1

REACŢIILE DE HIPERSENSIBILITATE

La persoanele normale RIU şi RIC au valoare de mecanism de protecţie. Ele

participă la apărarea antivirală, antibacteriană, antiparazitară şi contra tumorilor.
RI normal nu are efecte nefavorabile pentru organism.

Reacţiile de hipersensibilitate (HS) sunt reacţii imune patologice, care nu au deloc

efect de protecţie asupra organismului. Ele produc de obicei leziuni tisulare severe
prin declanşarea unor procese inflamatorii acute sau cronice.

Caracteristicile RI normal

RI normal trebuie să îndeplinească o serie de condiţii care se referă la RIU, la RIC şi

la ambele tipuri de RI.

Caracterele RIU normal

 RIU se face printr-o clasă adecvată de Ig : IgM în RIU primar, IgG în RIU
secundar, IgA în RIU la nivelul mucoaselor.
 concentraţiile de Ac sunt adecvate faţă de cantitatea de Ag. Nu apar sinteze
excesive de Ig faţă de strictul necesar.
 în timpul RIU nu se produc mari cantităţi de complexe imune circulante.
 în mod normal în organism există autoanticorpi în concentraţii foarte mici.

Caracterele RIC normal

 Ag sunt prezentate numai de MHC I (în cazul Ag endogene) sau MHC II (în cazul
Ag exogene, pe APC). Ag nu sunt expuse direct pe membranele celulelor
somatice.
 celulele imunocompetente (APC, limfocite) nu sunt infectate cu microorganisme
cu habitat intracelular (de exemplu : virusul HIV, BK).

Caracterele comune pentru ambele tipuri de RI normal

 RI este strict localizat, adică este limitat strict la locul unde există Ag :
- la poarta de intrare în organism – pentru Ag exogene
- în ţesuturile unde se găseşte Ag – pentru Ag endogene
 intensitatea RI este strict controlată prin echilibrul funcţional dintre LTH şi LTS.
 RI nu se însoţeşte de leziuni tisulare. Dacă se produc leziuni, acestea sunt minime
şi se vindecă rapid.
 2

Caracteristicile RI patologic

RI patologice nu au efect de protecţie a organismului. Ele produc leziuni tisulare

importante şi disfuncţii ale organelor şi sistemelor, ducând uneori la moartea
organismului.
RI patologice sunt :
 reacţiile de hipersensibilitate
 sindroamele de imunodeficienţă
 bolile autoimune
 limfoproliferările

În RI patologice apare fie un exces, fie un deficit de funcţie a RI :

 în HS I apare o hiperproducţie patologică de IgE.
 în HS I, III şi în bolile autoimune apar sinteze excesive de Ac.
 în HS III se produc mari cantităţi de CIC.
 în HS II Ag sunt expuse direct pe membranele celulelor somatice.
 în HS IV şi în SIDA celulele imunocompetente sunt infectate cu bacterii intra-
celulare sau cu virusul HIV.
 în HS I şi III RI patologic este sistemic.
 în HS şi în bolile autoimune echilibrul funcţional între LTH şi LTS se rupe în
favoarea LTH.
 în HS şi în bolile autoimune apar leziuni tisulare importante.
 în imunodeficienţele umorale apare o secreţie scăzută de Ac.
 în sindroamele limfoproliferative apar proliferări anormale a unor clone
limfoplasmocitare, însoţite uneori de o sinteză excesivă de Ac, alteori de
imunodeficienţe.

Clasificarea reacţiilor de HS după Gell şi Coombs

 HS de tip I sau anafilactică – apare prin sinteza în exces a unei clase anormale de
Ig, mai precis a IgE.
 HS de tip II sau citotoxică – se datorează prezentării anormale a Ag pe membra-
nele celulelor self non-APC. Faţă de aceste Ag se produc Ac citotoxici din clasele
IgM şi IgG care distrug celulele ţintă.
 HS de tip III sau prin complexe imune – se caracterizează prin hiperproducţia de
complexe imune circulante (CIC) sau la nivel tisular.
 HS de tip IV sau întârziată – este de fapt un RIC cu o intensitate anormal de
mare, care produce leziuni tisulare importante.
 3

HS de tip I, II şi III se mai numesc HS imediate pentru că manifestarile clinice apar

rapid după contactul cu Ag declanşant. Ele au mediaţie umorală, adică sunt RIU
patologice.
HS de tip IV se numeşte HS întârziată, pentru că manifestarile clinice apar mai
târziu şi durează mai mult. Ea are mediaţie celulară, este un RIC patologic.
Toate tipurile de HS se însoţesc de leziuni tisulare severe, produse prin procese
inflamatorii :
 inflamaţii acute pentru HS I, II, III
 inflamaţie cronică pentru HS IV

