Noţiuni de farmacocinetică

Lucrarea practică nr. 2

2017-2018

Medicamentul este un remediu care se foloseste in scop profilactic, terapeutic, diagnostic care:
- nu creeaza functii noi
- actioneaza asupra functiilor existente
- trebuie sa produca efecte utile, dorite
- reactiile adverse trebuie sa fie minime

Farmacocinetica

 Este ştiinţa care studiază etape pe la care le parcurge un medicament de la locul de administrare
până la locul de acţiune, respectiv;
- absorbtia
- distributia
- metabolizarea
- excretia

Absorbţia medicamentelor

Absorbţia medicamentelor este definită ca trecerea medicamentului de la locul administrării, în

sânge. Absorbţia este importantă pentru toate căile de administrare cu excepţia căii intravenoase.

 Disponibilitatea farmaceutică reprezintă cantitatea de substanţă activă eliberată de o formă

medicamentosă, care poate fi absorbită.
 Biodisponibilitatea reprezintă cantitatea de medicament pe care o preia organismul şi care
ajunge în circulaţie în formă primară (nemetabolizată), fiind o particularitate individuală.

Calea de administrare orală (internă sau enterală)

Calea internă este folosită cel mai frecvent pentru administrarea medicamentelor. Absorbţia
medicamentelor poate să înceapă la nivelul stomacului, însă locul principal de absorbţie este
intestinul (jejun+ileon). În mod obişnuit medicamentele ajunse la nivelul mucoasei tubului digestiv
sunt transportate prin difuziune simplă şi difuziune facilitată. Din lumenul intestinal,
medicamentele ajung în sânge (sistemul port), apoi sunt transportate la nivelul ficatului, iar
fracţiunea de medica-ment care nu este metabolizată hepatic, ajunge în circulaţia generală, în
forma primară. . De fapt, absorbţia medicamentului de la nivel digestiv până în circulaţia generală
trebuie să treacă de barierele enzimatice situate în lumenul intestinal, peretele intestinal şi ficat.
Aşadar, din doza de medicament administrată pe cale orală (per os), doar o fracţiune
ajunge în circulaţia generală, datorită inactivării enzimatice la nivel intestinal şi
metabolizării hepatice, la primul pasaj.

1
 Factorii care influenţează absorbţia intestinală.
- structura şi proprietăţile fizico-chimice ale substanţei active (dimensiunile moleculelor,
liposolubilitatea, constanta de ionizare)
- forma farmaceutică (solide, semisolide, lichide)
- doză
- motilitatea stomacului şi intestinului
- starea circulaţiei splanhnice
- stări patologice asociate
- aportul concomitent de alimente, lichide şi alte medicamente

2. Administrarea parenterală

 Medicamentele administrate pe cale

injectabilă se absorb rapid şi în general
complet.
 Administrarea parenterală
- intravenoasa, intramusculara,
subcutanata
- şunteaza primul pasaj hepatic al
medicamentului => intreaga doza
de medicament ajunge in
circulatia generala si este
disponibila pentru actiune
(biodisponibilitatea = 100%)
 Indicatii
- monitorizare atenta a dozelor
- urgenţă
- lipsa compliantei pacientului

a. Administrarea intravenoasă

 Calea intravenoasă reprezintă

modalitatea cea mai rapidă de obţinere
a efectelor unui medicament.
- Injectarea se face cu seringa, sau prin
perfuzie, efectul este rapid si nu se
administreaza preparate uleioase.
- Această cale se utilizează în urgenţele
medico-chirurgicale, dar şi în alte condiţii
clinice (anestezie generală, alimentaţie
parenterală, etc.). Medicamentele ajung direct în sânge (inima dreaptă, plămân, circulaţie
sistemică), dozarea putându-se face cu exactitate. Injectarea în bolus produce în mod brusc o
concentraţie crescută a medicamentului în sânge.
- Unul dintre dezavantajele administrării intravenoase în bolus îl reprezintă riscul reacţiilor
adverse şi toxice grave, datorită invaziei bruşte a medicamentelor. Perfuzia evită vârfurile de
concentraţie asigurând un nivel relativ constant al medicamentului în sânge.

