ) 1 0 0 h3 (x) = x2 − θ21 - 0 + +
s− (x2 , θ22 ) 1 1 0 h4 (x) = x2 − θ22 - - 0 +
u2 (x) k2 0 0

Modelul TGRN poate fi rescris ca:

x˙1 = u1 (x) − γ1 x1 ,
(0.34)
x˙2 = u2 (x) − γ2 x2 ,

19
cu componentele legii de comutat, ie 0.29:

u1 (x) = 0.25k1 [1 − sgn(h2 (x))][1 − sgn(h3 (x))],

(0.35)
u2 (x) = 0.25k2 [1 − sgn(h1 (x))][1 − sgn(h4 (x))].

Bazându-ne pe partit, ia spat, iului stărilor s, i pe stările calitative specificate ı̂n figura 0.5
s, i aplicând Criteriul I, se obt, ine modelul automatului-SED a TGNR ı̂n figura 0.6.

Intersect, ia nenulă a semispat, iilor separate de ker(hi ), i = 1 : 4, defines, te ı̂n pla-

nul stărilor nouă dreptunghiuri deschise ce reprezintă imaginea geometrică a celulelor
partit, iei, asociate simbolurilor din alfabetul stărilor Pe = {pq : q = 1 : 9} (fig. 0.5). Pen-
′
tru ∀q ∈ 1 : 9, starea calitativă cu numărul q este vectorul constant bq = (b1q , b2q , b3q , b4q ) ,
dat de
′
bq = (sgn(h1 (x)), sgn(h2 (x)), sgn(h3 (x)), sgn(h4 (x))) , (0.36)
cu x arbitrar ales ı̂n celula notată cu pq ∈ Pe.

Figura 0.5: Partit, ia spat, iului stărilor modelului TGNR ce cont, ine stările calitative bi ,
stările-simbol pi , i = 1 : 9 s, i vitzele locale de stare fj , j = 1 : 4.

20
 Figura 0.6: Automatul-SED al modelului TGNR

r
De exemplu, tranzit, ia p1 −−1→ p2 are loc, deoarece p1 s, i p2 sunt adiacente pe ker(h1 )
z1+
 
1 ′ 1
s, i b1 (f1 (x) ▽x (h1 )) = −(k1 − γ1 x1, k2 − γ2 x2 ) · < 0 pentru
0
∀x ∈ {x ∈ R2 |x1 = θ11 ∧ 0 < x2 < θ21 }.

0.4 Rezultatele simulărilor matematice

În această sect, iune a lucrării, voi prezenta rezultatele simulărilor matematice ale mo-
delului 0.34. Acestea au fost realizate ı̂n programul open-source Octave.

Figura 0.7: Comparat, ie ı̂ntre evolut, iile sistemului pentru trei stări init, iale diferite, aflate
ı̂n aceeas, i celulă a partit, iei stărilor

21
 Pentru cele două sisteme care au valorile concentrat, iilor init, iale diferite(x01 ̸= x02 ),
se observă mici oscilat, ii de-a lungul hiperplanului ker(h2 ) (repsectiv ker(h4 )) până la
atingerea stării de echilibru, dar s, i o dinamică liniară pe port, iuni, ı̂n timp ce sistemul cu
condit, ii init, iale egale are o comportare liniară pe ı̂ntreg intervalul de timp. După cum
era de as, teptat, sistemele ı̂n oglindă au o evolut, ie simetrică(datorită parametrilor egali),
iar comutat, iile apar ı̂n jurul valorilor de prag θ11 s, i θ21 .

În continuare, se va realiza o comparat, ie ı̂ntre două sisteme cu aceleas, i condit, ii init, iale,
dar având, pe rând, parametrii θj1 , θj2 s, i γj , j = 1, 2 diferit, i. Timpul de simulare este
t = 5s.

Rezultatele simulărilor pentru:

 1
θ1 = 1
θ11∗ = 1.25

Figura 0.8

22
Figura 0.9

Figura 0.10

23
Figura 0.11

Figura 0.12

24
Observat, ii:

1. În figurile 0.8, 0.9 s, i 0.12, cele două sisteme au comportări identice până ı̂n ve-
cinătatea valorilor de prag diferite. Din acel punct, un sistem comută, iar celălalt
fie comută mai târziu, fie se stabilizează fără a mai comuta. Din acest motiv,
valorile de echilibru sunt diferite.

2. În figura 0.11, sistemele evoluează identic.

3. În figura 0.10, sistemele se stabilizează ı̂n jurul aceleias, i valori, des, i pleacă din două
celule diferite ale partit, iei stărilor.