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP I SAU ANAFILAXIA

HS de tip I este un RIU patologic declanşat la contactul organismului cu Ag din

mediul ambiant faţă de care populaţia normală nu reacţionează.
La începutul secolului, medicii au descoperit sensibilitatea unor persoane la
substanţe cunoscute ca inofensive. Au numit acest fenomen anafilaxie, ca antonim al
profilaxiei, care înseamnă prevenţie sau protecţie faţă de boală.
Ag care pot să producă alergii se numesc alergene. Ele au câteva caractere comune :
 sunt foarte frecvente în natură.
 sunt Ag complete timodependente.
 pot să inducă sinteza de IgE la indivizii atopici.
Alergenele sunt larg răspândite în mediu. Ele devin tot mai variate odată cu sintezele
industriale de noi substanţe şi cu nivelul în creştere al poluării.
În tabel sunt prezentate cele mai importante alergene.
Alergene respiratorii
- polen
- spori ai unor microorganisme
- praful din casă care conţine resturi de acarieni
- păr sau particule în suspensie din secreţii de animale
Alergene digestive
- lapte
- ouă
- peşte
- ciocolată
- căpşuni
Alergene tegumentare
- păr de animale
- unguente, cosmetice, deodorante
- antiseptice
Alergene parenterale
- seruri heterologe, vaccinuri
- antibiotice
- hormoni
- veninuri
 4

RI anormal se datorează unei hiperproducţii de IgE determinată genetic. Ea apare

mai ales la pacienţii cu fenotipul HLA A2. Predispoziţia acestor pacienţi la alergii se
numeşte teren atopic.

La producerea HS I participă 3 elemente :

 alergenul, care este de fapt un Ag banal, frecvent în natură, la care populaţia
normală răspunde cu un RIU asimptomatic.
 celulele efectoare, care sunt mastocitele şi bazofilele pacientului, care sunt
normale.
 IgE sintetizate în exces. De fapt sinteza în exces a IgE este singurul element
patologic. Ea este determinată genetic.

IgE

Molecula de IgE are o structură foarte asemănătoare cu molecula de IgG. Ea este

formată din 2 lanţuri uşoare L şi 2 lanţuri grele H, mai lungi şi mai grele decât ale
IgG.
Fiziologic concentraţia serică a IgE este foarte scăzută.
Concentraţia serică a IgE creşte foarte mult în anumite condiţii patologice :
 bolile alergice : astmul bronşic extrinsec sau alergic, rinita alergica, febra de fân,
dermatita alergică.
 bolile parazitare.
 unele boli maligne : mielomul malign cu IgE, boala Hodgkin.

Durata de viaţă a IgE circulante este scăzută, de circa 2,5 zile. Pentru moleculele de
IgE care s-au fixat pe suprafaţa mastocitelor şi a bazofilelor rata de catabolizare
scade foarte mult, astfel că durata lor de viaţă este de luni sau chiar de ani.

IgE au o serie de particularităţi funcţionale :

 IgE au un rol fiziologic în apărarea antiparazitară şi antifungică.
 IgE sunt Ac citofili, adică după sinteză nu rămân în lichidele extracelulare (plas-
mă şi lichid interstiţial), ci se fixează de membranele mastocitelor şi bazofilelor
prin receptorii Fc epsilon R1.

Dacă molecula de IgE legată prin fragmentul Fc de Fc epsilon R1 vine în contact cu

Ag specific, se produce activarea mastocitului sau bazofilului cu eliberarea media-
torilor inflamaţiei.

Schema desfaşurării HS I

HS I are 2 etape importante : contactul antigenic sensibilizant şi contactul antigenic

declanşator.
 5

Contactul sensibilizant
Contactul sensibilizant este primul contact cu alergenul. Acest prim contact este
clinic asimptomatic.
La primul contact Ag sunt recunoscute de sistemul imun, care răspunde printr-o
producţie normală de IgM rapid înlocuită cu sinteza de IgE.

IgE sunt Ac citofili. Ei se fixează rapid pe membranele unor celule, în special pe

bazofilele circulante şi pe mastocitele tisulare. Mastocitele se găsesc în număr mare
în tegumente şi mucoasele digestivă şi respiratorie. Mastocitele şi bazofilele sunt
celulele efectorii ale HS I. Ele au pe suprafaţă receptori de mare afinitate pentru IgE,
notaţi Fc epsilon R1.

Contactul declanşator
Contactul declanşator are loc după un interval de timp suficient ca să permită sinteza
IgE şi depozitarea moleculelor de IgE pe suprafaţa bazofilelor şi mastocitelor.
Acest contact are manifestări clinice.

La contactul declanşator, alergenul este recunoscut de fragmentul Fab al IgE fixate

în prima etapă pe membranele mastocitelor şi bazofilelor cu capătul Fc. Activarea
celulară se face dacă cel puţin 2 molecule de IgE alăturate s-au legat cu alergenul.
Receptorii Fc epsilon R1 au domenii intracitoplasmatice care induc activarea adenil-
ciclazei şi a fosfolipazei C, care determină în final contracţia microfilamentelor şi
microtubulilor intracelulari, fuzionarea granulaţiilor cu membrana şi degranularea
mastocitelor şi bazofilelor.
În ţesutul respectiv se eliberează trei categorii de mediatori : primari, secundari şi
terţiari.