b. Administrarea intramusculară şi subcutanată

= Medicamentele administrate pe aceste căi se dizolvă în lichidul extracelular, apoi trec în

circulaţie.
= Se pot injecta si preparate uleioase.
= Se pot injecta preparate retard care elibereaza treptat principiul activ.
= Contraindicată la :
- pacienti cu hemofilie
- pacienti cu tratament anticoagulant

2
 Capilarele sangvine preiau din lichidul extracelular medicamentele cu molecule mici, iar
limfaticele pe cele cu molecule mari. Absorbţia medicamentelor după injectarea pe aceste căi
depinde de forma medicamentoasă (soluţie apoasă, uleioasă, suspensie). Absorbţia
medicamentelor după injectare i.m. depinde şi de circulaţia locală. De exemplu, scăderea irigaţiei
ţesuturilor cu sânge (în şoc) sau administrarea de vasoconstrictoare determină reducerea
absorbţiei medicamentelor.

Administrarea sublinguală

- Medicamentele care se administrează pe această cale se dizolvă în salivă şi se absorb de la nivelul

mucoasei sublinguale (bogat vascularizate). Astfel, medicamentele trec direct în circulaţia
sistemică, evitând bioinactivarea metabolică la primul pasaj hepatic. Efectul medicamentului după
administrarea sublinguală apare rapid (în câteva minute).

Administrarea rectală

- Calea rectală se utilizează fie pentru obţinerea efectelor sistemice, fie pentru tratarea unor
afecţiuni locale. Medicamentele care se absorb de la nivelul mucoasei rectale ajung direct în
circulaţia sangvină evitând pasajul hepatic. Această cale de administrare se recomandă în cazul
pacienţilor care prezintă vărsături, la pacienţii care nu cooperează (de ex. pacienţi în comă) ori în
cazul utilizării unor medicamente iritante pentru mucoasa gastrică.

Administrarea inhalatorie

- Medicamentele administrate pe această cale ajung la nivelul arborelui traheo-bronşic. Efectele

obţinute sunt generale sau locale, rapide.

Administrarea pe tegumente şi mucoase

- Această cale se utilizează pentru tratarea unor afecţiuni locale şi sistemice . Penetrarea transtegu-
mentară a medicamentelor şi absorbţia în sânge depinde de suprafaţa de aplicare a medica-
mentelor, liposolubilitate, de patologia dermatologică (leziuni, inflamaţii), precum şi de proceduri
specifice (fricţiune, pansament ocluziv). Medicamentele se pot aplica pe mucoasa conjunctivală,
orală, nazală, faringiană, rectală, uretrală, vaginală.
- Absorbţia medicamentelor de la nivelul mucoaselor poate produce reacţii nedorite şi reactii
adverse.

Administrarea intraarterială

- Calea intraarterială de administrare a medicamentelor este rezervată unor proceduri diagnostice

şi terapeutice în radiologie, oncologie, hematologie.

Administrarea în cavităţi seroase (intraperitoneală, intrapleurală)

- Această cale de administrare se utilizează rar. Înainte de injectarea medicamentelor se face

anestezie locală.

Administrarea intrarahidiană (intratecală)

- Medicamentele administrate în spaţiul subarahnoidian difuzează în lichidul cefalorahidian. În

acest mod se realizează anestezia spinală (rahianestezia). Această cale poate fi utilizată uneori şi
pentru administrarea medicamentelor din alte clase (de ex. antibiotice, analgezice opioide).

Administrarea intradermică

- Această cale de administrare se utilizează rar; se poate utiliza în anumite cazuri, în scop
diagnostic (de ex. testarea IDR la tuberculina).

3
 Factorii care influenţează absorbţia

1. Factorii locali de la locul administrarii medicamentului

- suprafata de absorbtie
- fluxul sanguin
- alimentele
- tranzitul intestinal
- enzimele digestive

2. Propietăţile fizico-chimice ale medicamentului

 liposolubilitatea - un medicament traverseaza membrana fosfolipidică numai
daca este liposolubil. Cu cât solubilitatea este mai mare cu atât
acest medicament va traversa mai rapid membrana fosfolipidică
 gradul de ionizare - cu cât gradul de ionizare (polarizare) este mai mic cu atât
absorbţia este mai rapidă, respectiv un grad de ionizare
(polarizare) mare determină o absorbţie redusă sau absentă
 disponibilitate formei farmaceutice 
- medicamentele lichide se absorb mai usor decit cele solide
- pentru aceeasi forma farmaceutica absorbtia difera in functie de: excipienti,
dimensiunile particulelor, forma chimica, etc.