Rezultatele simulărilor pentru:

 1
θ1 = 1
θ12∗ = 2.25

Figura 0.13

25
Figura 0.14

Figura 0.15

26
Figura 0.16

Figura 0.17

27
Observat, ii:

1. În figura 0.16, comporatrea celor două sisteme este identică.

2. În figurile 0.13, 0.14, 0.15 s, i 0.17, cele două sisteme au o evolut, ie similară, ambele
stabilizându-se ı̂n jurul valorii x1 = θ12 , x2 = 0.

Rezultatele simulărilor pentru:


γ1 = 1
γ1∗ = 1.2

Figura 0.18

28
Figura 0.19

Figura 0.20

29
Figura 0.21

Figura 0.22

30
 Observat, ii:

1. În figurile 0.18, 0.19 s, i 0.20, cele două sisteme se stabilizează ı̂n jurul aceluias, i
punct, dar dinamica sistemului cu γ1 > γ2 este mai rapidă.

2. În figurile 0.21 s, i 0.22, sistemul cu γ1 > γ2 comută.

3. Des, i condit, iile init, iale sunt egale(x01 = x02 ), diferent, a dintre constantele de viteză
ı̂mpiedică sistemul să se stabilizeze ı̂n jurul unui punct unde x1 = x2 .

În continuare, funct, iile treaptă 0.35 vor fi ı̂nlocuite de funct, ii sigmoide 0.5. În figura
0.23, se poate observa influent, a pe care parametrul m o are asupra funct, iilor(dacă m →
∞, funct, ia sigmoidă se apropie de forma funct, iei treaptă).

Figura 0.23

În cadrul următoarelor simulări, se va realiza o comparat, ie ı̂ntre un sistem ce foloses, te

funct, ii treaptă s, i unul care foloses, te funct, ii sigmoide(cu două valori diferite ale parame-
trului m pentru a evident, ia influent, a acestuia asupra sistemului). Ambele sisteme au
aceias, i parametri s, i aceleas, i condit, ii init, iale, timpul de simulare este t = 5s.

31
Figura 0.24

Figura 0.25

32
Figura 0.26

Figura 0.27

33
Figura 0.28

Figura 0.29

34
 Observat, ii:

1. În figurile 0.24 s, i 0.26, sistemul care foloses, te funct, ii sigmoide are o dinamică
diferită pentru m relativ mic. În modelele echivalente (fig. 0.25, respectiv 0.27),
cu m relativ mare, dinamica este similară cu cea a sistemului init, ial.

2. Figurile 0.28 s, i 0.29 pun ı̂n evident, ă influent, a lui m: Ambele sisteme cu funct, ii
sigmoide au o dinamică similară cu cea a sistemului init, ial, dar doar cel cu m
relativ mare se stabilizează ı̂n jurul aceleias, i valori. Sistemul cu m relativ mic
prezintă un mic offset.

În ultima parte a acestui capitol, voi prezenta schema bloc a modelului() s, i rezultatele
simulării acesteia pentru două seturi de valori, păstrând acelas, i timp de simulare, t = 5s:

Figura 0.30: Schema bloc a modelului realizată ı̂n Simulink(program pentru care nu am
licent, ă).

35
Figura 0.31: Grafic realizat ı̂n Matlab(program pentru care nu am licent, ă) prin rularea
schemei bloc, utilizând setul de valori θ11 = θ21 = 1, θ12 = θ22 = 2,
γ1 = γ2 = 1, k1 = k2 = 2.5, x0 = [1.8; 2.1].

Figura 0.32: Grafic realizat ı̂n Matlab(program pentru care nu am licent, ă) prin rularea
schemei bloc, utilizând setul de valori θ11 = 1.25, θ21 = 1, θ12 = 2,
θ22 = 2.3, γ1 = 1.2, γ2 = 1, k1 = k2 = 2.5, x0 = [1.5; 1.9].

36
0.5 Concluzii

Studiul modelelor calitative este important pentru predict, ia comportamentelor siste-

melor biologice, deoarece, de cele mai multe ori, nu se cunosc valorile exacte ale para-
metrilor, ci doar nis, te intervale ı̂n interiorul cărora se află. Pentru construirea spat, iului
stărilor, procesele de interact, iuni biochimice trebuie modelate cu ajutorul sistemelor
diferent, iale liniare pe port, iuni, având funct, ii discontinue de ordinul ı̂nâi ı̂n membrul
drept, iar concentrat, iile de proteine sunt variabilele de stare. Modelarea calitativă im-
plică, ı̂n primul rând, realizarea partit, iei spat, iului stărilor, bazată pe limitele de prag
din funct, iile discontinue. Modelul obt, inut are stări s, i tranzit, ii discrete.