Mediatorii primari
Mediatorii primari (preformaţi sau de ordinul I) se găsesc ca atare în granulaţii. Ei
sunt responsabili de efectele imediate ale degranulării. Dintre ei cel mai important
este histamina.
Efectele histaminei depind de locul în care se eliberează :
 eliberarea la nivel cutanat sau tisular, histamina produce vasodilataţie şi creşterea
permeabilităţii capilare. Astfel ea induce leziunile papulo-eritematoase cutanate
sau participă la formarea exudatului inflamator.
 la nivel bronşic histamina produce bronhoconstricţie, hipersecreţie de mucus şi
edem al mucoasei bronşice. Prin aceste efecte, histamina iniţiază criza de astm
bronşic.
 la nivel digestiv histamina induce contracţii intestinale dureroase şi edemul
mucoasei.
 eliberată în circulaţie, histamina produce vasoplegie, cu hipotensiune şi instalarea
şocului anafilactic.
 6

Alături de histamină se eliberează o serie de mediatori chemotactici şi de proteaze :

 NCF-A este un tetrapeptid chemotactic pentru neutrofile.
 ECF-Aeste un tetrapeptid chemotactic pentru eozinofile.
 tripsina şi chemotripsina activează cascada complementului şi degradează
proteinele din matricea extracelulară. Prin lezarea membranelor bazale ale
capilarelor ele cresc permeabilitatea capilară şi favorizează exudaţia şi edemul
inflamator.
 kalicreina activează kininogenii în kinine, de exemplu bradikinina cu acţiune
intens proflogistică : produce vasodilataţie, creşte permeabilitatea capilară,
activează plasminogenul şi are efect dolorigen.

Mediatorii secundari
Mediatorii secundari (neoformaţi sau de ordinul II) sunt sintetizaţi de novo în
mastocit sau în bazofil, prin degradarea fosfolipidelor de membrană şi a acidului
arahidonic. Ei sunt : PAF, PG, LT, TX. Aceşti mediatori intră în acţiune ceva mai
lent, dar efectele lor sunt mai persistente.
Mediatorii secundari au o serie de efecte comune :
 PAF, PG D2 şi SRSA produc vasodilataţie şi cresc permeabilitatea capilară.
SRSA este un amestec format din LTC4, LTD4, LTE4.
 PAF şi TX A2 activează agregarea plachetară.
 PAF, PG F2 alfa, TX A2, LT B4 şi SRSA au efect bronhoconstrictor.
 LT B4 şi PAF au efect chemotactic în special pentru neutrofile.

Mediatorii terţiari
Mediatorii terţiari (de ordinul III) sunt eliberaţi de celulele atrase în zonă : eozino-
file, neutrofile, MF, limfocite, trombocite. Ei sunt polipeptide, glicoproteine şi
fosfolipide care acţionează în următoarele 1-2 zile, realizând aşa-numita reacţie de
fază târzie.
 eozinofilele produc MBP (proteina bazică majoră), cu efecte citotoxice mai ales
asupra epiteliului bronşic.
 trombocitele produc mult TGF beta (factorul de transformare şi creştere), care
este chemotactic pentru fibroblaşti.
 neutrofilele şi MF eliberează enzime (în special hidrolaze acide şi proteaze) şi
radicali de oxigen, care amplifică leziunile tisulare.
 MF şi limfocitele produc IL (în special IL1), TNF alfa şi factori de creştere (FGF,
TGF beta) care stimulează inflamaţia şi reacţiile de reparaţie.

Formele clinice ale HS I

Se estimează că circa 10% din populaţie suferă într-o măsură mai mare sau mai mică
de alergii la : polen, fecale şi resturi de acarieni care intră în compoziţia prafului de
casă, păr de animale, etc.
 7

Manifestările clinice depind de calea de intrare a alergenelor în organism :

 Dacă alergenul vine în contact cu epiteliul căilor respiratorii superioare – se
produc rinita alergică sau febra de fân.
 Dacă alergenul pătrunde la nivelul epiteliului bronşic – se produce accesul de
astm bronşic extrinsec sau alergic.
 Dacă alergenul pătrunde la nivelul epiteliului digestiv – se produce o gastro-
enteropatie atopică, manifestată prin vărsături şi diaree.
 Dacă alergenul pătrunde la nivelul ţesut cutanat – se produce o dermatită alergică
sub formă de urticarie sau de eczemă atopică.
 Dacă alergenul pătrunde direct în sânge – se produce cea mai severă manifestare,
şocul anafilactic.

