Sistem complement – imunitate innascuta

=PROTEINE PLASMATICE SI MEMBRANARE

Compartimentul plasmatic – cel mai important
Exista si compartiment extravascular si compartiment intracellular – functie se semnalizare IC cu
imunoreglare

MOLECULELE = retea coordonata de elemente in faza fluida, asociata MC sau prteine IC

- Elemente de recunoastere, enzime, reglare, receptori

ROLURI:
- Liza
- Opsonizare
- Chemotactism
- Clearence CI
- Functii imuoreglatoare – imunitate specifica
o Priming LT si +++activare LB

Faze activare complement

A. Faza precoce
a. Clivare enzimatica C3
i. C3b (M) -se fixeaza la MC pathogen
ii. C3a (m) – anafilotoxina, libera, mediator inflamatie
b. C3 convertaza – legara la MC pathogen -> + formare C5 convertaza
B. Faza tardiva

Calea clasica – necesita Ag-Ac si este legata de imunitatea specifica

!!!Activare – pe suprafata in care a fost initiate
3 unitati:
1. Recunoastere – C1+ (C1q/r/s)
2. Activare – C4,2,3
3. MAC – C5b6789

O singura molecula de IgM (pentamer)

Mai multe molecule de IgG (monomer)
- IgG3 cea mai activa, IgG4 nu activeaza C’

Ag-Ac -> modficari sterice Ac -> expunere situs Fc pt C’

- Cu3 IgM
- Cy2 IgG
Unitatea e recunoscuta de C1q (buchet de sase lalelele cu o coada collagen-like)
!!!EXISTA SI ALTE MOLECULE care pot + C’ pe cale clasica:
- Proteina C reactiva, serum amyloid P,
- MC lipide celulel apoptotice, membrane Myt, Ac nucleici (previne autoimunitatea) polianioni,
lectina tip c, LDL oxidat
- Retrovirusuri

Ag-Ac (Fc) – C1q -> +++C1r (autocalitic, spontan) -> +++C1s -> clivare C4, C2
C4b – fixare de MC pathogen langa C1s, C4a – inactivate rapid
C2b – eliberat in circulatie
C2a langa C4b -> C4b2a – C3 convertaza clasica – C2a cliveaza C3 in C3b si C3a (ramane in plasma)
!!!!-> C3 expunere legatura thioester – atasare de structure vecine, + modificare sterica C3
C3b fixare:
- Formare C4b2a3b = C5 convertaza clasica -> C5b (atasat membrane) si C5a – eliberat in faza
fluida
- Pathogen tapetat de C3b -> !!Fagocitele prezinta R pt C3b (Opsonizare)
Atasare C6,7,8 ->+++ lipofilie C5b – o mai buna atasare
C5b678 -> atasare C9 nxmolecule -> polimerizare -> formare de por in MC -> scurgere protein cit in
celula si liza osmotca
C5b-9 = complex de atac al membrane
!!!C3 punct nodal( + pe 3 cai diferite, )
Dupa activare C5 – la fel
C3,4,5a -> anafilotoxine implicate in inflamatie ce actioneaza pe R specifici

Calea lectinica – MBL, doar imunitate innascuta

MBL~C1q (colectina)
MBL -> recunosc oligozaharide de pe agenti patogeni (manoza, frcuctoza, glucoza, N-acetilglucozamina)
Ficoline – recunoastere acetil de pe agenti patogeni

Ag-MBL -> +MASP1-3

MASP2 -> +C4, +C2 -> C3 convertaza -> decurge la fel ca si calea clasic
MASP1 -> + C2
!!!MASP1 si MASP3 – implicate in calea alternativa -> formare factor D activ
MBL – amplificare inflamatie via complement prin legare la agalactozil-IgG

Cale alternativa- nu necesita Acs specifici, doar imunitate innascuta (initiate de toxine, LPS)
C3 tickover = consum redus DAR CONSTANT DE C’
Hidroliza spontana legatura thioester -> C3b -> modificari sterice -> fixare factor B –> clivare de catre
factorul D -> C3bBb + Ba eliberat in faza fluida -> C3bBb stabilizat de PROPERDINA (factorul P produs de
NEUT) -> C3-CONVERTAZA ALTERNATIVA – clivare C3 suplimentar – la fel