 Interactiuni medicamentoase la nivelul absorbtiei

- Daca mai multe medicamente se administreaza concomitent ele pot interactiona si absorbtia
poate fi modificata prin:
- inactivarea medicamentelor
- formarea de complexe neresorbabile
- modificarea motilitatii gastrointestinale
- modificarea vascularizatiei locale 

Distribuţia
II. Distribuţia medicamentelor medicamentelor
în organism

 Distribuţia medicamentelor constă în repartizarea acestora la nivelul ţesuturilor, celulelor,

lichidelor transcelulare.
 După administrare medicamentele se distribuie în organism în cele trei compartimente intra-
vascular, extracelular si intracelular.
 Distributia medicamentelor in organism cuprinde transportul in singe si trecerea medica-
mentelor din singe in tesuturi si organe

Transportul in sînge

- Medicamente sunt transportate în sânge sub două forme: forma liberă şi forma legată.
 forma legată - medicamentele se leaga de obicei de albuminele cu greutate moleculara
mare (>60000 daltoni) si de aceea nu trece in tesuturi si reprezinta forma
inactiva din punct de vedere biologic.
 forma liberă - forma nelegată de albumine sau forma dizolvată in sange poate trece in
tesuturi si reprezinta forma activa din punct de vedere biologic.
- Există un echilibru dinamic între forma legată şi cea liberă, între concentraţia plasmatica a me-
dicamentului şi cea tisulară de aceea pe masură ce forma liberă este metabolizată şi eliminată se
eliberează substanta medicamentoasă din forma legată de albuminele plasmatice pana eliberarea
completa a albuminelor plasmatice. Daca administrarea medicamentului este constanta si se tine
cont de timpul de injumatatire al acestuia se mentine constanta concentratia plasmatica a medi-
camentului, ceea ce determină un efect si un raspuns terapeutic adecvat.

Trecerea medicamentelor din singe in tesuturi si organe

 Mecanismul distributiei - Trecerea medicamentelor din sânge în ţesuturi se face prin

difuziune simplă sau facilitată (rar prin alte mecanisme). Substanţele medicamentoase cu
4
liposolubilitate crescută trec uşor prin mebrana celulară în timp ce substantele insolubile in lipide,
nu trec prin membranele celulare. Capacitatea acizilor sau bazelor slabe de a difuza prin membrana
celulară depinde de gradul de ionizare: substantele ionizate (polarizate) au o foarte joasa
solubilitate in lipide, astfel ca trecerea lor prin membrane este neglijabila.

 Factorii care influenteaza distributia:

= Factorii tisulari care influenteaza distributia:

◊ Vascularizatia - creierul, inima, rinichiul, ficatul, splina, glandele endocrine - sunt organe
intens vascularizate - primesc aproximativ 70% din doza de medicament. Creşterea
frecvenţei şi debitului cardiac determină implicit şi creşterea vitezei de distribuţie a
medicamentelor.
◊ Structura capilarelor: la nivelul ficatul sinusoidele hepatice au fenestratii mari care permit
trecerea plasmei si chiar a proteinelor; prezenţa porilor mari la nivelul capilarelor de la
nivelul rinichiului favorizează distribuţia; bariera hematoencefalică de la nivelul
creierului datorită joncţiunilor strânse dintre celulele endoteliale scade distribuţia.
◊ Structura ţesuturilor. Ţesuturile, datorită particularităţilor morfo-funcţionale pot facilita
acumularea unor medicamente şi pot influenţa acţiunea şi efectele acestora.