În funcţie de zona în care are loc contactul cu alergenul, formele clinice ale HS I
sunt locale sau generale.
Formele locale apar ca sindroame alergice care interesează un organ ţintă.
Manifestările locale durează cât timp organismul este expus la alergen.
Simptomatologia dispare în cel mult 24 h de la încetarea expunerii. Principalul
mediator este histamina, de aceea se utilizează medicamentele antihistaminice. În
cazurile mai severe se apelează la preparate cortizonice, cunoscut fiind efectul lor
antiflogistic foarte intens.
Forma generală sau sistemică este reprezentată de şocul anafilactic, care prin
gravitatea tulburărilor hemodinamice poate să pună viaţa în pericol.

Urticaria
Urticaria reprezintă o erupţie de tip eritematopapulos, intens pruriginoasă, cu
caracter tranzitor.
Manifestările clinice apar în principal prin creşterea permeabilităţii capilare şi prin
vasodilataţia produse de eliberarea mediatorilor din mastocite (histamina).
Urticaria este cea mai frecventă manifestare a HS I la nivel cutanat. Ea apare în urma
contactului tegumentar cu medicamente sau substanţe chimice cu rol de alergen.
Formele clinice sunt diverse. Erupţia poate fi doar eritematoasă, se poate manifesta
ca dermografism, sau cu micropapule.

Eczema atopică
Eczema atopică poate fi acută sau cronică. Formele acute se caracterizează printr-o
erupţie eritematopapuloasă sau veziculoasă pruriginoasă. În formele cronice apar
lichenificări, care au ca substrat histologic hiperplazia keratinocitelor şi hiperkera-
toza.
Eczema atopică apare ca o reacţie la alergenele din praful de casă.
În focarele lezionale se observă numeroase celule Langerhans, MF, eozinofile, LTH
şi mastocite.
 8

Rinita alergică
Rinita alergică este o inflamaţie aseptică a mucoasei nazale şi a conjunctivelor
oculare. Ea apare în urma contactului mucoasei cu alergene din aer.
Degranularea mastocitelor locale eliberează mediatorii care prin creşterea
permeabilităţii capilare şi prin vasodilataţie produc : rinoree apoasă, obstrucţie
nazală, lăcrimare, eventual însoţite de manifestări alergice cutanate.
Probele de laborator evidenţiază creşterea IgE, teste cutanate şi teste de provocare
pozitive la alergenele respective, eozinofilie, numeroase eozinofile în secreţia
nazală.

Febra de fân
Febra de fân este o varietate de rinită alergică sezonieră, pentru că ea este indusă de
polenul prezent în zonele cu vegetaţie abundentă, în principal primăvara şi vara.
Manifestările clinice sunt tot rinoree apoasă, obstrucţie nazală, hiperlăcrimare. La
copii febra de fân se poate complica cu otite sau sinuzite.
Probele de laborator evidenţiază creşterea titrului IgE, eozinofilie, numeroase
eozinofile în secreţia nazală, teste cutanate pozitive la polen.

Alergiile alimentare
La nivelul intestinului se poate produce sensibilizarea la proteine din albuşul de ou,
din laptele de vacă, la aditivi alimentari cum sunt sulfiţii sau la căpşuni.
Contactul alergenelor cu IgE de pe mastocitele din mucoasa intestinală produce
diaree şi vărsături. De asemenea, eliberarea mediatorilor inflamaţiei poate să crească
permeabilitatea mucoasei intestinale, astfel că alergenele pot trece în circulaţie.
Alergenele pot ajunge la distanţă şi pot să producă reacţii anafilactice la nivel
pulmonar (criză de astm) sau tegumentar (urticarie, eczemă atopică). De aceea
consumul de căpşuni poate determina urticarie, iar consumul de ouă poate produce
accese de astm la pacienţii sensibilizaţi. În acest context, mucoasa intestinală
sensibilizată este considerată o poartă de intrare a alergenelor.

Astmul bronşic alergic

Astmul bronşic se poate defini ca o îngustare difuză a bronhiilor, reversibilă spontan
sau sub tratament, datorat unei hiperreactivităţi a pacientului la diverşi stimuli.
Boala se caracterizează prin crize paroxistice de dispnee expiratorie însoţită de
manifestări clinice tipice : anxietate, senzaţie de opresiune toracică, wheezing,
cianoză. Crizele au debut brusc, durează mai multe ore, iar la finalul crizelor
bolnavul tuşeşte şi expectorează o spută vâscoasă cu perle de mucus.

Clasificarea utilizată în prezent cuprinde :

 Astmul bronşic extrinsec sau alergic declanşat la contactul cu alergenul.
 Astmul bronşic nealergic declanşat de o serie de factori : diverşi agenţi infecţioşi,
efortul fizic, praful sau fumul, stimulii psihici negativi, refluxul gastro-esofagian.
 9

 Astmul bronşic ocupaţional sau profesional, determinat de o serie de iritanţi fizici

sau chimici : gaze industriale, substanţe chimice cu moleculă mică.

