Chimioterapicele antifungice

Fungii sunt în general rezistenţi la acţiunea chimioterapicelor antimicrobiene. S-au

identificat câteva substanţe chimice care inhibă fungii patogeni pentru specia umană, dar
multe dintre acestea sunt cu potenţial toxic pentru organismul uman. Introducerea în
terapia afecţiunilor fungice a derivaţilor azolici a fost un real progres datorită în principal
efectului lor mai intens şi a frecvenţei mai mici a reacţiilor adverse în comparaţie cu alte
antifungice utilizate tot sistemic. În plus, ele se pot administra oral, având eficacitate
asupra infecţiilor fungice sistemice.
Infecţiile umane de natură fungică au crescut ca incidenţă şi severitate în ultimii
ani, datorită progreselor în terapia anticanceroasă, a transplantelor medulare şi de organe
precum şi a bolilor infecţioase, cazuri în care se utilizează imunosupresoare sau
antibiotice cu spectru larg.

SISTEMICE LOCALE

Amfotericina B Amfotericina B

Flucitozina Nistatina

Azolii (ketoconazolul, miconazolul, Derivaţii azolici topici (ketoconazolul,

clotrimazolul, econazolul, izoconazolul miconazolul, clotrimazolul,
itraconazolul, voriconazolul, izoconazolul, econazolul)
fluconazolul)

Griseofulvina Natamicina
Terbinafina Terbinafina
Echinocandinele (capsofungina, Ciclopiroxolamina
micafungina şi anidulafungina)
Tolnaftatul
 Antifungicele sistemice

AMFOTERICINA B, produsă de Streptomyces nodosus, este un antibiotic

macrolidic polienic.
• Reprezintă cel mai eficient tratament în micozele sistemice severe, în
care se administrează pe cale intravenoasă.

În spectrul antimicotic sunt cuprinşi Aspergillus fumigatus, Blastomyces

dermatiditis, Candida albicans, Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis,
Histoplasma capsulatum, Sporothrix shenci.

FARMACODINAMIE. Amfotericina B acţionează fungistatic sau fungicid, în

funcţie de agentul patogen şi de concentraţie.
• Molecula sa se leagă ireversibil de ergosterolul din membrana celulelor
fungice, cu formarea unor pori membranari şi consecinţe toxice. Toxicitatea
sistemică mare, în special renală, a amfotericinei B se poate datora legării
de colesterolul din compoziţia membranei celulelor macroorganismelor.
Recent s-au sintetizat preparate care conţin amfotericină B condiţionată
într-un înveliş lipidic (liposomi), care se fixează mai puţin pe membrana
celulară a organismului-gazdă, ceea ce ar permite folosirea de doze mai
mari, cu o toxicitate mai mică.

• În afara acţiunii antimicotice, amfotericina B are proprietăţi

imunostimulante atât ale imunităţii umorale, cât şi celulare. Semnificaţia
clinică a acestor proprietăţi nu a fost încă precizată.

Rezistenţa la amfotericina B poate rezulta din scăderea cantităţii de ergosterol

membranar sau modificarea structurii sale, cu micşorarea capacităţii de legare a
antibioticului.
 FARMACOCINETICA. Din punct de vedere farmacocinetic, amfotericina B se
absoarbe puţin din tractul gastrointestinal. Se leagă aproape 90% de proteinele
plasmatice, se distribuie bine în ţesuturi, dar puţin în LCR. Are un timp de înjumătăţire
lung, de 15 zile. Pe lângă administrarea în perfuzie intravenoasă lentă în micozele
sistemice, se poate injecta intrarahidian în meningite, în diferite cavităţi, în articulaţii sau
în umori (intraocular, în keratite sau ulcere corneene micotice).

INDICAȚII. Amfotericina B, datorită spectrului său larg, este utilă în majoritatea

infecţiilor micotice severe, la pacienţii imunocompromişi. Deoarece are o toxicitate
sistemică ridicată, în prezent se utilizează în special în tratamentul iniţial, de inducţie,
pentru a scădea rapid încărcătura fungică; ulterior este înlocuită cu un derivat azolic,
pentru tratamentul cronic sau pentru prevenirea recidivelor. Se poate administra în
monoterapie sau în asociaţie cu flucitozină, cu rezultate bune, în meningita cu Candida
sau Cryptococcus sau în candidoza sistemică.