=Factorii dependenţi de medicament care influenţează distribuţia:

Concentratia medicamentului in plasma - cresterea concentratiei creste distributia

Liposolubilitatea - medicamentele liposolubile se dizolvă in mebrana fosfolipidica si trec usor prin
difuziune simplă sau facilitată
Gradul de ionizare - medicamentele ionizate (polarizate) se distribuie greu - ele trec numai la
nivelul jonctiunilor dintre celule

 Interactiuni medicamentoase la nivelul transportului în sânge al medicamentelor

Cauze - folosirea aceluiasi transportor plasmatic - albumina

Consecinte - în momentul administrarii concomitente a două medicamente, şi unul dintre acestea
are particularităţi structurale care îi conferă o afinitate crescută pentru albumină
acestea vor intra in competitie pentru situsurile de legare ale albuminei (de ex. în
cazul administrarii concomitente a acidului acetilsalicilic şi a unei sulfamide
antidiabetice creşte legarea de albumină a acidului acetilsalicilic şi scăderea formei
legate a antidiabeticului oral cu creşterea formei libere a acestuia, formă care este
activă biologic ceea ce duce la scăderea marcată a glicemiei mai mult decât efectul
obişnuit al medicamentului antidiabetic administrat singur).

Metabolizarea medicamentelor (Biotransformarea)

= Metabolizarea medicamentelor însumează procesele prin care se modifică proprietăţile fizico-

chimice şi farmacodinamice ale medicamentelor, în organism. În urma proceselor de metabolizare
medicamentele pot fi: bioinactivate, bioactivate sau biotoxificate. Biotransformarea medica-
mentelor este catalizată de enzime microzomiale (preponderent în ficat - şi poartă denumirea
generică de citocrom P450, şi în cantităţi mai mici în rinichi, corticosuprarenale, mucoasă intes-
tinală) şi enzime nemicrozomiale (enzime libere, solubile, care se găsesc în ficat, plasmă şi mai
puţin în alte ţesuturi).
= Printr-o succesiune de reactii, sub influenta mai multor sisteme enzimatice (citocromul P450)
medicamentele isi schimba:
- structura
- gradul de ionizare
- liposolubilitatea - prin transformarea în compuşi hidrosolubili este favorizată excreţia
= Prin biotransformare, organismul tinde sa elimine medicamentele straine (xenobiotice).

5
Consecintele metabolizarii
 Trecerea intro forma inactiva farmacologic - majoritatea medicamentelor
 Trecerea din forma inactiva (prodrog) in forma activă (prednison in prednisolon, fenacetina in
paracetamol)
 Trecerea din forma mai putin activă in forma mai activă farmacologic (codeina trece in morfină)
 Trecerea dintro forma netoxică intro forma toxică (paraotionul trece in paraoxon)

Factorii care influenţează biotransformarea medicamentelor

- specia
- vârsta
- ritmul circadian
- medicamentele - pot determina inducţia sau inhibiţia enzimelor metabolizante
- calea de administrare
- stari patologice - afecţiunile patologice ale ficatului pot reduce capacitatea de metabolizare a
medicamentelor.
- structura genetică - profilul enzimatic individual este determinat genetic ceea ce înseamnă
că este condiţionat genetic atât profilul global de metabolizare al
ficatului cât şi cel particular respectiv profilul unei clase de enzime a
citocromului P450

Interacţiuni medicamentoase la nivelul metabolizării

 Interacţiuni medicamentoase la nivelul metabolizării: inhibiţia enzimatică şi inducţia enzimatică

Inhibiţia enzimatică

- In cazul administrarii concomitente a unui medicament numit inhibitor enzymatic (substantă

medicamentoasa cu afinitate crescută pentru o anumita enzimă a citocromului P450) si a unui alt
medicament, ambele metabolizate de exemplu de enzimele CYP2C19, inhibitorul enzimatic utili-
zează mai multe enzime CYP2C19 şi celalalt medicament nu mai are suficiente enzime pentru o
metabolizare adecvată, astfel incât concentraţia plasmatică a acestuia din urmă creşte si de
asemenea creste efectul sistemic al celui de-al doilea medicament.