Modificările caracteristice de la nivelul bronhiilor şi bronhiolelor în timpul crizelor

de astm sunt :
 Bronhospasmul
 Edemul mucoasei bronşice
 Hipersecreţia de mucus vâscos şi aderent

Contactul la nivelul mucoasei bronşice cu alergenele inhalate duce la degranularea

mastocitelor. Mastocitele se găsesc în lumenul bronhiilor, în epiteliul bronşic şi sub
membrana bazală. Mediatorii eliberaţi de mastocitele intraluminale deschid
joncţiunile strânse dintre celulele epiteliale, favorizând pătrunderea alergenelor spre
mastocitele subiacente.
Mastocitele eliberează o serie de mediatori ai inflamaţiei care produc în principal
bronhoconstricţie şi au efect chemotactic :
 Mediatorii preformaţi se eliberează rapid. Ei sunt responsabili de manifestările
din primele 2-3 ore ale crizei de astm.
 Mediatorii neoformaţi intră în acţiune mai lent, la circa 10 ore de la debutul crizei
de astm.

Şocul anafilactic
Şocul anafilactic este forma generală a HS I, o reacţie anafilactică sistemică. Aceasta
apare când alergenul pătrunde în circulaţie în titru mare. Severitatea manifestărilor
depinde de cantitatea de alergen şi de severitatea alergizării, adică de cantitatea de
IgE fixată pe mastocite şi pe bazofile.
Eliberarea mediatorilor, în primul rând a histaminei, din bazofile şi din mastocitele
periarteriolare induce vasodilataţie generalizată, cu hipotensiune arterială care poate
ajunge la colaps. Hipotensiunea duce la hipoirigaţie tisulară, în special cerebrală,
însoţită de semne neurologice : ameţeală, confuzie, pierderea conştienţei, comă. Se
pot asocia semne digestive (vărsături, diaree) şi respiratorii (spasm laringian,
bronhospasm). În lipsa tratamentului prompt, în primul rând vasoconstrictor, şocul
anafilactic poate produce moartea.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP II - CITOTOXICĂ

HS II are ca efect distrugerea mediată prin Ac a unor celule din organism.

HS II este un tip de HS imediată care se datorează prezenţei anormale a unor Ag pe
membrana celulelor somatice non-APC. Faţă de aceste Ag se produc Ac citotoxici
care realizează distrugerea celulei ţintă.
 10

Mecanismul HS II

Ac fixaţi pe membranele celulare sunt de tip IgG sau IgM. Ei se numesc Ac

citotoxici pentru că declanşează citoliza prin 2 mecanisme :
 declanşarea cascadei complementului pe calea clasică şi generarea unei reacţii
inflamatorii acute.
 citotoxicitatea celulară Ac-dependentă sau ADCC.

Declanşarea cascadei complementului

Cascada complementului se activează pe calea clasică, după recunoaşterea Ag

membranare de către Ac de tip IgG sau IgM, care se ataşează de membrane.
Recunoaşterea Ag de către Ac este recunoaştere imunologic specifică.
Pe moleculele de Ig se exteriorizeaza situsul activator al complementului şi prin
reacţii succesive se produce C3-convertaza căii clasice. Ea desface C3 în C3a şi
C3b.
C3a este o anafilatoxină. Ea rămâne solubilă şi participă la inflamaţia acută locală.
Moleculele de C3b formate pot avea 2 roluri :
 o parte opsonizează celula ţintă, care va fi recunoscută de monocitele şi de MF
rezidente, prin receptorii CR. Monocitele şi MF se activează şi induc fenomene
inflamatorii, fagocitoză şi ADCC.
 o altă parte din C3b se combină cu complexul C4b2b şi formează C5-convertaza.
Ea descompune C5 în C5a şi C5b. C5a este o anafilatoxină cu efecte intens
proinflamatorii. C5b participă la formarea MAC, care duce la liza osmotică a
celulei ţintă.

Celulele anucleate, de exemplu eritrocitele şi plachetele, sunt lizate rapid prin

activarea cascadei complementului pe calea clasică . Acestea neavând nucleu, nu fac
sinteze proteice, deci nu au posibilitatea reparaţiei membranei şi nu rezistă la liza
osmotică. Celulele nucleate cu sinteze proteice intense rezistă la liza osmotică.
Acestea din urmă sunt distruse prin ADCC.

Anafilatoxinele C3a şi C5a au 2 efecte proflogistice :

 stimuleaza receptorii specifici ai mastocitelor şi bazofilelor, care se degranulează
şi eliberează numeroşi mediatori.
 au efect chemotactic.

