ANTIBIOTICE

ANTIBIOTICE - definitii
CHIMIOTERAPIC: substanta obtinuta prin sinteza chimica ANTIBIOTIC: substanta obtinuta prin purificarea unor produsi de metabolism bacterian sau fungic Astazi majoritatea substantelor antimicrobiene sunt obtinute sau sunt imbunatatite prin sinteza chimica De aceea este mai corecta utilizarea termenului de antibiotic, pentru a evita confuzia cu termenul de chimioterapic care desemneaz produse utilizate n tratamentul unor afectiuni neoplazice

ANTIBIOTICE - definitii
ANTIBIOTIC: orice substanta care manifesta o actiune antibacteriana, impiedicand multiplicarea in doze mici, printro actiune selectiva asupra bacteriilor, la nivel molecular, interferand specific cu o cale metabolica, calea respectiva trebuie sa fie absenta in organismul uman sau sa nu fie afectata datorita unor particularitati structurale sau functionale.

ANTIBIOTICE - definitii
Spectru antibacterian de actiune: totalitatea speciilor asupra carora are actiune antibioticul respectiv Spectru larg: inhiba un numar o varietate mare de bacterii Gram pozitive si Gram negative (ex. Tetraciclina) Spectru ingust: antibioticul este activ asupra unui numar limitate de specii bacteriene (ex. Penicilina)

ANTIBIOTICE - definitii
Efect bacteriostatic:
inhiba multiplicarea bacteriana efect reversibil este nevoie de apararea organismului (fagocitoza) pentru omorarea bacteriilor Ex: tetracicline, cloramfenicol, eritromicina, sulfamide omoara bacteria efect ireversibil Ex: peniciline, cefalosporine, aminoglicozide,

Efect bactericid:

Exista antibiotice cu efect static la concentratii mai mici si efect bactericid la concentratii mai mari. Exista antibiotice cu efect static asupra unor specii bacteriene si efect bactericid asupra altora.

ANTIBIOTICE - definitii
Combinatii de antibiotice: antibioticele se pot administra in combinatii: Pentru a acoperi un spectru mai larg atunci cand ele se administreza empiric in infectiile polimicrobiene Pentru a evita aparitia rezistentei la antibiotice in timpul terapiei, in boli cronice Pentru a obtine un efect sinergic Efect sinergic: combinatia celor 2 AB are o activitate bactericida mai buna decat administrate separat (ex: Penicilinele sau cefalosporinele in combinatie cu amninoglicozidele) Efect antogonist: unul dintre antibiotice inhiba activitatea celuilalt, de ex. Ampicilina (bactericid) + cloramfenicol (bacteriostatic)
In prevenirea infectiei la pacienti imunosupresati sau debilitati

ANTIBIOTICE- CLASIFICARE
DUPA MECANISMUL DE ACTIUNE

1. INHIBAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR: 2. ALTERAREA MEMBRANEI CITOPLASMATICE 3. INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE 4. INHIBAREA SINTEZEI SI ALTERAREA STRUCTURII ACIZILOR NUCLEICI 5. ANTIMETABOLITI

1.INHIBAREA SINTEZEI PERETELUI CELULAR

BETA-LACTAMINE
PENICILINE CEFALOSPORINE

ANTIBIOTICE GLICOPEPTIDICE (teicoplanina si vancomicina) BACITRACINA CYCLOSERINA

BETA - LACTAMINELE
Beta-lactaminele sunt AB care contin un inel beta-lactam in structura lor si care reprezinta situsul activ al AB. Blocheaza activitatea transpeptidazelor (enzima care catalizeaza formarea legaturilor moleculare din fazele finale ale sintezei PG), datorita similitudinii dintre gruparea beta-lactamica si D-alanil-D-alanina (din structura PG) Transpeptidaza se leaga de beta-lactamina, enzima este inactivata, iar sinteza PG este stopata. Enzima care leaga antibioticul se numeste PenicillinBinding-Protein (PBP) Exemple de PBP: transpeptidaze, carboxipeptidaze Cand sinteza PC este incompleta se activeaza niste autolizine bacteriene (amidaze si glicozilaze) care duc la liza bacteriei