- Omeprazolul este complet metabolizat prin intermediul sistemului citocrom P450 (clasa de
enzime codificate CYP). Cea mai mare parte a metabolismului acestuia este dependentă de enzima
CYP2C19, responsabilă pentru formarea metabolitului principal în plasmă hydroxil-omeprazol.
Partea rămasă este dependentă de o alta enzimă specifică CYP3A4, responsabilă pentru formarea
de omeprazol sulfonă.
- Ca o consecinţă a afinităţii mari a omeprazolului pentru enzimele CYP2C19, există un potenţial
pentru inhibarea competitivă şi interacţiuni metabolice medicamentoase cu alte medicamente
care au ca substrat de metabolizare enzimele CYP2C19.
- Cu toate acestea, din cauza afinităţii mici pentru clasa de enzime CYP3A4, omeprazolul nu are
potenţial de a inhiba metabolizarea altor substraturi de catre enzima CYP3A4.
- Aproximativ 3% din populaţia caucaziană şi 15-20% din populaţiile asiatice nu au o enzima
CYP2C19 funcţională şi sunt numiţi metabolizatori lenţi. La astfel de indivizi metabolismul
omeprazolului este, probabil, în principal, catalizat de enzima CYP3A4. După administrarea repe-
tată o dată pe zi de omeprazol 20 mg, valoarea medie a ASC a fost de 5-10 ori mai mare în cazul
metabolizatorilor lenţi decât la subiecţii care au o enzima CYP2C19 funcţională (metabolizatori
rapizi). Media concentraţiilor plasmatice maxime au fost, de asemenea, mai mari, de 3-5 ori.
Aceste constatări nu au implicaţii asupra administrarii omeprazolului.

- Omeprazolul este un inhibitor moderat al enzimei CYP2C19, astfel că administrarea concomitentă

a omeprazolului cu antagonişti ai vitaminei K (anticoagulante orale), cilostazol (vasodilatator),
diazepam (anxiolitic) sau fenitoină (antiepileptic) duce la scaderea ratei metabolizarii acestora,
urmată de creşterea concentraţiei plasmatice si exacerbarea efectului anticoagulant, vasodilatator,
anxiolitic sau antiepileptic.

6
 - Administrarea concomitentă a omeprazolului cu medicamente care au un potential mai mare
decât acesta de inhibiţie a enzimelor CYP2C19 şi CYP3A4 si anume claritromicina (antibiotic ma-
crolid) sau voriconazol (antifungic) poate duce la creşterea nivelului seric de omeprazol prin scă-
derea metabolizării omeprazolui. Tratamentul concomitent cu voriconazol a dus la dublarea
expunerii la omeprazol. Deoarece doze mari de omeprazol au fost bine tolerate, în general o ajus-
tare a dozei de omeprazol nu este necesară. Cu toate acestea, ajustarea dozei trebuie luată în
considerare la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă şi, dacă este indicat tratamentul pe termen
lung.

 Inducţia enzimatică

- Apare după administrarea repetată a unor medicamente sau a unor substanţe si constă în creş-
terea adaptativa (cauzata de prezenta unui factor inductor) a nivelului unei enzime de meta-
bolizare, determinata de sinteza crescută sau degradarea redusa a enzimei. Medicamentul sau
substanţa care are capacitatea de a determina aceste modificări se numeste inductor enzimatic.

- De exemplu administrarea repetată a fenobarbitalului, carbamazepinei, fenitoinei sau rifam-

picinei determină creşterea nivelului enzimei sau enzimelor implicate în metabolizarea lor, astfel
încât acestea sunt metabolizate mai rapid, urmată de scăderea concentraţiei plasmatice a
acestora şi implicit a efectului sistemic ceea ce necesită ajustarea dozelor în sensul creşterii
dozelor administrate.

- În cazul administrării concomitente şi repetate a unui medicament cunoscut ca inductor

enzimatic şi a unui alt medicament, ambele fiind metabolizate de aceeasi enzimă sau aceleasi
enzime, prin creşterea adaptativă a nivelului de enzime creşte metabolizarea ambelor medica-
mente. De exemplu administrarea concomitentă a rifampicinei care este un inductor enzimatic
puternic al enzimelor CYP2C19 şi CYP3A4 si a omeprazolului duce la creşterea ratei de metabo-
lizare a omeprazolului, urmată de scăderea concentraţiei plasmatice a omeprazolului si implicit
la scaderea efectului sistemic al acestuia.

Fenomenul de prim pasaj hepatic

- Medicamentele administrate oral ajung prin vena portă în ficat înainte de a pătrunde în circulaţia
sistemică. Dacă medicamentul este metabolizat în proporţie mare la nivel hepatic duce la dimi-
nuarea acţiunii farmacologice. Acest metabolism este cunoscut sub denumirea de efectul primului
pasaj hepatic sau metabolism presistemic.
- De exemplu nitroglicerina adminstrată oral la primul pasaj hepatic este metabolizată in proporţie
de 90 %, de aceea este utilă administrarea pe alte căi, respectiv sublinguală, intravenoasă, trans-
dermică sau externă in doze mult mai mici.