ADCC

ADCC este un proces prin care celulele ţintă sunt distruse de celulele proinflamatorii
recrutate în focar : NK, MF, neutrofile.
ADCC parcurge 3 etape :
 recunoaşterea imunologică nespecifică
 11

 activarea metabolică a celulelor inflamatorii

 eliberarea mediatorilor citotoxici
Recunoaşterea celulei ţintă se face prin receptorii FC gama R de pe fagocite şi NK.
Aceşti receptori fixează Ig ataşate în prima etapă pe membrana celulei ţintă.
Celulele fagocitare eliberează radicali liberi de oxigen, proteaze şi hidrolaze
lizozomale care lezează membrana celulei ţintă. Celulele NK eliberează perforina.
Celula ţintă este distrusă prin liză osmotică.
După citoliză, resturile mai mari ale celulelor ţintă sunt fagocitate de MF, iar cele
mai mici de neutrofile.

Formele clinice ale HS II

Ac citotoxici se produc după o aloimunizare sau după o autoimunizare.

 Prin aloimunizare se produc Ac printr-un RIU faţă de celule sau ţesuturi străine.
Exemplele curente sunt aloimunizarea posttransfuzională, feto-maternă şi post-
transplant.
 Prin autoimunizare se produc Ac printr-un RIU faţă de propriile celule sau
ţesuturi, prin ruperea toleranţei faţă de structurile self. Aceste fenomene se produc
în cadrul bolilor autoimune : anemiile hemolitice autoimune, lupusul eritematos
sistemic, purpura trombocitopenică idiopatică, sindromul Goodpasture, tiroidita
Hashimoto.
Ac citotoxici pot să apară şi după administrarea unor medicamente care au rol de
haptenă şi se ataşează pe celulele organismului, ducând la distrugerea lor, cum se
întâmplă în trombocitopeniile medicamentoase.

Aloimunizarea posttransfuzională

Aloimunizarea posttransfuzională se produce prin transfuzie de la donor la primitor

a unei mase eritrocitare de grup sanguin incompatibil, cu alte specificităţi antigenice
eritrocitare.
De fapt în organism există în mod natural Ac dirijaţi împotriva Ag de grup sanguin
ABO neexprimate pe hematiile proprii, astfel că reacţiile citotoxice apar la prima
transfuzie de grup sanguin incompatibil. După transfuzie, titrul Ac anti-A sau anti-B
creşte foarte mult.

Sistemul ABO a fost primul descoperit şi rămâne cel mai important deoarece este un
sistem complet, adică în mod natural şi fără nici o imunizare prealabilă la acelaşi
individ există Ag din sistemul ABO şi Ac anti-ABO. Ag şi Ac coexistă la un individ
respectând 2 condiţii :
 nu se sintetizează Ac faţă de Ag prezente pe hematii.
 se sintetizează Ac faţă de grupul sanguin care nu există pe hematii.
Ac anti-ABO se numesc aglutinine, pentru că ei produc aglutinarea hematiilor.
 12

Ac specifici de grup ABO - aglutininele

Sinteza Ac anti-A şi anti-B se face astfel încât să se păstreze toleranţa faţă de

propriile celule. Se îndeplinesc 2 condiţii :
 nu se sintetizează Ac faţă de Ag proprii.
 se sintetizează Ac faţă de determinanţii antigenici care nu există pe hematii.
Cele patru situaţii posibile sunt prezentate în tabel.

Grupa sanguină Ag de suprafaţă Aglutinine Observaţii

O H Ac anti-A şi donator universal
anti-B
A A Ac anti-B
B B Ac anti-A
AB AB - primitor universal

Individul de grup 0 este donator universal pentru că nu există Ag imunogene pe

hematii.
Individul de grup AB este primitor universal pentru că nu are Ac (aglutinine) în
plasmă.

După modul de apariţie, aglutininele sunt de 2 feluri : de tip natural şi de tip imun.
 Ac de tip natural sunt IgM sau IgA. Ei sunt produşi permanent, în lipsa unei
stimulări antigenice cunoscute, au titru mic şi nu traversează placenta.
 Ac de tip imun sunt IgG. Ei sunt produşi consecutiv unei stimulări antigenice
cunoscute (aloimunizare sau heteroimunizare) şi au iniţial un titru foarte mare,
care scade progresiv. Aceşti Ac de tip imun traversează placenta. De aceea la o
gravidă « donator universal periculos » care are un făt de grup A sau B apare o
incompatibilitate materno-fetală, aglutininele ajung în circulaţia fetală şi produc
boala hemolitică a nou-născutului, cu aceleaşi urmări ca imunizarea feto-maternă
în sistemul Rh.

