Biomarkeri de imagistică

cerebrală pentru durerea

cronică
Autori: Zhengwu Zhang, Jennifer S. Gewandter, and Paul Geha Front

Nume student: Pînzariu Alina-Maria

Brain Imaging Biomarkers for
Chronic Pain
 Introducere

 Durerea cronică este una dintre cele mai frecvente motive pentru care
adulții solicită asistență medicală .
 Este, de asemenea, una dintre cele mai frecvente cauze de dizabilitate și
este asociată cu comorbidități majore, de exemplu: obezitatea și probleme
de sănătate mintală , cum ar fi depresia, consumul de alcool și abuzul de
opioide (medicamente care suprimă durerea).
 Se estimează că > 50 de milioane de adulți americani trăiesc cu dureri
cronice , cu un cost anual uimitor care ajunge la 500-600 de miliarde de
dolari.
Ce s-a făcut până la studiul respectiv?

 Din nefericire, durerea cronică nu are un tratament sau instrumente

cantitative de diagnostic sau prognostic. Măsurătorile obiective ale
bolii și ale răspunsului la tratament sunt necesare pentru luarea unor
decizii medicale raționale și cantitative.
 Apariția imagisticii cerebrale prin rezonanță magnetică funcțională
(fMRI) a dat un impuls eforturilor de înțelegere a neurofiziologiei
cerebrale a durerii acute și cronice, deoarece fMRI, împreună cu alte
tehnici, cum ar fi electroencefalografia (EEG), sunt aplicate intensiv
la studiul diferitelor populații cu durere clinică.
 Ce întrebări mai rămân neadresate?
 În 1971, studiul Framingham a identificat hipertensiunea arterială sistolică ca fiind un
factor determinant al riscului cardiovascular pe termen lung ; de atunci, reducerea riscului
cardiovascular prin reducerea tensiunii arteriale și calcularea scorurilor de risc care
încorporează alte măsuri preventive.
 În schimb, majoritatea, dacă nu toate abordările actuale de tratare a durerii cronice se
bazează pe o strategie de "încercare și eroare". Acest lucru a dus la starea tristă a lucrurilor
rezumată în secțiunea "Povara durerii cronice"; prin urmare, nu se poate sublinia mai mult
decât necesitatea unor instrumente obiective și cantitative care să asiste clinicienii în
procesul de luare a deciziilor medicale atunci când tratează pacienții cu dureri cronice și
care să fie utilizate ca ținte sau ca puncte finale de substituție în dezvoltarea de noi
analgezice.
 În plus față de nevoia de cuantificare în medicină, o abordare bazată pe mecanisme este
esențială pentru ca tratamentele și prevențiile să fie de impact .
 Ipoteza de lucru

