Terapia infecţiei cu virsusul SARS-CoV-2

Coronavirusurile aparţin familiei Coronaviridae, subfamilia Orthocoronavirinae, din ordinul Nidovirales,

încrengătura Riboviria.
Sunt virusuri încapsulate, cu genom ARN monocatenar cu sens pozitiv (26-32kbaze aproximativ, fiind
printre cele mai mari virusuri cu genom ARN) şi nucleocapsidă cu simetrie helicală.
Terminologie:
- CoViD 19 – coronavirus disease (deci e termenul pentru boală, nu pentru agentul patogen);
- agentul patogen se numeşte SARS-CoV-2, de la severe acute respiratory syndrome
coronavirus 2 (SARS-CoV-2) – s-ar traduce: virusul care induce sindromul respirator sever acut 2 (adică
e vorba strict de tulpina foarte virulentă de coronavirus cu origini în China). SARS-CoV (ar fi un fel de
SARS-CoV-1, dar la momentul respectiv nu se ştia că avea să urmeze şi 2) a fost agentul etiologic unei
epidemii relativ limitate la estul Asiei (noiembrie 2002), iar MERS-CoV (Middle East respiratory
syndrome coronavirus) a fost agentul etiologic unei epidemii relativ limitate (2012). Şi aceşti agenţi
etiologici (SARS-CoV şi MERS-CoV) sunt consideraţi tot tulpini înalt patogene.

Plămânii sunt organele cele mai afectate de COVID-19, deoarece virusul accesează celulele gazdă prin
enzima de conversie angiotensinei 2 (ACE2) – un receptor membranar cu structură asemănătare enzimei ce
transformă angiotensina I în angiotensină II, care este cea mai abundentă în celulele alveolare de tip II ale
plămânilor. Virusul folosește o glicoproteină specială de suprafață numită „vârf” (peplomer) pentru a se conecta
la ACE2 și a intra în celula gazdă. Densitatea ACE2 din fiecare țesut se corelează cu severitatea bolii din acel
țesut și unii au sugerat că scăderea activității ACE2 ar putea fi protectoare, deși o altă opinie este că creșterea
ACE2 utilizând medicamente blocante ale receptorilor angiotensinei II ar putea fi protectoare. Pe măsură ce
boala alveolară progresează, se poate dezvolta insuficiența respiratorie.

Farmacoterapie
Specifică (adresată în mod specific luptei cu agentul patogen)
Mecanisme antivirale ale diverselor medicamente, presupus utile în Covid:
a) acțiune asupra recunoașterii virusului și asupra intrării sale în celulă (vizând în principal receptorul
enzimei 2 de conversie a angiotensinei umane [hACE2], proteina spike și serina 2 a proteazei transmembranare
de tip II [TMPRSS2]) – această protează este esențială pentru intrarea celulară, deoarece procesează SARS-CoV-
2 pentru a expune o peptidă de fuziune celulă-membrană;
b) împiedicare anvelopării și replicării virale (acționând în principal asupra proteinelor virale)
c) acțiune asupra altor proteine structurale virale , cum ar fi proteina E din anvelopă sau proteina
membranară M.

- remdesivir (fostul GS-5734):

 structură: este un analog purinic (mai exact, al adenozinei);
 mecanism de acţiune: a fost conceput pentru a elibera în mod eficient analogul nucleozidic
monofosfat GS-441524 în celulele infectate. În interiorul celulelor, GS-441524 monofosfat suferă o
conversie rapidă în forma trifosfat, activă farmacologic. Nucleozid trifosfatul GS-443902 acționează ca un
analog al adenozin-trifosfatului (ATP) și concurează cu substratul natural ATP pentru a inhiba selectiv ARN
polimeraza dependentă de ARN viral (RdRp). Mecanismul principal de inhibiție este încorporarea
nucleozidului trifosfat GS-443902 în lanțurile de ARN nașterea prin RdRp viral, provocând terminarea
întârziată a lanțului de ARN în timpul procesului de replicare virală. Pe scurt, remdesivirul este un
promedicament, al cărui formă activă (generată atunci când este metabolizat intracelular la un analog ATP)
se comportă ca un inhibitor nucleotidic al ARN polimerazele virale;
 cale de administrare: perfuzabil intravenos;
 activitate antivirală: activitate antivirală cu spectru larg împotriva mai multor virusuri precum
virusul sincițial respirator, virusul Nipah, virusul Ebola (EBOV), MERS-CoVSARS-CoV-1;
 efecte adverse: cele mai comune includ deprimare respiratorie, hipokaliemie, hipoalbuminurie,
constipație, scăderea numărului de eritrocite și trombocite, colorarea în galben a tegumentelor (placarde),
tulburări gastrointestinale, creșteri ale transaminazelor, durere la locul administrării. Simptome precum
flebita, scăderea tensiunii arteriale, durere, vomă, tremor sunt atribuite procedurii de administrare
(perfuzării);
 eficienţă: reduce durata de spitalizare şi grăbeşte evoluţia spre vindecare la pacienţi cu forme
uşoare sau medii (reducere cu aproximativ 31% a duratei de recuperare); nu reduce semnificativ mortalitatea
la formele grave.
- favipiravir:
  mecanism de acţiune: un inhibitor nucleozidic al ARN polimerazele virale ARN-dependente –
e astfel inhibată (promedicament, prin ribizilare și fosforilare la forma trifosfat; previne transcripția și
replicarea);
 cale de administrare: intern (biodisponibilitate peste 95%);
 activitate antivirală: mai ales pe virusurile gripale; a fost testat și în infecțiile cu Ebola,
Nipah, virus Zika, picornavirusuri.
 efecte adverse: creșteri de transaminaze, simptome psihiatrice, disconfort digestiv, prelungire
interval QT, creșteri de acid uric. Este foarte teratogen.
- umifenovir – inhibitor al fuziunii membranare, utilizat ca antigripal;
- ribavirina (citiţi despre ea în sub-secţiunea terapia infecției cu virusul hepatitei C, secţiunea antivirale,
în partea aferentă din materialul deja-trimis)
- Kaletra® (combinaţie de inhibitori de proteaze retrovirale: lopinavir + ritonavir – citiţi despre aceste
substanţe în partea aferentă din materialul deja-trimis); eficiența s-a dovedit redusă, riscurile mari ( prelungire
interval QT);
- camostat (enhibitor de serin-proteaze, în paricular al enzimei serin-protează transmembranară 2 –
TMPRSS2);