Suprafete activatoare (manoza, N-acetilglucozamina) – continuu

Suprafete inactivatoare (Ac. Salic) – blocare prin factorul H care dezlocuieste factorul B

Aditie C3b nou format la C3 converataza alternativa -> C3b2Bb – C5 convertaza alternativa – identic
apoi

Componente reglatoare solubile

C1 inhibitor de C1 esteraza
1. Deficit – angioedema ereditar
2. Inhiba serin proteaza -> inhibare C1r -> --- calea calsica
3. ---MASP 1 si 2-> --- cale lectinica
4. --- kalicreina, X1a,XIIa, plasmina
Factor H
1. Cofactor – reglare C3b si convertase
2. C3 tickover
 3. Regleaza activarea pe suprafete (recunoaste acidul sialic)
C4BP
1. Cofactor ce degradeaza C4b si convertazele clasice
Factorul I = C3b inactivator -> iC3b, C3dg, C4d
Molecule reglatoare -> CCP

Vitronectina si clusterina -> ---MAC

Vitronectina -> C5b-7
Clusterina -> C5b-9 previne inserarea

Componente reglatoare membranare

Sunt legate de GPI = DAF, MCP, C8BP, CD59, CRIT
CD59 – toate ceulelel in contact cu sg -> ---fixare C9
C8BP – cellule hematopietice
MCP – nu pe eritrocite
MCP + DAF - +++ degradare convertase
MCP – cofactor Factor I
CRIT – cale clasica, competitie cu C2 pe legarea pe C4b

Receptori complement
- Pt anafilotoxine
- Pt C3b, C4b
- Pr produsi de degradare C3b, C4b
- Pt C1q, MBL, prot A surfactant
 Stimuleaza FAGOCITOZA, EXPLOZIA OXIDATIVA SI MODULEAZA SINTEZA DE CITOKINE.

CR1- CCP
- Clearence complexe immune de cel Kupffer (eitrocite)
- Neut, monocite – reactive de aderenta imuna si transport mcirobi prin C3b, C4b
CR2 – CCP
- Maj pe LB leaga chestii inactive C3
- R pt EBV
- Costimulatory la LB
CR3, CR4 – Neut, monocite, NK – recunoastere microbiana – integrine b2
CRIg

FUNCTII complement
APARARE
Liza cellule patogene prin MAC
Opsonizare bacterii (mai ales incapsulate cu multiplicare ExCel) prin C3b, IC3b si recunoastere de catre
afgocite prin CR1,3,4
Unele bacterii – rezistenta – Salmonella (LPS ce previn insertia MAC). Neisseria Strepto gr A, B -> legare
de factor H
HIV – rezistenta prin anvelopa

INFLAMATIE
- Anafilotoxine
 - Degranulare mastocyte si bazofile – permeabilizare vase si contractie muschi netezi prin
Rspecifici sau direct (C3a)
- C3a,4a -> +Mf, +agregare Neut
- C5a la fel ca C3a, dar R sunt mai raspanditi
- C3a, C5a – chemotactism neut, mono. Eoz, Mf
- C’ – benefic in infectie localizata
- Infectie diseminata – C5a -> +++++agregare Neut -> SDRA
- C5a - ---apoptoza Neut, +++expresie molecude de adeziune, +++sinteza chemokine

IMUNITATE SPECIFICA – CELULARA SI UMORALA PRIN CR1 si CR2

- CR1, CR2 – dezvoltare LB, Ac anti patogeni si Ac anti cellule self alterate
- ---CR1, CR2 – infectii si boli autimune
- Opsonizare Ag -> +++potenta
- C3 – priming LT4,8 in aparare antivirala
o Opsonizare -> captare mai eficienta de catre APC
o Stimulare directa LT4 prin C3a
o MCP -> dezvoltare LTreg care secreta Il-10
o DAF – modualre raspusn autoimun mediat de LT

