Biomarkeri de imagistică cerebrală pentru durerea cronică

(Brain Imaging Biomarkers for Chronic Pain

Zhengwu Zhang, Jennifer S. Gewandter, and Paul Geha Front Neurol.
2021.)

Introducere
Durerea cronică este una dintre cele mai frecvente motive pentru care
adulții solicită asistență medicală 1 . Este, de asemenea, una dintre cele
mai frecvente cauze de dizabilitate2 și este asociată cu comorbidități
majore, de exemplu: obezitatea și probleme de sănătate mintală , cum ar fi
depresia, consumul de alcool și abuzul de opioide(medicamente care
suprimă durerea). Se estimează că > 50 de milioane de adulți americani
trăiesc cu dureri cronice , cu un cost anual uimitor care ajunge la 500-600
de miliarde de dolari.
Ce s-a făcut până la studiul respectiv.
Din nefericire, durerea cronică nu are un tratament sau instrumente
cantitative de diagnostic sau prognostic. Măsurătorile obiective ale bolii și
ale răspunsului la tratament sunt necesare pentru luarea unor decizii
medicale raționale și cantitative3. Apariția imagisticii cerebrale prin
rezonanță magnetică funcțională (fMRI) a dat un impuls eforturilor de
înțelegere a neurofiziologiei cerebrale a durerii acute și cronice, deoarece
fMRI, împreună cu alte tehnici, cum ar fi electroencefalografia (EEG), sunt
aplicate intensiv la studiul diferitelor populații cu durere clinică.
Ce întrebări mai rămân neadresate.

1
Schappert SM, Burt CW. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and
emergency departments: United States, 2001-02. Vital Health Stat. (2006) 13:1–66.
2
Hoy D, March L, Brooks P, Blyth F, Woolf A, Bain C, et al.. The global burden of low back pain: estimates from the
Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis. (2014)
Hartvigsen J, Hancock MJ, Kongsted A, Louw Q, Ferreira ML, Genevay S, et al.. What low back pain is and why we
need to pay attention. Lancet. (2018)
Pitcher MH, Von Korff M, Bushnell MC, Porter L. Prevalence and profile of high-impact chronic pain in the United
States. J Pain. (2019)
3
Ogawa S, Lee TM, Nayak AS, Glynn P. Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent
brain at high magnetic fields. Magn Reson Med. (1990)
În 1971, studiul Framingham a identificat hipertensiunea arterială sistolică
ca fiind un factor determinant al riscului cardiovascular pe termen lung 4; de
atunci, reducerea riscului cardiovascular prin reducerea tensiunii arteriale și
calcularea scorurilor de risc care încorporează alte măsuri preventive. În
schimb, majoritatea, dacă nu toate abordările actuale de tratare a durerii
cronice se bazează pe o strategie de "încercare și eroare". Acest lucru a
dus la starea tristă a lucrurilor rezumată în secțiunea "Povara durerii
cronice"5; prin urmare, nu se poate sublinia mai mult decât necesitatea
unor instrumente obiective și cantitative care să asiste clinicienii în procesul
de luare a deciziilor medicale atunci când tratează pacienții cu dureri
cronice și care să fie utilizate ca ținte sau ca puncte finale de substituție în
dezvoltarea de noi analgezice. În plus față de nevoia de cuantificare în
medicină, o abordare bazată pe mecanisme este esențială pentru ca
tratamentele și prevențiile să fie de impact6 .

Ipoteza de lucru
În primul rând, începem prin a rezuma înțelegerea noastră actuală a rolului
creierului în patogeneza durerii cronice. Ne concentrăm în special pe
conceptul de învățare în apariția durerii cronice și pe implicarea în acest
proces a circuitelor sistemului limbic și a semnalizării dopaminergice, care
stau la baza învățării emoționale și a luării deciziilor. În continuare,
rezumăm datele din laboratoare și ale altor grupuri cu privire la cele mai
recente descoperiri de imagistică cerebrală în diferite afecțiuni ale durerii
cronice, concentrându-ne pe rezultatele cu potențial semnificativ de
transpunere în aplicații clinice. Lacunele în studiul durerii cronice și al
imagisticii cerebrale sunt evidențiate în toată prezentarea generală. În cele
din urmă, încheiem prin discutarea costurilor și a beneficiilor utilizării
biomarkerilor cerebrali ai durerii cronice și comparăm cu alți potențiali
markeri.
Metoda experimentală și principiile metodelor

