CURS Tofan HBV 2013 Modif Berliba

HEPATITA CRONIC VIRAL B
TOFAN-SCUTARU LIUDMILA
Dr. med., conf. universitar

Clinica Medical nr. 4 Disciplina Gastroenterologie
RSPNDIREA GEOGRAFIC A VIRUSULUI HEPATITEI B
Zona de endemie redus (0,1%-2%): America de Nord, Europa de Vest , Australia Zona de endemie medie (2-7%): Europa de Est i de Nord, Japonia, America de Sud, Centrul Asiei. Zona de endemie nalt (8-15%): China, Insulele Oceanului Pacific, Asia de Sud-Est, Africa Moldova se refer la regiunea cu rspndirea larg a infeciei HBV 5-8%.
Indicele de mortalitate prin bolile hepatice n Moldova: 300 la 100 000 populaie de 2-3 ori mai mare dect media pe Europa i rile exsovetice.
STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B

Antigenul de suprafa al virusului hepatic B (AgHBs) descoperit n 1965 de ctre Baruch Blumberg.
VHB virus hepatotrop, aparine familiei hepadnaviridaelor, singurul dintre virusurile hepatotrope cu ADN dublu catenar. Virionul VHB - diametrul de 42 nm, este format dintr-un nveli extern cu coninut lipidic (anvelopa, 7 nm) i o component sferic central (core sau nucleocapsida, 27 nm).

Trei tipuri de particule virale pot fi vizualizate prin microscopie electronic n serul infectat: virionii infectioi si particule subvirale (SVPs). Particule virale, numitele particule Dane (1970), au o form sferic, diametru de 42-44 nm, conin o singur copie a genomului viral ADN-ul viral, legat covalent la proteina terminal a virusului. Un semn distinctiv al infectiei cu VHB este prezena a dou tipuri suplimentare de particule: sferele i filamentele, care sunt compuse exclusiv din proteine de suprafa a virusului hepatitic B i lipide (Glebe i urban 2007). Deoarece particulele subvirale nu conin acizi nucleici virali, acestea sunt considerate non-infectioase. Particulele sferice mici, au 22 nm n diametru, in timp ce formele tubulare (filamente) sunt la fel de lime, dar prezint lungimi variabile (pn la 200nm).

Nucleocapsida (AgHBcor) e format din 240 proteine, care nconjoar ADN viral (genomul) i ADN-polimeraza. Genomul VHB const dintr-o molecul de ADN circular, relaxat, parial dublu catenar, compus din 3200 de nucleotide, variind usor n lungime de la genotip la genotip. VHB conine o ADN-polimeraz (necesar pentru repararea lanului intern de ADN) i conine 4 antigene: HBsAg, HBcorAg, HBeAg, HBxAg. ADN-ul viral e prezent n cteva forme n celula infectat: 1. Forma prezent doar n nucleul celular: inelar, covalent nchis - ccc-ADN, 30-40 molecule. 2.Forma relaxat - n citoplasm. 3.Forma linear - n citoplasm.
Antigenul superficial al VHB este un complex proteic complicat, n care se disting 5 determinante antigenice: a determinanta, specific de grup, comun pentru toate tipurile de HBsAg. adugtor sunt dou perechi de determinante subtip: d sau y i w sau r , care se comport ca alele. Sunt descrise i determinante suplimentare, aa ca q, x sau g.
Gena
C (core) (format 631 bp ), const din por. Cor i preCor, codeaz respectiv HBcAg (183 aa), ce formeaz nucleocapsida i proteina predecesoare HBeAg (212aa), care dup modificare n citoplasma hepatocitului se secret n snge. Acestea sunt inta de baz a imunitii celulare i umorale ndreptate spre eradicarea virusului i distrugerea hepatocitului infectat.
Gena
P (format 2496 bp) codeaz sinteza ADN polimerazei virale (832aa), care posed activitate de transcriptaz.(abratna), astfel sinteza ADNB viral are loc prin formarea ARN intermediar (pre-genom).
Gena
X (format 462 bp) codeaz sinteza a dou proteine cu rol neclarificat total probabil contribuie replicrii i formrii particulelor virale , particip n cancerogenez.