 În primul rând, începem prin a rezuma înțelegerea noastră actuală a rolului

creierului în patogeneza durerii cronice. Ne concentrăm în special pe conceptul de
învățare în apariția durerii cronice și pe implicarea în acest proces a circuitelor
sistemului limbic și a semnalizării dopaminergice, care stau la baza învățării
emoționale și a luării deciziilor. În continuare, rezumăm datele din laboratoare și
ale altor grupuri cu privire la cele mai recente descoperiri de imagistică cerebrală
în diferite afecțiuni ale durerii cronice, concentrându-ne pe rezultatele cu potențial
semnificativ de transpunere în aplicații clinice.
 Lacunele în studiul durerii cronice și al imagisticii cerebrale sunt evidențiate în
toată prezentarea generală. În cele din urmă, încheiem prin discutarea costurilor și
a beneficiilor utilizării biomarkerilor cerebrali ai durerii cronice și comparăm cu
alți potențiali markeri.
 Metoda experimentală și principiile metodelor
 Aceste eforturi au deschis ușa pentru dezvoltarea unor măsuri cerebrale cantitative de diagnostic, prognostic și
tratament al bolii. Aici oferim o prezentare generală a studiilor recente care avansează potențiali biomarkeri ai
durerii cronice, având în vedere înțelegerea noastră actuală a patogenezei neuronale a acestei afecțiuni.
Discutăm rolul emergent al sistemului limbic cerebral în fiziopatologia durerii cronice și rolul său în învățarea
și memoria afectivă care ne poate ajuta să dezvoltăm biomarkeri cerebrali biologic plauzibili pentru durerea
cronică.
 Biomarkerii candidați despre care am discutat sunt măsurați cu ajutorul imagisticii prin rezonanță magnetică
(IRM).
 Abordarea valorifică capacitatea RMN de a detecta o gamă largă de semnale de țesut cerebral (substanță albă și
cenușie) și de activitate neuronală într-un timp relativ scurt de achiziție a datelor și disponibilitatea pe scară
largă a scanerelor RMN în centrele medicale.
 Semnalul dependent de nivelul de oxigen din sânge este utilizat pentru a măsura activitatea și conectivitatea
creierului, imaginile ponderate T1w/T2w(rezonanțe magnetice) sunt utilizate pentru a măsura volumele; formele
subcorticale și grosimea corticală, iar imagistica ponderată prin difuzie (DWI) pentru a măsura structura și
conectivitatea materiei albe.
 AVANTAJE

 Aceste măsurători pot fi obținute într-un timp relativ scurt, 30-60 min, pot fi analizate acum fie online, fie
externalizate cu ușurință către companii de analiză a biomarkerilor în parteneriat cu NIH(sediul USA), sunt
neinvazive și cu risc scăzut și nu necesită injectarea de substanță de contrast.
 Ajutor extraordinar în atenuarea discriminării și a inechităților în materie de îngrijire la pacienții
necomunicativi, cum ar fi nou-născuții, la pacienții cu dizabilități de comunicare, la grupurile care suferă de
prejudecăți sociale și la pacienții la care testele de diagnostic disponibile în prezent nu pot identifica nicio
anomalie patologică ; de exemplu, majoritatea pacienților cu dureri lombare cronice și pacienții diagnosticați
cu fibromialgie.
 În plus, Reckzeigel și colaboritorii săi au utilizat recent biomarkeri cerebrali pentru a evalua riscul de tranziție
de la durerea subacută la durerea cronică la pacienții cu dureri lombare subacute care au intrat într-un studiu
clinic farmacologic destinat să prevină tranziția la durerea cronică lombară. Evaluarea riscului înainte de
proces, bazată pe creier, a servit la îmbogățirea eșantionului lor cu pacienți al căror risc de recuperare era
<60%. FMRI a fost, de asemenea, utilizat pentru a examina corelațiile obiective ale efectelor
tratamentului.Acestea sunt studii de pionierat în domeniu și pregătesc terenul pentru orientarea abordării
măsurilor în cadrul studiilor clinice de tratament al durerii într-o nouă direcție foarte promițătoare și
interesantă.
 DEZAVANTAJE

 Un dezavantaj la adresa utilizării biomarkerilor RMN este

costul, care variază între 500 și 1.000 de dolari pentru 30
de minute de scanare RMN a creierului. Până în prezent,
nu există studii de analiză cost-beneficiu care să ofere
îndrumări privind beneficiile economice ale biomarkerilor
cerebrali pentru durerea cronică. O astfel de analiză va
depinde de contextul clinic de utilizare și depășește
domeniul de aplicare a acestei analize.
 LOTUL STUDIAT