4
Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Framingham Heart Study and the epidemiology of cardiovascular
disease: a historical perspective. Lancet. (2014)
5
Fuchs FD, Whelton PK. High blood pressure and cardiovascular disease. Hypertension. (2020)
6
Vardeh D, Mannion RJ, Woolf CJ. Toward a Mechanism-Based Approach to Pain Diagnosis. J Pain. (2016)
Aceste eforturi au deschis ușa pentru dezvoltarea unor măsuri cerebrale
cantitative de diagnostic, prognostic și tratament al bolii. Aici oferim o
prezentare generală a studiilor recente care avansează potențiali
biomarkeri ai durerii cronice, având în vedere înțelegerea noastră actuală a
patogenezei neuronale a acestei afecțiuni. Discutăm rolul emergent al
sistemului limbic cerebral în fiziopatologia durerii cronice și rolul său în
învățarea și memoria afectivă care ne poate ajuta să dezvoltăm biomarkeri
cerebrali biologic plauzibili pentru durerea cronică.
Biomarkerii candidați despre care am discutat sunt măsurați cu ajutorul
imagisticii prin rezonanță magnetică (IRM).
Abordarea valorifică capacitatea RMN de a detecta o gamă largă de
semnale de țesut cerebral (substanță albă și cenușie) și de activitate
neuronală într-un timp relativ scurt de achiziție a datelor și disponibilitatea
pe scară largă a scanerelor RMN în centrele medicale.
Semnalul dependent de nivelul de oxigen din sânge este utilizat pentru a
măsura activitatea și conectivitatea creierului, imaginile ponderate
T1w/T2w(rezonanțe magnetice) sunt utilizate pentru a măsura volumele;
formele subcorticale și grosimea corticală7,8 iar imagistica ponderată prin
difuzie (DWI) pentru a măsura structura și conectivitatea materiei albe.
Avantaje și dezavantaje, lotul de subiecți
Avantaje:
-Aceste măsurători pot fi obținute într-un timp relativ scurt, 30-60 min, pot fi
analizate acum fie online, fie externalizate cu ușurință către companii de
analiză a biomarkerilor în parteneriat cu NIH(sediul USA), sunt neinvazive
și cu risc scăzut și nu necesită injectarea de substanță de contrast.
-Ajutor extraordinar în atenuarea discriminării și a inechităților în materie de
îngrijire la pacienții necomunicativi, cum ar fi nou-născuții, la pacienții cu
dizabilități de comunicare, la grupurile care suferă de prejudecăți sociale și
la pacienții la care testele de diagnostic disponibile în prezent nu pot

7
Fischl B. FreeSurfer. Neuroimage. (2012)
8
Patenaude B, Smith SM, Kennedy DN, Jenkinson M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical
brain segmentation. Neuroimage. (2011)
identifica nicio anomalie patologică9 ; de exemplu, majoritatea pacienților
cu dureri lombare cronice și pacienții diagnosticați cu fibromialgie10.11
-În plus, Reckzeigel12 și colaboritorii săi au utilizat recent biomarkeri
cerebrali pentru a evalua riscul de tranziție de la durerea subacută la
durerea cronică la pacienții cu dureri lombare subacute care au intrat într-
un studiu clinic farmacologic destinat să prevină tranziția la durerea cronică
lombară. Evaluarea riscului înainte de proces, bazată pe creier, a servit la
îmbogățirea eșantionului lor cu pacienți al căror risc de recuperare era
<60%. FMRI a fost, de asemenea, utilizat pentru a examina corelațiile
obiective ale efectelor tratamentului.Acestea sunt studii de pionierat în
domeniu și pregătesc terenul pentru orientarea abordării măsurilor în cadrul
studiilor clinice de tratament al durerii într-o nouă direcție foarte
promițătoare și interesantă.
Dezavantaje:
-Un deavantaj la adresa utilizării biomarkerilor RMN este costul, care
variază între 500 și 1.000 de dolari pentru 30 de minute de scanare RMN a
creierului. Până în prezent, nu există studii de analiză cost-beneficiu care
să ofere îndrumări privind beneficiile economice ale biomarkerilor cerebrali
pentru durerea cronică. O astfel de analiză va depinde de contextul clinic
de utilizare și depășește domeniul de aplicare a acestei analize.

Lotul de subiecți
Cu toate acestea, vom prezenta un exemplu de economii care ar putea fi
realizate în cazul în care un biomarker cerebral prognostic pentru succesul
intervențiilor chirurgicale la nivelul coloanei vertebrale ar fi transpus în
utilizare clinică pentru un lot de 100 de pacienți. Presupunând că un
biomarker bazat pe creier poate prezice succesul operației cu o