Membrana viral conine trei proteine virale de
suprafa i este achiziionat de virus n timpul formrii n reticulul endoplasmatic (ER), n timp ce particulele virale sunt transportate prin cile
secretorii ale ER i aparatului Golgi.

Gena S (1167 nucleocapside), are 3 domenii (preS1, preS2, S), ce codeaz respectiv sinteza proteinelor de suprafa denumite, n funcie de
mrimea lor, preS1 (L - sau mare), preS2 (M - sau

mijlocie) i S (sau mici), ce corespunde AgHBs. Proteinele L i M au receptori cu rol n ptrunderea VH B n hepatocit.
Ca i aproape toate virusurile anvelopate, particula

VHB conine, de asemenea, proteine de origine gazd (Glebe 2007, Urban 2010).
ORGANIZAREA GENOMIC I TRANSCRIEREA VIRUSULUI HEPATITEI B UMANE
1. Iniial virusul afecteaz membrana hepatocitului. 2.Urmeaz transportarea virusului n hepatocit. Cile de penetrare - ? 3. Particula core elibereaz coninutul ADN i ADN-polimeraz n nucleul hepatocitului. 4. Nimerind n nucleu ADN-ul virusului B determin producerea proteinelor datorit mesengerului ARN: proteina superficial (HBs), proteina core (HBc), ADN polimeraza, proteina HBe, proteina HBx i posibil alte proteine i enzime. 5. Celula produce copii ,,vii,, ale virusului B. Versiunile noi ale VHB sunt construite ,,de novo,, (5-50 copii per hepotocit infectat).Versiunile noi sunt mai stabile i mai rezistente la tratament i sunt eliminate cu greu prin rspunsul imun al pacientului infectat. 6. Datorit producerii excesive de proteine superficiale, are loc fuziunea majoritii lor n nite sfere mici sau lnioare. Acestea ar putea da o caracteristic specific ,,ground glass,, n snge care poare fi apreciat liber sub microscop. 7. Copiile virusului i excesul antigenului superficial se elibereaz prin membranele celulei hepatice n snge i de acolo poate infecta i alte celule hepatice. n acest mod ele se replica liber i fr nici un stres suplimentar.
CICLUL DE REPLICARE HBV

Studii experimentale pe infecii cu DHBV indic c cccDNA se poate forma i din nucleocapsidele recent sintetizate care sunt transportate n nucleu asigurnd astfel acumularea i meninerea rezervorului de cccDNA.
S-a demonstrat c formarea microcromosomului cccDNA are loc iniial intr-un numr mic de hepatocite. La 3 sptmni dup infecie cantitatea de cccDNA intrahepatic este foarte joas, i numai celule sporadice se marcheaz HBcAg-pozitiv. Alte cteva sptmni sunt necesare pentru ca virusul s se rspndeasc in hepatocitele umane in vivo, chiar i n absena unui rspuns imun adaptativ.
CICLUL DE REPLICARE HBV
Studii recente au artat c nivele joase de cccDNA pot
persista nedefinit explicnd astfel rspunsul imun pe termen lung la HBV n ciuda rezoluiei clinice a infeciei.
cccDNA acioneaz chimic i structural ca un AND episomic cu o structur asemntoare plasmidelor, organizat n microcromosom de proteine histone i non histonice.
Funcia lui e regulat asemntor cromatinei celulare prin activare a factorilor de transcripie nucleari.
Virusul HB stabil e n form de ADN. n nucleu din ccc-DNA transcripia ARN-pregenomic i ARN-mesager.
ARN-pregenomic iese n citoplasm i acolo are loc revers transcripia n ADN. Deci, VHB pentru multiplicare are nevoie de revers transcripie. Din ARN-mesager se transleaz proteinele.
REPLICAREA VHB SE PRODUCE HEPATIC I EXTRAHEPATIC. REPLICAREA HEPATIC ESTE PREVALENT . REPLICAREA EXTRAHEPATIC ARE LOC N SISTEMUL LIMFATIC (GANGLIONI, SPLIN, PANCREAS, MDUV, MONOCITE)
PERIFERIC
Asamblarea virionului n hepatocite se finiseaz prin prezentarea antigenelor lui HBcAg i HBeAg pe membrana hepatocitelor, unde i are loc recunoaterea lor de ctre imunocite inflamaia activ Prezena de durat a HBV n hepatocite duce la integrarea aparatului genetic a virusului n genomul celulei. Virusul devine inaccesibil pentru controlul imun i asta reprezint unul din mecanismele cronicizrii infeciei HBV.
PATOGENIE
Virusul hepatitic B nu are aciune citopatic direct asupra celulelor hepatice Afectarea viral a ficatului este mediat imunologic. Infecia HBV - mecanism-triger, care iniiaz o cascad de reacii imunopatologice. Limfocitele T citotoxice (LTc) sunt acele celule, care exercit citoliza i lezarea hepatocitelor infectate.
PATOGENIE
Interaciunea dintre formele clinico-morfologice a HBV i starea sistemului imun : tolerana imunologic ctre HBV portaj cronic; rspuns imun normal evoluie ciclic a hepatitei virale acute cu vindecare spontan; reacie hiperergic a sistemului imun dezvoltarea formelor fulminante a hepatitelor acute; reactivitate imunologic sczut, imunodeficiene primare sau secundare dezvoltarea formelor trenante i cronice.
HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