În ceea ce prives, te influent, a pe care valorile parametrilor o au asupra dinamicii mo-
delului TGRN, se pot face următoarele constatări pe baza simulărilor numerice:
1. Dacă cele două valori de prag superior sunt diferite(θ12 ̸= θ22 ), dinamica sistemului
nu este afectată, aceasta urmând aceeas, i traiectorie prin partit, ia spat, iului stărilor
ca ı̂n situat, ia θ12 = θ22 .
2. Dacă cele două valori de prag inferior sunt diferite(θ11 ̸= θ21 ), dinamica sistemului
se poate schimba fat, ă de cazul init, ial, ı̂n care θ11 = θ21 (exemplu: fig. 0.9).
3. Dacă valorile constantelor de viteză sunt diferite(γ1 ̸= γ2 ), dinamica sistemului
poate fi schimbată fat, ă de cazul γ1 = γ2 (exemplu: fig. 0.21).

Prin ı̂nlocuirea funct, iilor treaptă() cu funct, ii sigmoide() cu m suficient de mare, siste-
mul ı̂s, i păstrează dinamica, eliminându-se comutat, iile din vecinătatea valorilor de prag s, i
oscilat, iile din jurul valorii stat, ionare. Aparit, ia acelor oscilat, ii este denumită chattering”
”
ı̂n literatura de specialitate. Fenomenul de chattering” are un efect negativ, deoarece
”
scade precizia legii de control. În cazul ret, elelor de reglare genetică, acesta este provocat
de fenomenele cu constante mici de timp ce au neglijate ı̂n proiectarea modelului ideal.
Amplitudinea oscilat, iilor este proport, ională cu ordinul de mărime al legii de comandă
discontinue. As, adar, pentru atenuarea acestui fenomen, este recomandată mics, orarea
comenzii[26].

În concluzie, până la utilizarea practică ı̂n mod uzual a ret, elelor de reglare genetică
este un drum lung din cauza incertitudinilor modelelor. După cum am amintit put, in mai
sus, aproape tot, i parametrii modelului au o influent, ă mare asupra dinamicii sistemului,
iar necunoas, terea exactă a acestora poate dăuna rezultatului.

0.6 Perspective

În momentul de fat, ă, tehnicile discutate ı̂n această lcurare sunt folosite ı̂n studiul
ret, elelor de reglare gentică ale bacteriilor [27], analiza datelor obt, inute cu ajutorul genelor
fluorescente [28] s, i legilor de cres, tere a microbiene [29].

37
0.7 Anexe
Codul pentru realizarea simulărilor s, i graficelor s, i o parte din rezultatele simulărilor pe
care nu le-am inclus ı̂n proiect, deoarece nu mi s-au părut relevante:

Figura 0.33

Figura 0.34

38
Figura 0.35

Figura 0.36

39
Figura 0.37

Figura 0.38

40
 Figura 0.39

Figura 0.40

0.8 Lista contribut, iilor personale

41
Abrodări bazate pe formalisme de sisteme hibride ı̂n modelarea s, i analiza
unei clase de procese biochimice cu dinamici liniare pe port, iuni
S, tefan Bădescu
Conf. Virginia Ecaterina Oltean
Activitate Durată [zile]
1 Studierea materialelor teoretice 30
2 Realizarea codului pentru simulări 5
3 Realizarea codului pentru obt, inerea graficelor 2
4 Realizarea desenelor 1
5 Total 38

Tabela 0.3: Lista contribut, iilor personale

42
Bibliografie
[1] BMC Systems Biology

[2] B. Lewin. Genes VII. Oxford University Press, Oxford, 1999.

[3] M.S. Branicky, Introduction to Hybrid Systems, in: Hristu-Varsakelis D., Levine
W.S. (Edit.), Handbook of Networked and Embedded Control Systems, Springer
Verlag, Birkhäuser, 2005, pp. 91-116.

[4] B.J. Kuipers, Qualitative reasoning: modeling and simulation with incomplete
knowledge, Automatica, 25, pp. 571-585, 1989.

[5] H. de Jong, J. Geiselmann, C. Hernandez, M. Page, Hybrid Modeling and Simula-

tion of Genetic Regulatory Networks: A Qualitative Approach, in: Hybrid Systems
Computation, HSCC2003, pp. 267-282, LNCS 2623, 2003.

[6] B.J. Kuipers, K. , The composition and validation of heterogenous control laws,
Automatica, 30, pp.233-249, 1994.

[7] J.A. Stiver, P.J. Antsaklis, M.D. Lemmon, A Logical DES Approach to the Design
of Hybrid Control Systems, Technical Report of the ISIS Group at the University
of Notre Dame, ISIS 94-011, 1994

[8] L. Glass, S.A. Kauffmann, The logical analysis of continuous non-linear biochemical
control networks, J. Theor. Biol., 39, pp. 103-129 (1973).)