Reacţiile adverse sunt numeroase: febră, frisoane, anorexie, greaţă, modificări

tensionale, aritmii, anemie, leucopenie şi trombocitopenie.

FLUCITOZINA este înrudită chimic cu fluorouracilul.

Spectrul antifungic este mai îngust decât al amfotericinei B cuprinzând
majoritatea tulpinilor de Cryptococcus neoformans şi parte din tulpinile de Candida.
FARMACODINAMIE. Flucitozina acţionează prin intermediul fluorouracilului
care se formează intracelular, la nivelul microorganismelor sensibile. Celulele umane nu
pot converti fluocitozina în 5-fluorouracil, ceea ce determină toxicitatea sa selectivă
pentru celulele fungice. Fluorouracilul inhibă timidilat-sintetaza, împiedicând sinteza de
ADN. Datorită rezistenţei care se dezvoltă frecvent în timpul tratamentului, flucitozina se
asociază uneori cu amfotericina B sau cu itraconazolul. Asocierea cu amfotericina B
este sinergică, deoarece aceasta creşte penetraţia intracelulară a flucitozinei prin
membrana alterată a celulei fungice.
 FARMACODINAMIE. Flucitozina se absoarbe repede din tubul digestiv, se
distribuie larg în ţesuturi, trece în lichidul cefalorahidian şi se elimină în proporţie de
99% sub formă neschimbată, prin urină.
REACȚII ADVERSE. Este mai bine suportată decât amfotericina B, putând
provoca, în special la doze mari, afectarea măduvei hematopoietice şi toxicitate hepatică.

AZOLII sunt medicamente antifungice care pot fi administrate oral şi au o

toxicitate mai redusă asupra organismului uman în comparaţie cu antifungicele discutate
anterior. De aceea, încă de la introducerea lor în terapeutică în 1980, azolii au jucat un rol
important în terapia sistemică a infecţiilor cu fungi.
Azolii sunt compuşi sintetici şi pot fi imidazoli sau triazoli, în funcţie de atomii de
azot de la nucleul azolic.
• Imidazolii sunt reprezentaţi de ketoconazol, miconazol, clotrimazol şi
econazol. Ultimele trei substanţe se utilizează în prezent doar în terapia
topică, iar ketoconazolul, datorită efectului toxic hepatic, este din ce în ce
mai puţin administrat oral, fiind preferată calea de administrare locală.
• Din clasa triazolilor fac parte itraconazolul, voriconazolul şi fluconazolul,
utilizaţi frecvent în terapia sistemică a afecţiunilor fungice.

FARMACODINAMIE. Activitatea lor antifungică derivă din reducerea sintezei

de ergosterol, componentă esenţială a membranei celulare fungice, datorită inhibării 14-
α-sterol-demetilazei de la nivelul sistemului enzimatic al citocromului P450 al fungilor.
Specificitatea lor de acţiune derivă din afinitatea mai mare pentru enzimele fungice
decât pentru cele umane.
• Imidazolii au un grad mai redus de specificitate în comparaţie cu triazolii,
de aceea au o incidenţă crescută a reacţiilor adverse şi a interacţiunilor
medicamentoase.
• Totuşi, mecanismul de acţiune al azolilor nu conferă o specificitate de
acţiune antimicrobiană de tipul celei întâlnite la chimioterapicele
antibacteriene, astfel încât pot determina o serie de reacţii adverse.
 Au un spectru larg de acţiune, ce cuprinde multe specii de Candida,
Cryptococcum neoformans, Blastomyces dermatiditis, Histoplasma capsulatum,
Coccidiodes immitis, dermatofiţi şi chiar Aspergillus. Rezistenţa antifungică la azoli este
în creştere datorită selectării de mutanţi rezistenţi prin utilizare crescută.