 Un biomarker cerebral prognostic pentru succesul

intervențiilor chirurgicale la nivelul coloanei vertebrale
ar fi transpus în utilizare clinică pentru un lot de 100 de
pacienți. Presupunând că un biomarker bazat pe creier
poate prezice succesul operației cu o sensibilitate de 90
% și o specificitate de 66 % (figura 1), numărul de
pacienți supuși unei intervenții chirurgicale va fi redus
cu 32 %.
Protocol experimental  Având în vedere că se așteaptă ca aprox. 60% dintre pacienții
supuși unei intervenții chirurgicale la nivelul coloanei vertebrale
să beneficieze de aceasta,(punctul A) biomarkerul teoretic va rata
10% dintre acești pacienți și, prin urmare, 6 pacienți la fiecare 100
de pacienți. De asemenea, o rată de eșec preconizată de 40%, se
așteaptă ca ~26 de pacienți să nu mai fie supuși intervenției
chirurgicale. În total, 32 de pacienți care ar fi fost supuși unei
intervenții chirurgicale fără o evaluare bazată pe biomarker ajung
să fie triați către opțiunile fără intervenție chirurgicală. Dacă, în
schimb, luăm în considerare punctul (B), vom avea un biomarker
cu o sensibilitate de 90 % și un FPR de 45 %.
 În urma aceluiași calcul, 28 de pacienți care, în caz contrar, ar fi
fost supuși unei intervenții chirurgicale fără un bilanț bazat pe
biomarker, ajung să fie triați către opțiunile fără intervenție
chirurgicală.
Analiza rezultatelor

 Prin urmare accesul direct al tehnicilor de imagistică cerebrală la

structura creierului și la fiziologia țesutului cerebral al pacienților,
în comparație cu alte abordări, îi conferă un potențial mai mare de
specificitate.
 De exemplu, atunci când diferite tipuri de pacienți cu dureri cronice
își raportează durerea spontană fără stimuli în magnet, aceștia
prezintă diferite hărți funcționale corespunzătoare .
 În mod similar, rețelele cerebrale modificate la pacienții cu durere
cronică diferă în diferitele sindroame clinice de durere.
 Rezultate obținute