MECANISM DE ACTIUNE:
PERETE BACTERIAN

PBP+TRANSPEPTIDAZE
BACTERIE IMEDIAT DUPA FORMARE PERETE BACTERIAN BACTERIE ADULTA

PBP+ATB
BACTERIE TANARA

NUCLEUL PENICILINIC

PENICILINE
Peniciline naturale Peniciline semisintetice:
Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V Peniciline-penicilinazo-rezistente: Oxacilina, Meticilina, Cloxacilina, etc Peniciline cu spectru largit: (Amoxicilina, Ampicilina, etc) Peniciline antipseudomonas (Piperacilina, Ticarcilina, Carbenicilina, etc) Analogi: (acidul clavulanic, sulbactam, tazobactam) Ampicilina/Sulbactam (Unasyn), Amoxicilina/Acid clavulanic=Augumentin, Ticarcilina/Acid clavulanic, Piperacilina/tazobactam= Tazocin Carbapeneme: Imipenem, Ertapenem, Meropenem Monobactami: Aztreonam

Antibiotice penicillin-like:

PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina) este disponibila in 3 forme:
Penicilina G apoasa (se metabolizeaza rapid) Penicilina G conjugata cu procaina (se metabolizeaza mai lent si este mai putin dureroasa la injectarea i.m) (Efitard) Benzathin- penicilina G penicilina retard (Moldamin)
fl. 600.000, 1.200.000 UI
i.m. 1/saptamana

(flacoane de 400.000 UI, 1.000.000 UI, 5.000.000 UI) i.m. din 6 in 6 ore; i.v. in perfuzie

fl 800.000 UI i.m. monodoza

PENICILINE
Penicilina G (benzilpenicilina): SPECTRU DE ACTIUNE
Bacterii gram pozitive:
Pneumococi Streptococi Enterococi Stafilococi Corynebacterium diphtheriae

Bacterii gram negative

Treponema pallidum anaerobi

Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae

 Penicilina G (benzilpenicilina): Avantaje:

Ieftina Netoxica Eficienta pe coci G+, cociG-

PENICILINE

Dezavantaje:

1. Nu sunt suficient de eficiente asupra bacililor G 2. Hidrolizata de aciditatea sucului gastric, nu se pot administra oraladministrare im/iv. 3. Inactivate de beta-lactamaze 4. Pot declansa reactii de hipersensibilitate, chiar soc anafilactic la unele persoane !!!

 1. Eficienta penicilinelor asupra bacililor G- a fost sporita considerabil prin o serie de modificari la nivelul lantului lateral:
Ex. Ampicilina, Amoxicilina

PENICILINE

2. Al doilea dezavantaj major- hidroliza acida in stomac a fost contracarata prin obtinerea penicilinei V, OSPEN,

peniclina cu administrare orala cp. 400.000 UI, 1.000.000 UI Asemanatoare Penicilinei G, cu actiune mult mai slaba Administrae
pe stomacul gol cu o ora inainte de masa; doze duble fata de Penicilina G; din 6 in 6 ore.

PENICILINE
3. Al treilea dezavantaj inactivarea penicilinei G de catre
beta-lactamazele stafilococice obtinerea penicilinelor penicilinazo-rezistente, antistafilococice:
Meticilina, Oxacilina, Cloxacilina

beta-lactamazele bacililor G- (E.coli, Klebsiella, Proteus): utilizarea analogilor:

Acid clavulanic, Sulbactam Tazobactam

INHIBITORII DE BETALACTAMAZE (IBL)

ACIDUL CLAVULANIC SULBACTAM TAZOBACTAM ATB minore, scazute
BL
Leg. betalactam N

BACTERIA

Leg. betalactam N

ATB minor

Principalele prod. comerciale

IBL+BETALACTAMINE

1. ACID CLAVULANIC + AMOXICILINA = AUGMENTIN, AMOXIKLAV

susp., caps., fl., la 8 ore 2. ACID CLAVULANIC + TICARCILINA = TIMETIN fl. (i.m., i.v.) la 6 ore 3. SULBACTAM + AMPICILINA SULTAMICILINA = UNASYN susp, caps, fl.(i.m., i.v.) la 8 ore