PATOGENEZA
virusul
B nu are un efect citopat major, dar iniierea si ntreinerea leziunilor necesit persistena HBV !
RASPUNSUL LA INFECTIA CU HBV
R.
21
antiviral precoce, adecvat = recuperare R. imunitar inadecvat (toleran imun parial) = cronicizare (posibil, infectie cronica inactiva - purttor)

1. RASPUNSUL ANTIVIRAL ADECVAT limitarea infectiei (IFN, Ac anti-pre S) eliminarea hepatocitelor infectate (limfocite NK i T citotoxice) = necroz hepatocitara !
=> Astfel sunt oprite: integrarea ADN viral in ADN cromozomial hepatocitar declansarea agresiunii autoimune/hepatocite
22

2. RASPUNSUL IMUNITAR INADECVAT (mediat prin deficit de interferon IFN = toleran imun)
eliminare
incompleta sau prelungita a HBV integrarea HBV in genomul hepatocitar persistenta leziunilor inflamatorii (cronice) autointretinere reactie (auto)imun fa de proteine normale ale membranei hepatocitare
PATOGENIE HBV
Rol
major n dezvoltarea procesului patologic n ficat n HBV l au reaciile autoimune, adic reaciile ctre componentele proprii ale hepatocitelor (polialbumina, lipopoliproteida, membrane mitocondriale, etc,). n rezultat are loc distrugerea nu numai a hepatocitelor infectate, dar i a celor neinfectate. n acest caz VHB are rol de triger al componentului autoimun n hepatita B.

RASP. IMUNITAR INADECVAT - consecinte: LEZIUNI HEPATOCITARE
raspuns imunitar celular (T) fata de hepatocitele care exprima la suprafata Ag virale + molecule HLA
25
LEZIUNI SISTEMICE
raspuns imunitar umoral (AC) prin complexe imune circulante (CIC) + complement (artrit, rash, GN)
RISC PT. HEPATOCARCINOM
legat de integrarea HBV in genomul hepatocitar (HBV este oncogen !)
PATOGENEZA HEPATITEI CRONICE VIRALE B VHB nu este citopatic VHB produce lezarea ficatului datorita: a. raspunsului imun defectuos al gazdei: reducerea sintezei de IFN duce la exprimare redus a AgHBc pe hepatocit excesul sintezei Ac anti-HBc contribuie la aceia c limfocitele T nu distrug hepatocitele infectate defecte ale limfocitelor Tc i Th b. unor factori ce tin de virus: mutaii spontane in cursul evolutiei, care nu sunt recunoscute de limfocitele Tc
PATOGENIE IVB
Infectarea
cu HBV: o Reacii inflamatorii o Necroz hepatocelular