 Biomarkerii bazați pe IRM-ul cerebral oferă avantajul de a face parte din procesul patogenic
specific care duce la durerea cronică, țesutul nervos, inclusiv creierul, fiind substratul biologic al
durerii cronice, independent de orice raport psihologic subiectiv. Odată validați, biomarkerii
bazați pe IRM cerebral sunt, prin urmare, mai ușor de transpus la cercetarea și prin urmare, la
dezvoltarea de noi ținte analgezice, decât testarea senzorială cantitativă (QST) sau fenotiparea
psihosocială, care depind de rapoartele subiective ale pacienților.
 Ca atare, progresul în identificarea unui polimorfism genetic reproductibil de diagnostic sau
prognostic pentru durerea cronică a fost limitat până în prezent la cauze rare de durere cronică,
cum ar fi mutațiile de creștere a funcției canalului de sodiu care cauzează eritromelalgia ereditară.
 Cu toate că afecțiunile dureroase cronice mai frecvente, cum ar fi durerile lombare cronice sau
migrenele, au o heritabilitate semnificativă , un biomarker de diagnostic bazat pe gene, de
exemplu, este dificil de stabilit, deoarece aceste afecțiuni sunt poligenice, necesitând astfel
eșantioane de dimensiuni foarte mari pentru reproductibilitate, care, până în prezent, rămâne
limitată.
Concluziile și direcții ulterioare de
dezvoltare
 Dezvoltarea tuturor acestor bio-marcatori ai durerii cronice nu se exclud reciproc și se
speră că vor fi combinați pentru a prezice mai bine rezultatele, analizele medicale,
prevenirea eventualelor intervenții chirurgicale, etc.
 În schimb, biomarkerii bazați pe IRM-ul cerebral ar putea fi mai costisitori decât
QST(testing senzorial cantitativ), evaluările psihosociale sau testele genetice, iar analiza
lor în centre medicale îndepărtate ar putea necesita externalizare.
 Acumularea de depozite de neuroimagistică va ajuta enorm în acest efort, subliniind
necesitatea ca oamenii de știință din domeniul durerii să își împărtășească datele pentru a
permite validarea biomarkerilor în diferite locații.
 Utilizarea imagisticii cerebrale pentru a descoperi biomarkerii pentru durerea cronică a
ajuns într-o perioadă interesantă, pe măsură ce ne apropiem de transpunerea rezultatelor
experimentale în utilizarea clinică.
 BIBLIOGRAFIE
 Schappert SM, Burt CW. Ambulatory care visits to physician offices, hospital outpatient departments, and
emergency departments: United States, 2001-02. Vital Health Stat. (2006) 13:1–66.
 Hoy D, March L, Brooks P, Blyth F, Woolf A, Bain C, et al.. The global burden of low back pain: estimates from
the Global Burden of Disease 2010 study. Ann Rheum Dis. (2014)
 Hartvigsen J, Hancock MJ, Kongsted A, Louw Q, Ferreira ML, Genevay S, et al.. What low back pain is and why
we need to pay attention. Lancet. (2018)
 Pitcher MH, Von Korff M, Bushnell MC, Porter L. Prevalence and profile of high-impact chronic pain in the
United States. J Pain. (2019)
 Ogawa S, Lee TM, Nayak AS, Glynn P. Oxygenation-sensitive contrast in magnetic resonance image of rodent
brain at high magnetic fields. Magn Reson Med. (1990)
 Mahmood SS, Levy D, Vasan RS, Wang TJ. The Framingham Heart Study and the epidemiology of
cardiovascular disease: a historical perspective. Lancet. (2014)
 Fuchs FD, Whelton PK. High blood pressure and cardiovascular disease. Hypertension. (2020)
 Vardeh D, Mannion RJ, Woolf CJ. Toward a Mechanism-Based Approach to Pain Diagnosis. J Pain. (2016)
 Fischl B. FreeSurfer. Neuroimage. (2012)
 BIBLIOGRAFIE
 Patenaude B, Smith SM, Kennedy DN, Jenkinson M. A Bayesian model of shape and appearance for subcortical brain segmentation. Neuroimage.
(2011)
 Pustilnik AC. Legal evidence of subjective states: a brain-based model of chronic pain increases accuracy and fairness in law. Harv Rev Psychiatry.
(2017)
 Clauw DJ. Fibromyalgia: a clinical review. JAMA. (2014)
 Wolfe F, Clauw DJ, Fitzcharles MA, Goldenberg DL, Hauser W, Katz RL, et al.. 2016 Revisions to the 2010/2011 fibromyalgia diagnostic criteria.
Semin Arthritis Rheum. (2016)
 Reckziegel D, Tetreault P, Ghantous M, Wakaizumi K, Petre B, Huang L, et al.. Sex-specific pharmacotherapy for back pain: a proof-of-concept
randomized trial. Pain Ther. (2021)
 Smith SM, Dworkin RH, Turk DC, Baron R, Polydefkis M, Tracey I, et al.. The potential role of sensory testing, skin biopsy, and functional brain
imaging as biomarkers in chronic pain clinical trials: IMMPACT considerations. J Pain. (2017)
 Mouraux A, Iannetti GD. The search for pain biomarkers in the human brain. Brain. (2018)
 Woo CW, Wager TD. Neuroimaging-based biomarker discovery and validation. Pain. (2015)
 Edwards RR, Dworkin RH, Turk DC, Angst MS, Dionne R, Freeman R, et al.. Patient phenotyping in clinical trials of chronic pain treatments:
IMMPACT recommendations. Pain. (2016)
 Drenth JP, Waxman SG. Mutations in sodium-channel gene SCN9A cause a spectrum of human genetic pain disorders. J Clin Invest. (2007)
 Ferreira PH, Beckenkamp P, Maher CG, Hopper JL, Ferreira ML. Nature or nurture in low back pain? Results of a systematic review of studies based
on twin samples. Eur J Pain. (2013)
 De Boer I, Van Den Maagdenberg AMJM, Terwindt GM. Advance in genetics of migraine. Curr Opin Neurol. (2019)
 Gormley P, Kurki MI, Hiekkala ME, Veerapen K, Häppölä P, Mitchell AA, et al.. Common variant burden contributes to the familial aggregation of
migraine in 1,589 families. Neuron. (2018)
VĂ MULȚUMESC!