Alte medicamente, cu alte utiliyări principale, dar care ar avea efect antiviral:
- azitromicina (antibacterian, macrolid, dar nu se dă pentru a preveni suprainfectarea bacteriană, cu are
și proprietăți antivirale). E inclus în protocolul de administrare pentru cazurile suspecte. Se înlocuiește cu
tetracicline (minociclină, doxiciclină) dacă e contraindicată. Mecanisme antivirale:
1. legarea virusurlui:
o crește pH-ul în rețeaua trans-Golgi, scade glicozilarea – ACEI2;
o are acțiune gangliozid-mimetică, după cum sugerează volumul și forma moleculei de azitromicină,
iar proteina spike SARS-CoV-2 are un situs de legare la gangliozide;
o interferă cu receptorul CD147, la rândul său cu rol în penetarea intracelulară a virusului;
2. fuziune, endocitoză, activare lizozomală:
o inhibă endocitoza;
o inhibă activarea unor enzime lizozomale (catepsine, furine) care sunt implicate în clivajul proteinei
spike SARS-CoV-2;
3. scade producția de citokine și chemokine pro-inflamatorii: IL-1β, IL-6, IL-8, IL-12, IFN-γ, IP-10,
TNF-α și GM-CSF;
4. suprimarea activării limfocitelor T CD4 +;
5. la nivelor macrofagelor alveolare, favorizează trecerea la fenotip antiinflamator și creșterea apoptozei;
6. la nivelul fibroblastelor, e indusă activitatea antifibrotică, cu inhibarea proliferării lor, reducerea
producției de colagen, scăderea producției factorului de creștere TGF-β transformator, inhibarea stimulării genei
pro-fibrotice indusă de TGF-β;
7. la nivelul celulelor epiteliale, induce stabilizarea membranei celulare, creșterea potențialului electric
transmembranar și inducerea procesării proteine joncțiune strânse (claudinelor, moleculei de aderență
joncțională-A). scăderea hipersecreției mucusului, care poate îmbunătăți clearance-ul mucociliar.
- clorochina, hidroxiclorochina (citiţi despre ele în sub-secţiunea antimalarice, secţiunea antiparazitare,
în partea aferentă din materialul deja-trimis); pe lângă eficiența nesatisfăcătoare, efectele adverse menționate în
fișuerul cu medicația antiparazitară și în special cele de la nivelul analizatorului vizual le limitează utilizarea;
- ivermectină (antiseptic – vezi curs).

Terapia biologică:
o tocilizumab (anticorp monoclonal anti IL-6) – crește transaminayele, prezintă risc de inducere a
perforațiilor gastrointestinale; se punea problema administării sale la cei cu suspiciune de sindrom de eliberare
de citokine;
o sarilumab (anticorp monoclonal anti IL-6) – neutropenie, reacții adverse la perfuzare;
o siltuximab (anticorp monoclonal anti IL-6);
o anakinra (anticorp monoclonal anti IL-1);
o adalimumab (anticorp monoclonal anti TNF-α);
o IFN (α, β, γ),
o baricitinib and ruxolitinib inhibitori kinazelor asociate Janus associated kinase;
Plasmă convalescentă – rezultate controversate;
Terapia nespecifică, simptomatică:
 - dexametazonă, alți corticosteroizi: antiinflamatorii steroidiene, foarte puternice, cu numeroase efecte
adverse, se adresează furtunii citokinice și sindromului inflamator – se învață pe semestrul 2 amănunte,
acum măcar să știm ce fac;
- antipiretice (indometacin, ibuprofen);
- anticoagulant: heparine cu masă moleculară mică (enoxaparina sodică - Clexane® - pentru prevenția
trombozelor, întrucât s-a evidențiat la examenele anatomopatologice că infecția Covid favorizează
trombembolismele).

Terapia preventivă – vaccinuri în diverse faze ale testărilor clinice (la opționalul de farmacologie clinică,
vom vedea detalii despre testarea medicamentelor pe subiecții umani). Testele clinice, în cazul unui astfel de
vaccin, evaluează mai ales siguranța, mai puțin eficiența. Nu știm care ar fi titrul optim de anticorpi antivirali
care ar trebui să se genereze secundar vaccinării pentru a fi siguri de potențialul lor în inducerea prevenției. Doar
câteva protocoale de testare a vaccinurilor în faza de evaluare au propus ca voluntarul să fie supus agentului
infecțios, să se observe dacă dezvoltă infecția. Faptul că există recăderi numeroase (chiar în Iași, un pacient a
făcut de trei ori infecția!), limitează mult spereanța în eficiența vaccinării.

Bibliografie, referințe suplimentare:

https://en.wikipedia.org/wiki/Favipiravir
https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14787210.2020.1813024 (azitro ca antiviral)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7214279/ (sinteza medicatie anticorona)
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7158837/ better
https://go.drugbank.com/drugs/DB12466 -- favipiravir, fff fain