Reacţiile lor adverse nu sunt grave. Cel mai frecvent pot determina tulburări
gastrointestinale minore. Pot creşte enzimele hepatice şi uneori determină hepatită toxică,
fenomene reversibile, de obicei, la oprirea medicaţiei.
Prin inhibiţia izoenzimelor citocromului P450 (în special CYP3A4) poate scădea
formarea testosteronului şi a corticosteroizilor. De asemenea, predispun la multe infecţii
microbiene, putând creşte concentraţia plasmatică a unor medicamente asociate,
prin reducerea metabolizării lor hepatice (anticoagulante cumarinice, antidiabetice
orale, ciclosporină, terfenadină, astemizol). Asocierea cu antihistaminicele anti-H1 de
generaţie nouă, tip terfenadină, astemizol sau cu cisapridă, poate creşte riscul apariţiei
unor aritmii grave, mai ales de tipul torsadei vârfurilor. Azolii nu se administrează la
femeile gravide şi care alăptează.

Ketaconazolul a fost primul azol sistemic introdus în practica clinică, dar datorită
toxicităţii sale relativ mari, prin selectivitate mică asupra sistemului enzimatic
cromozomial bacterian, este din ce în ce mai mai puţin folosit sistemic, fiind utilizat în
prezent mai mult în aplicaţii topice.

Itraconazolul este un triazol hidrosolubil activ oral sau intravenos, recomandat

în micoze sistemice grave, în afecţiuni dermatologice, oftalmologice şi ginecologice
produse de dermatofiţi şi levuri. Se absoarbe optim atunci când se administrează
imediat după o masă principală. Datorită legării marcate de proteinele plasmatice are un
timp de înjumătăţire lung, de aproximativ 20 de ore, după o doză unică. Se concentrează
bine la nivel tisular, dar foarte puţin în salivă şi LCR. În candidozele orale se
administrează în doze de 100 mg pe zi, timp de 15 zile.

Fluconazolul este un triazol hidrosolubil, activ atât pe cale orală, sub formă de
capsule sau suspensie orală, cât şi pe cale intravenoasă. Are o biodisponibilitate bună
după administrarea orală, absorţia nefiind influenţată de alimente. Are un timp de
înjumătăţire plasmatic lung, de aproximativ 30 de ore, motiv pentru care se
administrează în doze unice zilnice, pe perioade variabile de timp. Este activ pe levuri
(genul candida, etc) şi pe dermatofiţi.
Fluconazolul este antimicoticul de elecţie în tratamentul sistemic al candidozelor
sistemice, orale sau cutaneomucoase, inclusiv a celor rezistente la imidazoli sau
antibiotice polienice (nistatina). Fluconazolul se poate utiliza şi profilactic, pe termen
lung, pentru prevenirea stomatitelor candidozice la pacienţi HIV pozitivi (cu maladia
SIDA). Dozele utilizate sunt de 100-200 mg/zi.

GRISEOFULVINA este un antibiotic izolat din Penicillinum griseofulvum. Este

activă pe cale orală în tratamentul dermatofiţiilor pielii glabre sau ale părului şi
unghiilor produse de genul Epidermophyton, Microsporum şi Tricophyton rubrum.
Acesta din urmă răspunde slab la alte antimicotice
Are efect fungistatic prin interferarea funcţiei microtubulilor sau a sintezei
acizilor nucleici de către celula fungică. După administrarea orală, se absoarbe de două
ori mai bine dacă este condiţionată sub o formă micronizată şi dacă se administreză
împreună cu grăsimi. Deoarece se distribuie preferenţial şi se concentrează în ţesuturile
bogate în keratină (piele, unghii), griseofulvina este utilă în tratamentul sistemic al
dermatofiţiilor pe perioade lungi de timp (chiar 6 luni în onicomicoza piciorului).
Reacţiile adverse constau în special în alergii, fotosensibilizări, tulburări
neuropsihice. Griseofulvina este teratogenă şi carcinogenă pe animalele de laborator.

TERBINAFINA este un derivat alilaminic sintetic, cu spectru antimicotic larg.