Reacţia citotoxică posttransfuzională apare în special la bolnavii transfuzaţi cu sânge

incompatibil. Aglutininele primitorului opsonizează şi aglutinează hematiile
transfuzate.
Consecinţele sunt multiple :
 hematiile opsonizate sunt distruse de MF din splină. Se produce o anemie
hemolitică severă.
 pe suprafaţa hematiilor se activează cascada complementului. Din hematiile lizate
intravascular se eliberează mari cantităţi de tromboplastină care poate să
declanşeze sindromul de CIVD.
 13

 prin activarea cascadei complementului se elibereaza anafilatoxinele C3a şi C5a,

care activează mastocitele şi bazofilele. Mediatorii eliberaţi, în special histamina,
induc vasodilataţie generalizată, cu hipotensiune, chiar colaps.
 agregatele de hematii pot să oblitereze lumenul vaselor mici.
 rinichiul este afectat în mod special, prin hipoperfuzie, blocarea microcirculaţiei
renale cu hematii aglutinate, declanşarea CIVD. Pacienţii pot deceda prin IRA.

Aloimunizarea feto-maternă

Descoperirea factorului Rh a explicat boala hemolitică a nou-născutului şi

accidentele posttransfuzionale la persoane compatibile în sistemul ABO.
Ag Rh diferă prin expresivitate şi prin imunogenitate. Factorul D este cel mai
puternic exprimat şi cel mai imunogen. În funcţie de el, 85% dintre indivizi sunt Rh
pozitivi.
Ag Rh sunt distribuite în organism numai pe hematii.

Sistemul Rh este incomplet, pentru că în organism există doar Ag, nu există în mod
natural Ac corespunzatori.
Ac anti-Rh sunt de tip imun. Cei mai importanţi sunt Ac anti-D. Ei apar prin
aloimunizare, în 2 cazuri :
 după o transfuzie incompatibilă, adică sânge D transfuzat la pacient d. O nouă
transfuzie incompatibilă poate determina un accident posttransfuzional.
 după o sarcină incompatibilă, adică gravidă d cu făt D. În timpul travaliului un
mic număr de hematii fetale trec în circulaţia maternă şi produc aloimunizarea în
5-7% din cazuri.

Ac anti-Rh sunt de tip IgG. Ei au titru mare, persistă toată viaţa şi au un potenţial
citotoxic mare, pentru că nu suferă adsorbţie tisulară, ci se fixează numai pe
eritrocite.
Dacă femeia imunizată anti-D are o nouă sarcină cu făt D, se produce boala
hemolitică a nou-născutului. Ac anti-D vor traversa placenta şi vor produce hemoliza
imună a eritrocitelor fetale. Opsonizarea hematiilor fetale de către Ac materni
produce :
 hemoliza intravasculară prin activarea sistemului complement.
 captarea şi liza hematiilor în MF din splina fetală.
Consecinţele sunt grave :
 anemia fetala severă stimulează secreţia de eritropoietină. Aceasta duce la
proliferarea seriei roşii. Eritroblaştii trec în sângele periferic, producând
eritroblastoza fetală. Eritroblaştii fetali au capacitate scăzută de transport de
oxigen pentru că sunt încărcaţi cu HbF.
 14

 hipoxia tisulară induce multiple disfuncţii organice, inclusiv insuficienţă hepatică

cu hipoalbuminemie. Edemele generalizate prin scăderea presiunii coloid-
osmotice duc la aşa-numitul hidrops fetal.
 creşte foarte mult bilirubina indirectă sau neconjugată, din cauza hemolizei
intense şi a incapacităţii de conjugare a bilirubinei la nivel hepatic datorată
imaturităţii enzimei UDP-glucuronil-transferază. Bilirubina neconjugată este
liposolubilă. Ea se depune în SNC, mai ales în nucleii bazali, producând icterul
nuclear cu moarte in utero sau retard mental.

La gravidele neimunizate, Rh negative cu făt Rh pozitiv, se administrează preventiv

înainte de naştere Ac anti-Rh, mai precis Ac anti-D, pentru a distruge înainte de
aloimunizarea mamei hematiile fetale care pătrund accidental în circulaţia maternă.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP III

HS III este un tip de RIU secundar anormal, caracterizat prin generarea unor cantităţi
excesive de complexe imune care se depun în ţesuturi. Complexele imune se pot
forma iniţial în circulaţie, sau se formează de la început la nivelul unui ţesut.
În RIU normal complexele imune circulante sunt epurate prin fagocitoză.
În HS III complexele imune activează complementul pe calea clasică şi produc
leziuni tisulare de tip inflamator acut.
Leziunile tisulare pot fi de 2 tipuri :
 localizate – dacă Ag declanşator pătrunde direct intratisular.
 generalizate sau multifocale – dacă Ag intră direct în circulaţie, se formează CIC
(complexe imune circulante) şi acestea se depun ulterior intratisular.