Afectarea
hepatic: 1. Absent 2. Slab pronunat 3. HVB acut de diferit gravitate - fulminant
PATOGENIE IVB
VHB.
Nu are, de obicei, efect citopatic, dar: Excepie: hepatita colestatic fibrozant care se poate dezvolta la pacienii cu HCV B + terapie imunosupresiv) Creterea replicrii VHB Creterea sintezei de HbsAg, care se acumuleaz n citoplazma hepatocitelor distrofie + necroz colestaza la pacient dup transplant.) Clasic afectarea hepatic n Inf cu VHB determinat de reacia imun a organismului la virus!
PATOGENIE IVB
i severitatea rspunsului imun este determinat: de factorii virali: -cantitatea de material inf. -mecanism de infectare - genotip viral i variabilele de facori gazd -Gen -vrst -etnie -baza imunogenetic a organizmului
Gradul
PATOGENIE IVB
Veriga principal n raspunsul imun al organizmulu, care determin evoluia i cursul IVB este reacia citotoxic Tcelular care ca rspuns la expresia Ag virali pe suprafaa hepatocitului liza hepatocitelor infectate. Raportul ntre subpopulaiile Th1i Th2 a limfocitelor CD4 determin tipul i manifestarea rspunsului imun.
Th1- stimuleaz rspunsul imun celular - citokine proinflamatorii (INF-j, IL-2, TNF-a). Th2-stimuleaz rspunsul imun umoral producerea de Ac i secret citokine anti inflamatorii: IL-4, IL -10.
PATOGENIE IVB
Factorul important de reglare a balanei subpopulaiilor CD4-helperi n favoarea Th1 sunt IL-12 care se sintetizeaz de macrofagi.
Astfel n infecia acut autolimitant, rspunsul Tcelular are caracter nalt specific exprimat (spre deosebirea de infecia cronic), i ntre limfocite predomin CD4 Th1 i CD8 limfocite citotoxice, ceia ce se asociaz cu un nivel nalt de citokine proinf. IL-12, IL-2, ILF-j i TNF-2 n ser i n ficat.
PATOGENIE IVB
Actual - clar c TL-citotoxice: Liza hepatocitelor inf. Aproptoz Hepatocitele n stare de aproptoz numite corpusculi Caulsilmen.
PATOGENIE IVB
n patogenia afeciunii hepatice determinate de VHB rol - dereglarea apoptozei normale a celulei infectate. Apoptoza incomplet hepatita. fulm. Inducia i reglarea apoptozei celulei hep. infectate se realizeaz prin producia de ctre L activate a moleculelor efectoare (Fasligand i a perforinei), care se leag cu receptorii specifici de la suprafaa hep. Fas-R. Expresia Fas-R pe membrana hepatocitelor este indus de citokinele proinf. , aa ca IL -2, IL-6, INF-a, INF-j, TNF-a. Fas-R se afl n formele membranoasociat i - solubil, care se leag cu Fas-L pe L citotoxice CD8 +. Ecpresia Fas receptorilor pe celula infectat - mecanism de selectare a celulelor pentru distrugere . Activarea necontrolat a Fas sistemei HCV B activ sau fulminant. Nu toate celulele afectate expreseaz Fas-R.
FACTORI FAVORIZANTI PENTRU CRONICIZARE
terenul imun deficitar 90-95% din hepatitele acute se recupereaz la adult. formele severe de hepatita acuta mai frecvent se recupereaz. formele usoare de hepatit acut se cronicizeaz mai frecvent. sexul masculin varsta tnr nounascut, copil
STADIILE EVOLUTIVE VHB
I. AgHBc (neexteriorizat sau sau nerecunoscut) induce tolerana imun cu replicare virala intens: AgHBe, ADN, ANDpolimeraza
II. Pierderea toleranei duce la hepatocitoliza cu recuperare sau selectarea tulpinilor rezistente cu replicare .a.m.d. III. VHB se integreaz in genomul gazdei: elibereaz AgHBs, poate favoriza CHC.
VARIANTELE VIRUSURILOR MUTANTE