PENICILINE
4. Riscul declansarii reactiilor de hipersensibilitate
1-10% din persoane sunt sensibile (alergice) la peniciline Reactiile de hipersensibilitate includ:
Eruptii cutanate, urticarie, Edem Quinke Anemie hemolitica Soc anafilactic (0,5% din pacienti)

Reactia alergica poate sa apara la Penicilina G, V, Oxacilina, Ampicilina sau chiar cefalosporine (mai rar)

 GENERATIA I

CEFALOSPORINE

Cefalexin, Cefalotin, Cefazolin, etc Foarte active fata de: Coci Gram pozitivi:
pneumococi, streptococi, stafilococi Meticilino-sensibili Corynebacterium diphtheriae Clostridium perfringens E. coli, Klebsiella, Proteus

Bacili Gram pozitivi

Bacili Gram negativi:

CEFALOSPORINE
GENERATIA II
Cefaclor, Cefuroxim, Cefamandol Active si fata de:

Nu se recomanda in tratamentul infectiilor cu Gram pozitivi pentru ca nu au o eficienta mai buna decat generatia I (si sunt mai scumpe)

Haemophilus influenzae Neisseria Enterobacter, citrobacter, Serratia

CEFALOSPORINE
GENERATIA III
Ceftazidime, Cefoperazona, Ceftriaxon Au un spectru larg de activitate, in special asupra bacilior Gram negativi Efect relativ slab asupra bacteriilor Gram pozitive Strabat bariera hematoencefalica si se pot administra in meningite (pneumococi, menigococi, H. influenzae) Au activiate anti-pseudomonas

CEFALOSPORINE
GENERATIA IV
Cefepime au un spectru de actiune mai bun pentru unele bacterii Gram pozitive Au activiate anti-pseudomonas Unii le considera tot generatia a III-a

Rezistenta fata de Betalactamine

1. Prevenirea interactiunii dintre AB si PBP prin modificarea permeabilitatii membranei externe (la G-) 2. Esecul legarii AB de PBP prin modificarea PBP mutatii in gena PBP, achizitionarea de noi PBP 3. Beta-lactamaze s-au descris peste 200 de betalactamaze, unele pt peniciline, altele pt cefalosporine, sunt codificare de plasmide 4. Esecul inducerii autolizei

VANCOMICINA
Este un glicopeptid complex Inhiba formarea PG interactionand cu D-alanin-Dalanina, blocheaza transpeptidarea, nu se mai formeaza puntile dintre lanturile polizaharidice Utilizata in infectii cu
Stafilococi oxacilino-rezistenti, Enterococi Bacterii G+ rezistente la betalactamine

Inactiva pe G-, molecula este prea mare pt a strabate ME Efecte adverse: ototoxica, nefrotoxica, duce la elimerare de histamina

BACITRACINA
Mixtura de polipeptide Inhiba sinteza PC prin defosforilarea lipidului caraus (prim mb citoplasmatica) al precursorilor PG Poate si sa altereze mb. Citoplasmatica si sa inhibe sinteza ARNm Are actiune pe bacterii G+ Este toxica, se administreaza doar local

2. INHIBAREA SINTEZEI PROTEICE

SUBUNITATEA RIBOZOMALA 30S A1. AMINOGLICOZIDE (EFECT BACTERICID) A2. TETRACICLINA (EFECT BACTERIOSTATIC) SUBUNITATEA RIBOZOMALA 50S B1. CLORAMFENICOLUL (EFECT BACTERIOSTATIC) B2. MACROLIDELE B3. LINCOSAMIDELE

A1. AMINOGLICOZIDELE
Ex: Streptomicina, Kanamicina, Neomicina, Gentamicina, Tobramicina, Amikacina, Netilmicina Prezinta un nucleu aminociclitol Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala 30S ducand fie la productia de proteine aberante prin citirea gresita a ARNm sau la intreruperea sintezei proteice prin eliberarea prematura a ribozomilor din ARNm