CLEARENCE
- Cellule apoptotice – prevenire autoimunitate
- Recunoscute de IgM, MBL, CRP, SAP -> C’ – producere C3b si iC3b
- C1q, MBL - Rcolectine
- CRP, SAP – macrophage
- Fagocitoza cellule apoptotice -IL10, TGFb (antiinflamatorii)
ALTE ROLURI
- Fenomene imunodegenerative legate de varsta
- C’-microglie – tulburari cognitive
- !!!Alzheimer – C’ pe placid de amyloid b (initial clearence prin c1q, c3b, apoi prin C5b si MAC ->
distrubere neuroni)
- C1q- degenerare musculara varsta
- CANCER: inflamatie, inhibare antitu, atrage cellule mieloide care inhiba LT (c3a, C5a)
o Dar si activitate CITOTOXICA

DEFICIT COMPLEMENT – infectii bacterii incapsulate si autoimunitate

CALE CLASICA
C1q – LES precoce, raspuns --- la gluco si infectii
C1r, C1s – glomerulonefrita si lupus
C2- asymptomatic, DAR FR PT LES. Infectii sistemice cu S. pneumoniae si H. influenzae, ATSCL
C4
- Gena C4A – LES
- Gena C4B- infectii
- Complet C4 – LES precoce cu manifestari cutanate severe, far rar Ac anti ds-DNA + infectii
severe
- !!! si in consum de C’ – boli autoimmune, angioedema ereditar
DEFICIT C3
- Cel mai severe
 - Abcese, infectii sinopulmoanre, meningita, sepsa
- Rash vasculitic in infectii si boala serului like
- Deficit partial – boli autoimmune
MBL – infectii, risc CVID, hepatita, Fibroza chistica
MASP2 – autoimunitate, infectii pneumococice
Sdr 3MC – MASP1, MASP3, Collectin Kindey 1
- Apnee in somn
- Dismorfism facial, anomalii scheletice
- Intarziere in dezvoltare
Factor B – Neisseria
Factor D – Neisseria si strepto
Properdina – Meningococ
Deficit MAC – Neisseria, Meningococ, gonococ

DEFICIT C1-NH – Angioedem ereditar (nu se mai regleaza C1 si bradikinina)

- Absenta urticariei
- Edeme mucoase, dureri abodminale recurente cu istoric familial
- Factori precipitanti
- Susceptibilitate LES si infectii
- Tip 1 – scadere cantitate si functie
- Tip 2 – nefunctional
- Este afectata si coagulare – lipsa inhibitiei Xii si kalicreina -> ++++BRADIKININA
- --- inhibitie plasmina -> clivare C2 -> c2b si c2-kinina
DEFICIT FACTOR I
- Consum secundar de C3
- 1:Infectii, boala seruluiu
- 2: Sindrom hemolitic-uremic
- 3: GNF membranoproliferative de tip II + sdr hemolitic-uremic (anemie microangiopatica, boala
renala so HTA)
Factor H – HUS atipic, GNF, degenerescenta maculara
MCP – HUS
CD59 – anemie hemolitica cronica, AVC ischemic, neuropatie, Hemoglobinurie paroxistica nocturna
DAF – enteropatie cu sdr de malabs proteic, dar nu hemoliza
CR1 – boala serluiu si deficit clearence complexe immune[
CR3/4 – deficit de adeziune leucocitara de tip 1 - --- aparare antiinfectioasa

EXPLORARE
Test CH50 – mai mult >50% din liza eritrocitelor de oaie fixate cu Ac de catre serul pacientului – cale
clasica
Test AH50 – hematii iepure nesensibilizate + buffer ce blocehaza activarea caii calsice -> C3-C9,
properdina, factorii B,D

Mai ales cei cu infectii recurente cu Neisseria sau tinerii care prezinta LES
Dozare cantitativa prin ELISA, det cu AcMo

LES. Sdr, antifosfolipidic, vasculite, boli renale immune, vasculite, boli neurologice, angioedema ereditar

Calea calsica - ---CH50, C4, C3 – LES, vasculite, EI subacute, GNMP1

Calea alternativa - ---CH50, --- C3, C4 -N – GN poststrepto, GNMP2
C1-INH – C4--- -> angioedema ereditar
+Cale clasica in faza fluida – C3 N – crioglobulinemie, angioered
+ Cale alternativa in faza fluida – C4 N – deficit FH, FI, GNMP2
Faza acuta – toate crescute