Varianta HbeAg negativ
- fenomen frecvent. Prezint o mutaie punctiform n regiunea pre-C (nlocuirea Guanozinei cu Adenozin), ca consecin se genereaz un stop-codon n interiorul genei, ceea ce duce la imposibilitate producerii HbeAg. Aceast variant genomic se asociaz cu boal hepatic activ cu evoluie mai grav.
Varianta cu mutaii n regiunea pre-S (pre-S1 i pre-S2)

se coreleaz cu forme mai severe de boal.
Mutantele de nveli (HbsAg)

apar sub presiunea imunologic, generat de acte medicale (vaccinare antihepatic B, imunoprofilaxia reinfeciei grefonului cu Ig anti-HBs). Consecinele sunt legate de recunoaterea HbsAg de ctre Ac monoclonali sau antiserurile policlonale folosite n diagnostic. Exist riscul ca aceast mutaie s devin tulpin dominant pe msura extinderii vaccinrii antihepatice, cu implicaii clinice nc necunoscute.
DEFINIIE
Hepatita
cronic viral B - afeciune cronic necroinflamatorie, care afecteaz ficatul, ca urmare a persistenei infeciei cu virusul hepatic B mai mult de 6 luni, se nsoete de modificri caracteristice biochimice i histologice i poate determina complicaii severe precum ciroza hepatic i carcinomul hepatocelular (HCC).
CODUL BOLII (CIM 10):

B18.0
Hepatita cronic viral B, cu antigenul Delta
B18.1
Hepatita cronic viral B, fr antigenul Delta
EPIDEMIOLOGIE
Dovezi serologice de infecie cu VHB 350-400 mln. oameni au antigenul de suprafa (AgHBs) al virusului hepatic B (VHB).
Spectru de boli i istoria natural a infectiei cronice cu VHB - diverse i variabile,

Factorii virali i cei gazd, precum i coinfectia cu alte virusuri, n special virusul hepatitei C (VHC), virusul hepatitei D (HDV), sau virusul imunodeficientei umane (HIV), mpreun cu alte comorbiditi, inclusiv, abuzul de alcool si obezitatea, pot afecta cursul natural al infectiei cu VHB, precum i eficacitatea strategiilor antivirale
EPIDEMIOLOGIE
HCV
B poate prezenta forme cu AgHBe-
pozitiv sau cu AgHBe-negativ.
Prevalena formei AgHBe-negativ de