Complexele imune în exces apar în RIU induse de trei grupe de Ag :

 Ag eliberate de microorganisme în cursul unor infecţii persistente, de exemplu :
infecţii cu streptococi, cu stafilococi, unele viroze ca mononucleoza infecţioasă
sau hepatitele cronice virale, unele parazitoze ;
 autoantigenele care produc bolile autoimune, care sunt eliberate permanent în
organism şi induc o producţie persistentă de Ac, cu generarea unor cantităţi mari
de complexe imune ;
 unele Ag din mediu care sunt inhalate în mod repetat de pacient, sub formă de
particule mici (spori, pulberi, praf)
 unele Ag injectate

HS III se produce în două etape :

 generarea complexelor imune patologice;
 producerea leziunilor tisulare de tip inflamator acut.
 15

HS III sau boala prin complexe imune are două forme clinice :
 forma locală sau fenomenul Arthus, dacă Ag pătrund de la început direct
intratisular şi complexele imune se formează direct în ţesuturi. La om se poate
produce un corespondent al reacţiei Arthus dacă un anume Ag ajunge în ţesuturi
în mod repetat, străbătând tegumentele sau mucoasele. De fapt bariera cutanată
nu permite în general trecerea Ag, iar la nivelul epiteliului digestiv Ag sunt
distruse de enzimele digestive. Epiteliul bronşic şi membrana alveolo-capilară
sunt singurele zone permeabile pentru Ag exogene inhalate : spori, fungi sau
proteine animale. Se produc alveolitele alergice extrinseci. Bolile apar mai ales în
mediul rural, la agricultori (plămânul de fermier, pneumonita crescătorilor de
păsări).
 forma generală sau boala serului, dacă Ag pătrund în circulaţia sistemică în doze
mari. Se formează cantităţi excesive de complexe imune care persistă în circulaţie
şi se numesc de aceea CIC. Apoi ele se depun în diverse ţesuturi şi organe,
producând leziuni. Boala serului apare cel mai frecvent după administrarea de ser
antidifteric heterolog în cantitate mare. După circa 10 zile apar semnele de boală
a serului : febră, artralgii, adenopatii, splenomegalie, glomerulonefrită cu
proteinurie care poate evolua spre insuficienţă renală acută, HTA, insuficienţă
cardiacă. Manifestările clinice se datorează producţiei de CIC în concentraţie
mare, care consumă complementul şi se depozitează pe membranele bazale
capilare din diverse ţesuturi şi organe : renal, în valvele cardiace, subcutanat.

HIPERSENSIBILITATEA DE TIP IV

HS IV este un RIC patologic care are o intensitate foarte mare şi produce leziuni
tisulare. El se caracterizează morfologic prin infiltrate de celule inflamatorii în
ţesuturile unde este prezent Ag.
Manifestările apar la intervale de timp diferite după expunerea la Ag, în funcţie de
forma clinică. Ele apar mai târziu ca în celelalte tipuri de HS, de aceea HS IV se mai
numeşte şi HS întârziată.
Între RIC şi HS IV există asemănări şi deosebiri.
Asemănarile sunt că în ambele reacţii sunt implicate în principal LTH1 şi LTC şi că
are loc o secreţie intensă de citokine.
Deosebirea fundamentală este că :
 RIC este un mecanism de apărare contra germenilor intracelulari şi a celulelor
tumorale, care nu produce leziuni tisulare importante.
 HS IV este un RIC patologic, fără efect de protecţie, care nu poate să distrugă
eficient Ag, dar induce leziuni tisulare grave.

HS IV apare în anumite condiţii :

 16

 Când Ag declanşatoare au structură complexă şi APC le degradează lent şi

incomplet. În aceste situaţii se produce un RIC care durează mult şi are o intensitate
anormal de mare.
 Când MF cu rol de APC sunt colonizate cu bacterii cu dezvoltare intracelulară, care
rezistă la mecanismele bactericide ale MF.

În ţesutul unde se găsesc Ag, limfocitele activate secretă citokine care activează intens
celulele efectorii :
 MF sunt atrase şi activate de : MIF (factorul de inhibare a migrării MF), MCF
(factorul chemotactic pentru MF), IL2, IFN TNF.
 Mastocitele şi bazofilele sunt atrase şi activate de : IL3, bazofilopoietina şi HRF
(factorul de eliberare a histaminei).
Se produce un aflux local de MF, precum şi activarea mastocitelor şi bazofilelor atrase
prin chemotactism. Enzimele eliberate de MF şi mediatorii inflamaţiei eliberaţi de
mastocite şi de bazofile produc leziunile tisulare.

Formele clinice ale HS IV diferă prin severitatea leziunilor tisulare şi prin intervalul
scurs de la contactul cu Ag declanşator :
 Reacţia Jones-Mote prezintă leziuni tisulare minime şi apare la 24 h după contactul
antigenic.
 HS de contact prezintă leziuni tisulare mai severe decât reacţia Jones-Mote şi apare
la 48-72 h de la contactul antigenic.
 HS tuberculinică prezintă leziuni de necroză tisulară. Ea apare în câteva zile de la
contactul antigenic.
 Reacţia granulomatoasă este cea mai severă formă, caracterizată prin leziunile
granulomatoase. Ea apare într-un interval variabil, de la 2 săptămâni la câteva luni.