9
Pustilnik AC. Legal evidence of subjective states: a brain-based model of chronic pain increases accuracy and
fairness in law. Harv Rev Psychiatry. (2017)
10
Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. (2014)
11
Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Hauser W, Katz RL, et al.. 2016 Revisions to the 2010/2011
fibromyalgia diagnostic criteria. Semin Arthritis Rheum. (2016)
12
Reckziegel D, Tetreault P, Ghantous M, Wakaizumi K, Petre B, Huang L, et al.. Sex-specific pharmacotherapy for
back pain: a proof-of-concept randomized trial. Pain Ther. (2021)
sensibilitate de 90 % și o specificitate de 66 % (figura 1), numărul de
pacienți supuși unei intervenții chirurgicale va fi redus cu 32 %.
Protocol experimental
Asadar; având în vedere că se așteaptă ca aprox. 60% dintre pacienții
supuși unei intervenții chirurgicale la nivelul coloanei vertebrale să
beneficieze de aceasta,(punctul A) biomarkerul teoretic va rata 10% dintre
acești pacienți și, prin urmare, 6 pacienți la fiecare 100 de pacienți. De
asemenea, având în vedere o rată de eșec preconizată de 40%, se
așteaptă ca ~26 de pacienți să nu mai fie supuși intervenției chirurgicale. În
total, 32 de pacienți care ar fi fost supuși unei intervenții chirurgicale fără o
evaluare bazată pe biomarker ajung să fie triați către opțiunile fără
intervenție chirurgicală. Dacă, în schimb, luăm în considerare punctul (B),
vom avea un biomarker cu o sensibilitate de 90 % și un FPR de 45 %. În
urma aceluiași calcul, 28 de pacienți care, în caz contrar, ar fi fost supuși
unei intervenții chirurgicale fără un bilanț bazat pe biomarker, ajung să fie
triați către opțiunile fără intervenție chirurgicală.
Diagrama!

Analiza rezultatelor
Prin urmare accesul direct al tehnicilor de imagistică cerebrală la structura
creierului și la fiziologia țesutului cerebral al pacienților, în comparație cu
alte abordări, îi conferă un potențial mai mare de specificitate. De exemplu,
atunci când diferite tipuri de pacienți cu dureri cronice își raportează
durerea spontană fără stimuli în magnet, aceștia prezintă diferite hărți
funcționale corespunzătoare 13. În mod similar, rețelele cerebrale modificate
la pacienții cu durere cronică diferă în diferitele sindroame clinice de
durere.

Rezultate obținute

13
Apkarian AV, Baliki MN, Geha PY. Towards a theory of chronic pain. Prog.Neurobiol. (2009)
Biomarkerii bazați pe IRM-ul cerebral oferă avantajul de a face parte din
procesul patogenic specific care duce la durerea cronică14,15 16țesutul
nervos, inclusiv creierul, fiind substratul biologic al durerii cronice,
independent de orice raport psihologic subiectiv. Odată validați, biomarkerii
bazați pe IRM cerebral sunt, prin urmare, mai ușor de transpus la
cercetarea și prin urmare, la dezvoltarea de noi ținte analgezice, decât
testarea senzorială cantitativă (QST) sau fenotiparea psihosocială17, care
depind de rapoartele subiective ale pacienților.
Principalele

Ca atare, progresul în identificarea unui polimorfism genetic reproductibil

de diagnostic sau prognostic pentru durerea cronică a fost limitat până în
prezent la cauze rare de durere cronică, cum ar fi mutațiile de creștere a
funcției canalului de sodiu care cauzează eritromelalgia ereditară18.
Cu toate că afecțiunile dureroase cronice mai frecvente, cum ar fi durerile
lombare cronice sau migrenele, au o heritabilitate semnificativă 19 20, un
biomarker de diagnostic bazat pe gene, de exemplu, este dificil de stabilit,
deoarece aceste afecțiuni sunt poligenice21, necesitând astfel eșantioane
de dimensiuni foarte mari pentru reproductibilitate, care, până în prezent,
rămâne limitată.
Concluziile și direcții ulterioare de dezvoltare
Prin urmare se pot concluziona următoarele aspecte:

14
Smith SM, Dworkin RH, Turk DC, Baron R, Polydefkis M, Tracey I, et al.. The potential role of sensory testing, skin
biopsy, and functional brain imaging as biomarkers in chronic pain clinical trials: IMMPACT considerations. J Pain.
(2017)
15
Mouraux A, Iannetti GD. The search for pain biomarkers in the human brain. Brain. (2018)
16
Woo CW, Wager TD. Neuroimaging-based biomarker discovery and validation. Pain. (2015)
17
Edwards RR, Dworkin RH, Turk DC, Angst MS, Dionne R, Freeman R, et al.. Patient phenotyping in clinical trials of
chronic pain treatments: IMMPACT recommendations. Pain. (2016)
18
Drenth JP, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain
disorders. J Clin Invest. (2007)
19
Ferreira PH, Beckenkamp P, Maher CG, Hopper JL, Ferreira ML. Nature or nurture in low back pain? Results of a
systematic review of studies based on twin samples. Eur J Pain. (2013)
20
De Boer I, Van Den Maagdenberg AMJM, Terwindt GM. Advance in genetics of migraine. Curr Opin Neurol.
(2019)
21
Gormley P, Kurki MI, Hiekkala ME, Veerapen K, Häppölä P, Mitchell AA, et al.. Common variant burden
contributes to the familial aggregation of migraine in 1,589 families. Neuron. (2018)
-dezvoltarea tuturor acestor bio-marcatori ai durerii cronice nu se exclud
reciproc și se speră că vor fi combinați pentru a prezice mai bine
rezultatele, analizele medicale, prevenirea eventualelor intervenții
chirurgicale, etc.
-în schimb, biomarkerii bazați pe IRM-ul cerebral ar putea fi mai costisitori
decât QST(testing senzorial cantitativ), evaluările psihosociale sau testele
genetice, iar analiza lor în centre medicale îndepărtate ar putea necesita
externalizare.
Așadar:
-Acumularea de depozite de neuroimagistică va ajuta enorm în acest efort,
subliniind necesitatea ca oamenii de știință din domeniul durerii să își
împărtășească datele pentru a permite validarea biomarkerilor în diferite
locații.
-Utilizarea imagisticii cerebrale pentru a descoperi biomarkerii pentru
durerea cronică a ajuns într-o perioadă interesantă, pe măsură ce ne
apropiem de transpunerea rezultatelor experimentale în utilizarea clinică.
Bibliografie:

Schappert SM, Burt CW. Ambulatory care visits to physician offices,

hospital outpatient departments, and emergency departments: United
States, 2001-02. Vital Health Stat. (2006) 13:1–66.
Hoy D, March L, Brooks P, Blyth F, Woolf A, Bain C, et al.. The global
burden of low back pain: estimates from the Global Burden of Disease
2010 study. Ann Rheum Dis. (2014)
Hartvigsen J, Hancock MJ, Kongsted A, Louw Q, Ferreira ML, Genevay S,
et al.. What low back pain is and why we need to pay attention. Lancet.
(2018)
Pitcher MH, Von Korff M, Bushnell MC, Porter L. Prevalence and profile of
high-impact chronic pain in the United States. J Pain. (2019)
Ogawa S, Lee TM, Nayak AS, Glynn P. Oxygenation-sensitive contrast in
magnetic resonance image of rodent brain at high magnetic fields. Magn
Reson Med. (1990)
Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Framingham Heart Study
and the epidemiology of cardiovascular disease: a historical perspective.
Lancet. (2014)
Fuchs FD, Whelton PK. High blood pressure and cardiovascular disease.
Hypertension. (2020)
Vardeh D, Mannion RJ, Woolf CJ. Toward a Mechanism-Based Approach
to Pain Diagnosis. J Pain. (2016)
Fischl B. FreeSurfer. Neuroimage. (2012)
Patenaude B, Smith SM, Kennedy DN, Jenkinson M. A Bayesian model of
shape and appearance for subcortical brain segmentation. Neuroimage.
(2011)
Pustilnik AC. Legal evidence of subjective states: a brain-based model of
chronic pain increases accuracy and fairness in law. Harv Rev Psychiatry.
(2017)
Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. (2014)
Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Hauser W, Katz RL, et
al.. 2016 Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria. Semin
Arthritis Rheum. (2016)
Reckziegel D, Tetreault P, Ghantous M, Wakaizumi K, Petre B, Huang L, et
al.. Sex-specific pharmacotherapy for back pain: a proof-of-concept
randomized trial. Pain Ther. (2021)
Smith SM, Dworkin RH, Turk DC, Baron R, Polydefkis M, Tracey I, et al..
The potential role of sensory testing, skin biopsy, and functional brain
imaging as biomarkers in chronic pain clinical trials: IMMPACT
considerations. J Pain. (2017)
Mouraux A, Iannetti GD. The search for pain biomarkers in the human
brain. Brain. (2018)
Woo CW, Wager TD. Neuroimaging-based biomarker discovery and
validation. Pain. (2015)
Edwards RR, Dworkin RH, Turk DC, Angst MS, Dionne R, Freeman R, et
al.. Patient phenotyping in clinical trials of chronic pain treatments:
IMMPACT recommendations. Pain. (2016)
Drenth JP, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause
a spectrum of human genetic pain disorders. J Clin Invest. (2007)
Ferreira PH, Beckenkamp P, Maher CG, Hopper JL, Ferreira ML. Nature or
nurture in low back pain? Results of a systematic review of studies based
on twin samples. Eur J Pain. (2013)
De Boer I, Van Den Maagdenberg AMJM, Terwindt GM. Advance in
genetics of migraine. Curr Opin Neurol. (2019)
Gormley P, Kurki MI, Hiekkala ME, Veerapen K, Häppölä P, Mitchell AA, et
al.. Common variant burden contributes to the familial aggregation of
migraine in 1,589 families. Neuron. (2018)