A1. AMINOGLICOZIDELE
Utilizare:
Infectii cu bacili Gram negativi aerobi (Pseudomonas, Acinetobacter, Enterobacter), unii bacili Gram pozitivi Se utilizeaza in tratamentul empiric al infectiilor grave: septicemii, infectii intraabdominale, infectii urinare complicate, etc Tratamentul tuberculozei (streptomicina) Gentamicina si Tobramicina au un spectru larg - Se pot utiliza si in tratamentul cu bacterii Gram pozitive - Au efect sinergic cu betalactaminele de ex. in tratamentul inf. streptococice: peni + genta

A1. AMINOGLICOZIDELE
Dezavantaje:
Ototoxice Toxice renale Ineficiente asupra anaerobilor Ineficiente asupra bacteriilor situate in zone ale corpului cu concentratii crescute de acizi sau saruri Penetreaza greu celula gazda, nu prea au efect asupra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara

A2. TETRACICLINIELE
Tetraciclina, Clortetraciclina, Oxitetraciclina, Doxiciclina, Minociclina, etc Bacteriostatic Eficient doar asupra bacteriilor cu multiplicare rapida Blocheaza legarea acil-ARNt de complexul 30S ribozom-ARNm

A2. TETRACICLINIELE
Actiune:
In primul rand asupra bacteriilor cu dezvoltare intracelulara: Chlamydii, Rickettsii, Mycoplasme, dar si pe alte bacterii G+ sau G Au tendinta (administrate oral) de a reduce microgflora digestiva colite Irita tractul digestiv: greturi, varsaturi, diaree Pot afecta calcifierea tesutului osos Duc la ingalbenirea dintilor la copii Inactivate de ionul de Ca2+, nu se administreaza impruna cu lapte sau iaurt Inactivate de antiacide

Efecte adverse:

B1. CLORAMFENICOLUL
Bacteriostatic Inhiba peptidil-transferaza (50S) inhiba elongarea lantului polipeptidic Actiune:

Efecte adverse

Spectru larg de actiune: bacterii G+ si G-, inclusiv anaerobi Chlamydia psitacci H. influenzae (meningite), patrunde si se concentraza in LCR Rickettsii, Salmonella (typhi), Yersinia Eficient in inf cu bacterii cu dezvoltare intracelulara

Toxic pe maduva hematogena anemie aplastica

B2. MACROLIDE
Molecule mari, ciclice continand un inel lactona Eritromicina, Azithromycina, clarithromycina, spiramycina, etc Bacteriostatice la c% mici, bactericide la c% mari Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala 50 S, blocand elongarea

B2. MACROLIDE
ERITROMICINA Actiune:

Efecte adverse:

Spectru asemanator Peniclinienei G, nu sunt susceptibile la betalactamine Infectii cu: Legionella, Mycoplasme, Chlamydia, difterie, Bordetella pertusssis
Tulburari gastro-intestinale, dar nu este toxica

B2. MACROLIDE
Macrolidele mai noi au un spectru mai mare de actiune si sunt mai bine tolerate la nivelul tractului gastrointestinal Azithromycina are efect:
Boala Lyme (Borrelia burgdorferi), H. influenzae Toxoplasma gondii (parazit) toxoplasmoza

Clarithromycina: mycobacterii atipice

B3. LINCOSAMIDE
Efect bacteriostatic Lincomicina, Clindamicina, Linezolid Se leaga ireversibil de subunitatea ribozomala 50 S, blocand elongarea Actiune: spectru asemanator Penicilinei G, dar in primul rand asupra anaerobilor Bacteroides fragilis, Actinobacillus, Actinomyces, Clostridii, Fusobacterii, Peptostreptococi, etc Clindamicina se administreaza cu predilectie in infectii profunde cu stafilococi.