Este fungicid şi interferă cu biosinteza ergosterolului prin inhibarea scualen-epoxidazei
fungice. Consecutiv, se acumulează scualen, care este toxic pentru microorganism. Se
concentreză în ţesuturile bogate în keratină (piele, sudoare, sebum şi unghii). Se
administrează pe cale orală, în doză unică zilnică (comprimate de 250 mg), în
tratamentul dermatofiţiilor, în special al onicomicozelor, pe perioade lungi de timp, de
12-14 săptămâni sau în puls-terapie.
 Reacţiile adverse sunt rare, putând determina uşoară iritaţie gastrointestinală şi
cefalee. Nu afectează sistemul enzimatic al citocromului P450 şi nu prezintă
interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

ECHINOCANDINELE sunt cea mai recent autorizată clasă de antifungice şi au

o structură complexă, formată din peptide ciclice legate de un lanţ lung de acizi graşi.

Sunt active în principal pe diferite specii de Candida, Aspergillus,
Pneumocystis şi Histoplasma.

Acţionează la nivelul peretelui celulei fungice prin inhibarea sintezei de
beta-glucan, care este crucial pentru sinteza peretelui celular şi menţinerea
echilibrului osmotic. Va rezulta distrugerea celulei fungice, cu efect
fungicid.

Principalele substanţe aflate în uz clinic sunt capsofungina, micafungina şi
anidulafungina şi se administrează, în scop terapeutic sau profilactic, doar
pe cale intravenoasă în candidozele sistemice sau cutaneomucoase,
singure sau în asociere cu alte antifungice.

Antifungicele utilizate local

Unele antifungice din clasa azolilor (clotrimazol, miconazol, econazol,

ketoconazol), a antibioticelor polienice (nistatina, amfotericina B), a antibioticelor
macrolidice (natamicina) sau compuşi cum ar fi ciclopiroxolamina, terbinafina sau
tolnaftatul sunt utilizate şi pe cale locală în tratamentul infecţiilor superficiale fungice
cauzate de diferite specii de candida, dermatofiţi sau Pityrosorum orbiculare.
 Ketoconazolul, primul azol sistemic introdus în practica clinică, se utilizează în
prezent din ce in ce mai puţin în administrare sistemică, datorită toxicităţii sale relativ
mari. De aceea se foloseşte mai mult în aplicaţii topice, sub formă de cremă 2%, ovule
vaginale de 400 mg, şampon 2%. Este indicat în diverse dermatofitii, în candidoze
mucoase şi cutanate, în pitiriazis versicolor, în dermatita seboreică, în diverse
tricofiţii (pityriazis capitis).

Miconazolul este utilizat aproape exclusiv local, în diverse forme farmaceutice –

cremă 2%, gel 2%, cremă vaginală 2%, ovule vaginale de 50 mg, capsule vaginale de
1200 mg, lavandă vaginală 2%, supozitoare vaginale de 200 mg. Este indicat în
candidoze cu diverse localizări cutanate sau mucoase. În candidoza orofaringiană se
utilizează sub formă de gel 25 mg/ml aplicat câte 5 ml la 6 ore interval sau sub formă de
comprimate bucale pentru supt 250 mg, tot la 6 ore interval, timp de 2 săptămâni. Are
avantajul că nu se absoarbe digestiv, deoarece după absorbţie ar avea o toxicitate
sistemică mare. Miconazolul este indicat şi în cheilita angulară precum şi în infecţiile
candidozice cutaneo-mucoase recidivante la persoane imunodeprimate. Ca reacţii
adverse locale, poate determina arsuri, maceraţii, roşeaţă cutanată sau prurit.

Econazolul este un alt derivat imidazolic pentru uz local, cu spectru larg de

activitate pe dermatofiţi, levuri şi unii germeni Gram-pozitiv. Este indicat în infecţiile
genitale mixte, micotice şi bacteriene, sub formă de cremă, ovule sau spumă.

Izoconazolul este un imidazol cu spectru larg de acţiune, asemănător

econazolului, utilizat pentru candidoze cutanate şi mucoase.