boal este n cretere n ultimul deceniu,
i reprezint marea majoritate a cazurilor,

n multe arii, inclusiv n Europa.
EPIDEMIOLOGIE
Morbiditatea
i mortalitatea n HCV B sunt legate de persistena replicrii virale i de evoluia la ciroz i/sau carcinom hepatocelular (HCC). Studii longitudinale pe pacienii netratai cu HCV B indic c, la 5 ani dup diagnostic, incidena cumulativ a dezvoltrii cirozei variaz de la 8% la 20%. Incidena cumulativ a decompensrii hepatice peste 5 ani este de aproximativ 20% pentru pacientii netratati cu ciroz compensat.
EPIDEMIOLOGIE
Pacienii
netratai cu ciroz decompensat au un prognostic ru cu probabilitatea de supravieuire la 5 ani de 14-35%. Incidena n toat lumea a HCC a crescut, n special datorit persistenei VHB i / sau a infeciei cu VHC, n prezent HCC constituie al cincilea dup frecven cancer, reprezentnd aproximativ 5% din toate cazurile de cancer. Incidena anual a HCC legat de VHB la pacienii cu CHV B este mare, variind de la 2% la 5%, atunci cnd este stabilit ciroza.
EPIDEMIOLOGIE
fost identificate 8 genotipuri, n divers frecven (A35%, B22%, C31%, D10%, E - H 2%), care sunt n direct proporionalitate cu progresia hepatitei i rspunsul la interferonoterapie. Genotipul B progresie mai lent ctre ciroza hepatic, indice necroinflamator mai redus i rata sczut de progresare ctre cancer hepatic. Genotipurile A i B se asociaz cu o frecven mai nalt de seroconversie a HBeAg n aniHBeAg sub interferonoterapie.
Au
EPIDEMIOLOGIE
Pentru prima dat ca form nozologic hepatita viral B n RM a fost nreg. n 1966 - 34.3 cazuri la 100.000 locuitori. n RM anual se nregistreaz circa 2700 de purttori ai AgHBs noi depistai. n RM predomin formele AgHBe- negativ, ceea ce sugereaz infecia cu VHB mutant. O atenie deosebit se atrage asupra infeciei oculte cu VHB. Infecia ocult cu VHB se poate transmite de la donatori la recipieni n 25-94% cazuri, care la rndul lor pot ulterior dezvolta hepatita viral B acut. Infecia ocult cu VHB are risc nalt de dezvoltare a cancerului hepatic.
EPIDEMIOLOGIE
Anual
n lume se nregistreaz circa 10 mln. de persoane infectate cu VHD, cu dezvoltarea ulterioar de: circa 100 mii cazuri de hepatit fulminant, 400 mii hepatita cronic, 700 mii CH. Morbiditatea prin hepatita viral D n RM se nregistreaz oficial ncepnd cu anul 1991.
EPIDEMIOLOGIE
Hepatita
cronic viral B este o maladie care poate fi prevenit, datorit imunizrii specifice, dar totui prevalena este sporit n populaie, iar tratamentul precoce i adecvat amelioreaz indicii mortalitii provocate de aceast infecie.
CLASIFICAREA ETIOLOGIC A HEPATITEI CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):

Hepatita cronic viral B. Hepatita cronic viral B cu D. Hepatita cronic viral C. Hepatita cronic mixt (B + C, B + C + D). Hepatita autoimun. Hepatita cronic neclasificabil ca viral sau autoimun. Hepatita medicamentoas sau toxic. Boala Wilson. Insuficiena de 1-antitripsin. Ciroza biliar primitiv. Colangita sclerozant primar.
CLASIFICAREA INTERNAIONAL A HC, REVIZIA X (CIM 10) INDIVIDUALIZEAZ:

B18
Hepatit cronic viral. B18.0 Hepatita cronic viral B cu antigenul Delta. B18.1 Hepatita cronic viral B fr antigenul Delta. B18.2 Hepatita cronic viral C. B18.8 Hepatita cronic viral de alt genez. B18.9 Hepatita cronic viral, de genez neprecizat.
CLASIFICAREA ANATOMOPATOLOGIC A HEPATITEI CRONICE
Hepatita
cronic persistent. Hepatita cronic activ, cu forma uoar i sever. Hepatita cronic lobular. Hepatita cronic septal.
TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

Hepatita
cronic viral B inflamaie cronic
n esutul hepatic, legat de persistena

infeciei cu VHB mai mult de 6 luni.
Hepatita
cronic viral B se divide n formele:
AgHBe pozitiv i AgHBe negativ.
Hepatita cronic AgHBe pozitiv:

prezena
n serul sangvin a AgHBs nu mai puin
de 6 luni,
AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml, intermitent sau persistent a
sporire
transaminazelor,
activitate
necroinflamatorie hepatic moderat

a fibrozei hepatice.
sau sever i
progresie

Hepatita cronic AgHBe negativ prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, lipsa AgHBe i prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin, ADN HBV > 2000 UI/ml, activitate crescut a ALT i, histologic hepatit activ (indicele activitii histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de fibroz hepatic variat.
TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB Portaj inactiv de VHB prezena AgHBs n serul sanguin mai mult de 6 luni, AgHBe negativ, Ac anti-HBe pozitiv, ADN HBV* de la nedetectabil pn la < 2000 UI/ml, ALT*/AST* normal Not: * - studiate cel puin o dat la 3-4 luni pe parcurs de minim 1 an.
Recuperarea de la hepatita acut B (rezolvare a hepatitei): infecie cu VHB suportat n antecedente, fr semne virusologice, biochimice i histologice, care confirm activitatea viral sau prezena bolii. Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser. Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne detectabil n ser pentru mai muli ani dac este testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c virusul persist, dar infecia este controlat de ctre sistemul imunitar. Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu semnific vindecare definitiv.