3. ALTERAREA MEMBRANEI CITOPLASMATICE

Polimixinele sunt antibiotice cu structura polipeptidica ce contin acizi grasi, numeroase sarcini electrice si un lant lung alchil Polimixina B si polimixina E (colistin) Se leaga de LPS si de fosfatidilenolamina din membrana externa a bacteriilor G Efect bactericid prin ruperea membranei Efecte adverse: toxixitate mare, sunt utilizate doar in infectii grave

4. INHIBAREA SINTEZEI ACIZILOR NUCLEICI

Deoarece enzimele raspunzatoare de
Mentinerea structurii superhelicoidale a AND cromozomial Copierea cromozomului Sinteza ARN

Sunt diferite de cele ale celulelor eucariote, aceste enzime sunt o tinta buna pentru antibiotice

4.1 RIFAMYCINELE
Rifampin, Rifabutin Structura: un sistem de inele aromatice cu un lant lung alifatic Efect bactericid, Spectru larg Mecanism de actiune: inhiba transcriptia Actiuni: foarte activa fata de Mycobacterium tuberculosis, coci G+ aerobi (staf, strepto)

4.2 QUINOLONELE
Bactericide Inhiba sinteza ADN prin legarea desubunitatea A a ADN-girazei (topoizomeraza) si inhiba capacitatea girazei de aforma legaturi fosfodiester intefera cu superinfasurarea ADN bacterian

4.2 QUINOLONELE
Actiune: Acidul nalidixic se administreaza in infectii urinare, dar bacteriile castiga relativ rapid rezistenta Fluoroquinolonele:

Ciprofloxacin, Norfloxacin, Ofloxacin, Lomefloxacin, Moxifloxacin, etc Infectii urinare, gonoree, infectii ale pielii, boli diareice Nu se recomanda la copii sau la gravide (altereaza cartilajul de crestere)

5. ANTIMETABOLITI
1. SULFONAMIDELE Efect bacteriostatic Analogi ai PABA PABA + PTERIDINA DIHIDROFOLATULTETRAHIDROFOLATUL inhiba sinteza acidului folic (bacteriile folosesc acidul folic) Actiune: ITU necomplicate 2. TRIMETOPRIM Analog cu pteridina din dihidrofolat

Sulfometoxazol + TMP = Biseptol

Rezistenta microbian la antibiotice

Este capacitatea microorganismelor de a supravietui si a se multiplica n prezenta antibioticului. Rezistenta poate fi Rezistenta natural fat de un antibiotic este prezent la toti membrii unei specii bacteriene, este determinat genetic.
natural dobndit.

Rezistenta microbian la antibiotice

Dobndit: n cadrul unor specii natural sensibile unele tulpini dezvolt sau achiziioneaz rezisten Mecanismele genetice ale rezistenei dobndite:
1.
2. 3.

Mutaia
Infecia cu un plasmid mediata de transpozomi

1. Rezisten mediat cromozomial: selecia mutantei

Diseminarea genelor de rezisten

antibiotic
1 Rezisten meditat de plasmide: diseminarea plasmidului de rezisten Plasmidele - molecule de DNA Ce se replic independent de cromozom. Acelai plasmid poate codifica rezistena fa de mai multe familii

donor

receptor conjugare

Diseminarea genelor de rezisten

3. Rezistena mediat de transpozoni transpozonii - genele sltree Elemente extracromozomiale (segmente circulare de ADN dublu catenar care asigur transferul unor secvene scurte de material genetic
Genele de rezisten de pe transpozoni se pot muta ntre plasmide i cromozomi i de la un plasmid la cellalt

 Alterarea intei a unei enzime sau a altui situs sau scderea afinitii pentru substana antibacterian Absorbie sczut - prin creterea inpermeabilitii peretelui celular (pierderea unor proteine bacteriene porine), sau prin mrirea activ a efluxului de antibiotic Inactivarea antibioticului n exteriorul celulei bacteriene - prin producerea unor enzime care modific sau distrug agentul antibacterian (de ex. beta lactamazele, enzime de modificarea a aminoglicozidelor)

Mecanismele biochimice ale rezistenei

Rezistenta microbian la antibiotice

Rezistenta dobndit fat de un antibiotic este achizitionat de o subpopulatie a unei specii n anumite circumstante. Mecanismele implicate sunt multiple: scderea permeabilittii peretelui sau membranei citoplasmatice pentru antibiotic; producerea de ctre bacterie a unei enzime care inactiveaz antibioticul (penicilinaza, codificat plasmidic); amplificarea sintezei de acid paraaminobenzoic care anuleaz prin diluare actiunea sulfamidelor etc.