Circutul enterohepatic

Excreţia medicamentelor

= Excreţia este procesul prin care un medicament sau un metabolit al acestuia este îndepărtat din
organism.
= Principala cale de excreţie a medicamentelor este cea renală.

Excreţia renală

= Este cea mai importantă cale de eliminare a medicamentelor. Procesele care contribuie la excre-
ţia renală a medicamentelor sau a metabolitilor acestora sunt:
- filtrarea glomerulară (difuziune pasivă)
- reabsorbţia tubulară (difuziune activă şi pasivă)
- secreţia tubulară (difuziune activă şi pasivă)

7
 Filtrarea glomerulară
- La nivelul membranei glomerulare filtreaza medicamentele care nu sunt legate de proteinele
plasmatice si intensitatea acestui proces depinde de vascularizatie, debitul cardiac şi de starea
rinichiului.
- Medicamentele hidrosolubile şi ionizate (polarizate) ajunse în urina primară sunt eliminate.

 Reabsorbtia tubulară
- Este procesul pasiv de difuziune prin care un medicament trece din urina primara inapoi inter-
stitiu şi sânge, consecinta fiind scaderea eliminarii medicamentelor.
- Medicamentele liposolubile difuzeaza repede si se reabsorb, ionii si moleculele polarizate nu pot
difuza si rămân în urina. Prin metabolizare creste polaritatea moleculei si este favorizata elimina-
rea urinara. Pentru moleculele polarizate fac exceptie cele reabsorbite prin mecanism activ.
- pH urinar are un rol important in excretia medicamentelor ionizabile. De exemplu medicamen-
tele uşor bazice (amfetamină) care ajung in urina primara acida, ionizeaza (creşte gradul de di-
sociere), reabsortia scade şi creste excretia urinară. De asemenea medicamentele bazice ajunse
in urina bazica, se reabsorb si scade eliminarea lor.
- Starea de functionare a rinichiului influenteaza eliminarea si poate fi apreciata prin clearence-ul
creatininic.

 Secretia tubulară
- Este procesul prin care medicamentele sunt eliminate prin intermediul unor mecanisme active şi
pasive la nivelul tubului contort proximal şi distal.

Interactiuni medicamentoase la nivelul excretiei urinare

 Modificarea pH-ului urinar modifică procesul de reabsorbtie:

- un pH alcalin (prin administrarea de bicarbonat de sodiu) favorizeaza eliminarea medica-
mentelor acide (fenobarbital, acid acetilsalicilic)
- un pH acid (prin administrarea de acid citric determina cresterea excretiei medicamentelor
bazice (imipramina, amfetamina, chinidina)
 Interferare a secreţiei tubulare - exista un sistem transportor pentru acizii organici (anioni) şi
cu ajutorul acestui sistem se pot elimina substante acide, inclusiv metaboliti conjugati (penicilina,
probenecid, glucuronizi) precum si un alt sistem transportor pentru substantele bazice (cationi),
endogene (colina, histamina) sau exogene (morfina, neostigmina, serotonină).
- Ambele sisteme sunt relativ neselective, existand o competitie intre ionii organici cu aceeasi
incarcatura electrica pentru sistemul transportor. De exemplu, probenecidul este mai activ decât
peniclina si foloseste sistemul transportor pentru eliminare ceea ce duce la diminueaza excretiei
urinare a penicilinei, ambele substante fiind acide.
- Ambele sisteme transportoare sunt bidirectionale si cel putin unele molecule se secreta si se
reabsorb activ (acid uric - substanta endogena). Totusi majoritatea ionilor exogeni folosesc predo-
minant mecanismul secretor.