Clotrimazolul este un antimicotic fungicid cu spectru larg, activ pe dermatofiţi

şi levuri; la concentraţii mari este şi antibacterian, fiind activ pe Corynebacterium
minutissimum (eritrasma), pe diferiţi germeni Gram pozitiv (streptococi, stafilococi)
precum si pe Trichomonas vaginalis. Se foloseşte exclusiv local, iar absorbţia sistemică
este nesemnificativă. Este condiţionat sub formă de spray 1%, soluţie 1% în
propilenglicol, pudră 1%, cremă 1%, comprimate vaginale de diferite concentraţii. În
candidoza orofaringiană se administrează sub formă de comprimate bucale a 10 mg, care
se dizolvă lent în gură, realizând concentraţii fungistatice pentru mai multe ore. Se dau 5
comprimate pe zi timp de 14 zile.

Alte antifungice utilizate local – antifungicele polienice

Amfotericina B, în administrare locală, se foloseşte pentru tratamentul

infecţiilor micotice oro-faringiene. Are un maxim de activitate la un pH cuprins între 6
şi 7,5. Are un spectru larg de acţiune antifungică, pe specii de Candida, Histoplasma,
Cryptococcus neoformans. Nu se absoarbe de la nivelul pielii sau al mucoaselor şi
nici din tractul gastro-intestinal. În diferite candidoze acute sau cronice ale cavităţii
bucale sau faringiene, precum şi în stomatitele cronice, se administrează sub formă de
comprimate sau suspensie bucală, 10-100 mg la 6 ore, timp de 2 săptămâni.
În tratamentul cheilitelor angulare sau a candidozelor cutanate se administrează
sub formă de cremă, unguent sau loţiune în concentraţie 3%, care se aplică de 3-4 ori pe
zi. Amfotericina B, în aplicaţii topice, poate determina fenomene iritative locale.

Nistatina (stamicin) este un antibiotic macrolidic polienic care se utilizează doar

local, datorită toxicităţii sale ridicate. În afară de acţiunea pe multiple specii de
Candida, nistatina este activă pe Histoplasma, Cryptococcus, precum şi pe dermatofiţi
(Epidermophyton,Tricophyton, Microsporum).
Nu se absoarbe după administrare orală, de aceea se poate utiliza pentru a
scădea colonizarea intestinului cu specii de Candida, mai ales la pacienţii
imunodeprimaţi sau după tratamente prelungite cu antibiotice cu spectru larg.
În prezent, există o nouă formă de condiţionare a nistatinei, sub formă încapsulată
în lipozomi, care asigură o toxicitate sistemică redusă, fiind astfel activă ca agent
antifungic sistemic. În plus, se pare că acţionează şi pe specii de Candida rezistente la
amfotericina B.
Nistatina este utilizată în principal în tratamentul infecţiilor candidozice ale
mucoaselor, pielii, tractului gastrointestinal şi ale vaginului.
 Este medicamentul de ales în diferitele infecţii candidozice ale mucoasei
bucale (moniliază orală, stomatită candidozică, stomatită peridentară). Pentru aceste
indicaţii se administrează sub formă de suspensie 100000 u.i/ml din care 2-3 ml se ţin în
gură timp de 5 minute şi apoi se înghit. Tratamentul se repetă la 6 ore, minim 10 zile şi
48 ore după remisia simptomatologiei. În stomatita peridentară se utilizează unguentul cu
nistatină (100000 u.i/g) aplicat pe suprafaţa gingivală la 6 ore interval.
Are efecte adverse minore, din sfera gastrointestinală, care apar după
administrarea orală (greţuri, vărsături, diaree). Principala reacţie nedorită o constituie
gustul amar, neplacut.

Natamicina (pimafucin) este un antibiotic macrolidic cu acţiune fungicidă. Se

leagă ireversibil de componenta sterol a membranei celulare cu distrugerea
microorganismelor fungice. Are un spectru larg de acţiune pe levuri (candida,
dermatofiţi, Trichomonas vaginalis, Aspergillus). Se foloseşte exclusiv local şi nu se
absoarbe sistemic după administrarea orală. Este condiţionată sub formă de cremă
2%, loţiune, ovule vaginale de 150mg, comprimate orale a 100 mg sau preparate pentru
uz oftalmic (unguente oftalmice sau colire în concentraţie 5%). Este utilizată în infecţii
fungice cutanate, orofaringiene, vaginale, oculare, etc.