[9] . Virginia Ecaterina Oltean, S.St. Iliescu, Patricia Arsene, Building the DES-Plant
Model in a Class of Hybrid Control Systems, In: F.G. Filip, I. Dumitrache, S.St. Ili-
escu (Edit.), Preprints of the 9th IFAC/IFORS/IMACS/IFIP Symposium on Large
Scale Systems: Theory and Applications, pp. 24-29, Bucharest, Romania, July 18-
20, 2001.

[10] Virginia Ecaterina Oltean, Th. Borangiu, M. Manu, The Supervision of Hybrid
Control Systems – a Layered Architecture, in: F. Pichler, R. Moreno-Diaz şi P.
Kopacek (Edit.) Computer Aided Systems Theory – EUROCAST’99, LNCS 1798,
pp. 573-588, Springer Verlag, 2000.

[11] H.D. Landahl. Some conditions for sustained oscillations in biochemical chains.
Bulletion on Mathematical Biophysics, 31:775-787, 1969.

[12] J.J. Tyson and H.G. Othmer. The dynamics of feedback control circuits in bioche-
mical pathways. Progress in Theoretical Biology, 5:1-62, 1978.

43
[13] G.Yagil and E. Yagil. On the relation between effector concentration and the rate
of induced enzyme synthesis. Biophysical Journal, 11:11-27, 1971.
[14] E. Plahte, T.Mestl, and S.W. Omholt. A methodological basis for description and
analysis of systems with complex switch-like interactions. Journal of Mathematical
Biology, 36:321-348, 1998
[15] L. Glass. Global analysis of nonlinear chemical kinetics. In B. Berne, editor, Statis-
tical Mechanics, Part B: Time Dependent Processes, pages 311-349. Plenum Press,
New York, 1977.
[16] L. Glass and J.S. Pasternack. Prediction of limit cycles in mathematical models of
biological oscillations. Bulletin of Mathematical Biology, 40:27-44, 1978.
[17] T. Mestl, C. Lemay and L. Glass. Chaos in high-dimensional neural and gene ne-
tworks, Physica D, 98:33-52, 1996
[18] M. A. Savageau. Biochemical system analysis. II The steady state solutions for
an n-pool system using a power-law approximation. Journal of Theoretical Bilogy,
25:370-379, 1969.
[19] R. Thomas and R. d’Ari. biological Feedback. CRC Press, Boca Raton, FL, 1990.
[20] J. Griffith. Mathematics of cellular control processes: I. Negative feedback to one
gene. Journal of Theoretical Biology, 20:202-208, 1968.
[21] J. Griffith. Mathematics of cellular control processes: II.Positive feedback to one
gene. Journal of Theoretical Biology, 20:209-216, 1968.
[22] H. de Jong and M. Page. Qualitative simulation of large and complex genetic regu-
latory systems. In W. Horn, editor, Proceedings of the 14th European Conference
on Artificial Intelligence, ECAI 2000, pages 141-145, Amsterdam, 2000. IOS Press.
[23] S. A. Kauffman. Metabolic stability and epigenesis in randomly constructed genetic
nets. Journal of Theoretical Biology, 22:437-467, 1969.
[24] R. Thomas, D. Thieffry and M. Kuafman. Dynamical behaviour of biological regu-
latory networks: I. Bilogical role of feedback loops and practical use of the concept
of the loop-characteristic state. Bulletin of Mathematical Biology, 57(2):247-276,
1995.
[25] Hidde de Jong. Modeling and Simulation of Genetic Regulatory Systems: A Lite-
rature Review. Rapport de recherche no. 4032, September 2000.
[26] Vadim Utkin. Chattering Problem in Sliding Mode Control Systems. The Ohio State
University, USA, 2015.
[27] Hidde de Jong, Johannes Geiselmann, and Delphine Ropers. Resource Reallocation
in Bacteria by Reengineering the Gene Expression Machinery. Trends in Microbio-
logy. 2017.

44
[28] Yannick Martin, Michel Page, Christophe Blanchet and Hidde de Jong. WellIn-
verter: a web application for the analysis of fluorescent reporter gene data. Univ.
Grenoble Alpes, Inria, 38000 Grenoble, France. 2Univ. Grenoble Alpes, Greno-
ble IAE, 38000 Grenoble, France. 3Institut Français de Bioinformatique, IFB-core,
91403 Orsay, France. 2019

[29] Francis Mairet , Jean-Luc Gouze and Hidde de Jong. Optimal proteome allocation
and the temperature dependence of microbial growth laws. npj Systems Biology
and Applications. 2021

45