Alte căi de excreţie:

- Excreţia (eliminarea) biliară a medicamentelor se face cu ajutorul unor sisteme transportoare

active. Scaderea fluxului biliar, determina scaderea eliminarii biliare. Circuitul enterohepatic,
asigura mentinerea in organism a unui medicament, prelungindu-i efectul.
- Excreţia pulmonară este importantă pentru gazele şi lichidele volatile (de ex. anestezicele gene-
rale).
- Excreţia salivară a medicamentelor se face prin difuziune. Excreţia salivară a medicamentelor
este puţin importantă, din punct de vedere cantitativ. Poate fi importanta pentru unele reactii
adverse bucale, sau pentru dozarea plasmatica a unui medicament.
- Excreţia prin lapte a medicamentelor şi toxicelor se face prin difuziune. Medicamentele şi
toxicele eliminate prin lapte pot produce reacţii adverse şi toxice la sugar (de ex. cloramfenicol).
- Excreţia prin piele şi fanere (unghii, păr) prezintă importanţă practică în cazul tratării unor mi-
coze cutanate (griseofulvina) sau dozare toxicologică postmortem (arsenicul).

8
- Excreţia prin lacrimi şi transpiraţie a medicamentelor este redusă cantitativ (de ex. rifampicina
care se administreaza in tuberculoză coloreaza in rosu lacrimile).
- Excretia prin fecale se face pentru medicamentele care se administreaza pe cale orala şi repre-
zintă fractiunea care nu se absoarbe intestinal.

Parametrii farmacocineticii

 Concentratia maxima (Cmax) este concentratia pe care o atinge un medicament dupa ad-
ministrarea lui in doza unica pe o anumita cale de administrare intrun anumit interval de timp.
 Intervalul de timp maxim (Tmax) - este reprezentat de intervalul de timp in care este atinsa
concentratia maxima.

 Timpul de injumatatire (T ½)
- Timpul necesar pentru a scadea concentratia plasmatica a unui medicament la ½ din Cmax.
- T ½ este independent de doza.
Utilitate = stabilirea numarul de doze zilnice pentru a obtine concentratia plasmatica dorita.
 Aria de sub curba (ASC)
- Este aria de sub curba de variatie a concentratiei plasmatice intr-un anumit interval de timp.
- Este folosita pentru a masura biodisponibilitatea unui medicament.
Biodisponibilitatea
- Reprezintă procentul din medicamentul administrat care ajunge in singe si este disponibil pentru
efectele farmacologice.
- Bd = Concentratia plasmatica administrata oral/ Concentratia plasmatica i.v. x 100
- Bd i.v. =100%
- Biodisponibilitatea este influentata de:
- forma farmaceutica
- solubilitate medicamentului
- tranzitul intestinal
- starea mucoasei digestive
- metabolizarea medicamentului la primul pasaj heptic
Bioechivalenta
- Doua medicamente inrudite sunt bioechivalente daca au biodisponibilitate asemanatoare si
acelasi Tmax si aceeasi Cmax (variatii de maxim 20%).
Echivalenta terapeutica
- Doua medicamente inrudite au eficacitatea si siguranta comparabile.
 Compartimentele organismului
= Sunt compartimente ipotetice in care medicamentul se poate distribui.
= În modelul unicompartimental se consideră ca medicamentele se distribuie omogen in tot
organismul.
9
= În modelul bicompartimental se consideră ca medicamentele nu se distribuie uniform, astfel că
distributia in compartimentul central reprezentat de sange este rapida pe cand distributia in com-
partimentul secundar reprezentat de tesuturi este mai lenta.
 Volumul aparent de distribuţie masoara distribuţia in organism a medicamentului, respec-
tiv volumul lichidian total in care s-a răspândit medicamentul.
 Clearance-ul plasmatic măsoară viteza de epurare a unui medicament în funcție de concen-
trația medicamentelor în lichidele biologice.
 Concentratia de platou
= Este o concentratie constanta dupa administrarea mai multor doze de medicament.
= Concentratia reziduala ramasa dupa administrarea dozelor anterioare, creste pe masura adminis-
trarii altor doze.
= Cresterea se face pina la o anumita valoare cind doza administrata este egala cu cantitatea epura-
ta de organism si concentratia plasmatica ramine constanta.

Concentratia plasmatica a unui medicament administrat intravenos in bolus in doza

unica in modelul unicompartimental

= Concentratia plasmatica atinge un maxim imediat (Cmax) si apoi scade exponential in functie de
timp.

C = C0.e -KelT

C = Concentration of the drug at the time considered C = C 0.e -KelT 1 = Absorption (injection)

C0 = Initial concentration 2 = Biotransformation
Kel = Elimination constant 3 = Elimination
T = Time

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie

10
Concentratia plasmatica a unui medicament administrat oral in doza unica in
modelul unicompartimental

= Concentratia plasmatica creste pina atinge o valoare maxima (Cmax) intr-un interval Tmax apoi
scade exponential.

Increasing curve, 0 to Cmax, 1> 2 + 3 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 2 = Biotransformations
Decreasing curve, 1 < 2 + 3 3 = Elimination

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie

► Panta ascendenta: Cmax 1>2+3 (absorbtia > metabolizarea si excretia)

► Cmax: 1=2+3 (absorbtia = metabolizarea si excretia)
► Panta descendenta: 1<2=3 (absorbita < metabolizarea si excretia)

Concentratia plasmatica a unui medicament administrat intravenos in bolus in doza

unica in modelul bicompartimental

Concentratia plasmatica atinge un maxim rapid apoi incepe sa scade initial rapid (faza α) şi apoi
scade mai lent (faza β), eliminarea substantei medicamentoase incepe numai dupa ce concentratia
plasmatica a acesteia a devenit egala cu cea din tesuturi.

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie, 4=trecere din singe intesuturi,

5=trecerea din tesuturi in singe

Increasing curve, 0 to Cmax, 1> 2 + 3 + 4 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 + 4 2 = Biotransformations
Decreasing curve, 1 < 2 + 3 + 4 3 = Elimination
Slope alpha, 2 + 3 + 4 4 = Transfer from C1 to C2
Slope beta, 2 + 3 5 = Transfer from C2 to C1
11
Concentratia plasmatica a unui medicament administrat oral in doza unica in
modelul bicompartimental

Concentratia plasmatica creste initial atinge o concentratie maxima Cmax, apoi concentratia
plasmatica scade intr-un ritm mai lent decit in cazul administrarii i.v.

Increasing curve 0 to Cmax, 1> 2 + 3 + 4 1 = Absorption (injection)

Cmax, 1 = 2 + 3 + 4 2 = Biotransformations
Decreasing curve 1 < 2 + 3 + (4) 3 = Elimination
Slope alpha, 2 + 3 + 4 4 = Transfer from C1 to C2
Slope beta, 2 + 3 5 = Transfer from C2 to C1

1=absorbtie, 2=metabolizare, 3=excretie, 4=trecere din singe intesuturi,

5=trecerea din tesuturi in singe

► Panta ascendenta: Cmax 1>2+3+4

► Cmax: 1=2+3+4
► Panta descendenta: 1<2+3+(4), α = 2+3+4, β= 2=3

Concentratia plasmatica a unui medicament administrat in doze multiple

= Factorii care determina concentratia plasmatica a medicamentului:

 Doza
 Frecventa administrarilor
 Timpul de injumatatire T ½

Administrarea rara sau a unui medicament cu T ½ scurt nu duce la acumularea plasmatica a medi-
camentului:

12
- Durata de persistență a unui medicament în organism crește odată cu creșterea dozei și timpul de
înjumătățire. Când intervalul dintre două administrări succesive este lung sau timpul de injuma-
tatire T ½ este mai scurt nu există nici o acumulare a medicamentului.

Administrarea frecventa a unui medicament sau a unuia cu timp de injumatatire T ½ mai lung
conduce la persistenta unei concentratii plasmatice reziduale:

- Administrarea unor doze doze multiple si la intervale constante de timp tinand cont de timpul de
injumatatire determina cresterea constanta concentratiei plasmatice pina la o concentratie maxima
numita concentratie de platou.
- Timpul de atingere a concentratie de platou este de 4 ori T ½

-Când frecvența de administrare a unui medicament este suficientă sau când timpul său de
înjumătățire este suficient de lung, există o concentrație reziduală a medicamentului la momentul
administrării sale ulterioare. În acest caz, repetarea administrarilor sale, la intervale constante
conduce la o creștere progresivă a concentrației plasmatice până la atingerea concentrației maxime
de platou sau la starea de echilibru la care se ajunge într-un timp de 4 ori mai mare decat T ½.

13