Exacerbarea
hepatitei virale B - sporirea
fluctuant a activitii transaminazelor mai mult de 10 ori versus limita superioar a
normalului.
Reactivarea
hepatitei virale B reapariia
activitii necroinflamatorii a afeciunii hepatice la purttorii neactivi de HBsAg sau la persoanele cu rezolvarea hepatitei virale B.

Clearance
HBeAg dispariia HBeAg la persoanele HBeAg pozitive.

seroconversia dispariia HBeAg i determinarea anti-HBe la persoanele anterior HBeAg pozitive.
HBeAg:
Reversia
HBeAg reapariia (apariia repetat) a HBeAg la persoanele anterior HBeAg negative i anti-HBe pozitive.
FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

Infecia
cronic cu VHB este un proces dinamic. natural a infeciei cronice cu VHB poate fi schematic mprit n cinci faze, care nu sunt neaprat secveniale.
Istoria
DIAGNOSTICUL
Faza bolii:

faza I de toleran imunitar;

faza II de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv,
faza III statut de purttor inactiv de virus hepatic B (VHB);

faza IV de reactivare imun, cu AgHBe negativ; faza V AgHBs negativ infecie ocult

Faza I, de toleran imunitar, cu AgHBe pozitiv, este caracterizat prin: pozitivitatea AgHBe, niveluri ridicate de replicare a VHB (reflectate de nivelurile serice mari de ADN-ului VHB), nivelurile normale sau sczute ale transaminazelor, necroinflamaia hepatic uoar sau absent i progresia lent a fibrozei sau absena fibrozei. n timpul acestei faze, rata de pierdere spontan a AgHBe este foarte sczut. Aceast prim etap este mai frecvent i mai prelungit la subiecii infectai perinatal sau n primii ani de via. Din cauza nivelurilor ridicate de viremie, aceti pacieni sunt extrem de contagioi.

Faza II, de reactivare imun, cu AgHBe pozitiv, caracterizat:
pozitivitate nivel
a AgHBe,
relativ mai mic de replicare n comparaie cu faza de toleran imunitar
(reflectat prin niveluri mai mici de ADN VHB),

niveluri
crescute sau fluctuante ale transaminazelor,
necroinflamaie hepatic moderat sau sever i progresia mai rapid a
fibrozei, comparativ cu faza anterioar.

Aceast
faz poate aprea dup mai muli ani de toleran imun (epuizare,
parial a toleranei) i este mai frecvent i/sau mai rapid atins de subiecii infectai, fiind aduli (n timpul maturitii), paralel cu maturizarea imunitii anti-VHB specifice. Aceasta poate dura de la cteva sptmni la civa ani. Rata de pierdere a AgHBe spontan este mbuntit. Aceast faz se ncheie cu seroconversia la anti-HBe.

Faza III, controlului imunologic - statut de purttor inactiv de VHB, poate urma seroconversia din AgHBe la anticorpi anti-Hbe, caracterizat de: niveluri sczute sau nedetectabile ale ADN VHB: sub 2000 UI/ml. aminotransferaze serice normale. Nivelul ALT ar trebui s rmn constant n cadrul valorilor normale, pot varia n funcie de valorile (de limit) cut-off tradiionale ( 40 UI/ml). nainte de clasificarea unui pacient ca purttor inactiv de VHB este necesar de studiu al nivelurilor serice ale ALT, si ale ADN VHB, cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de minim 1 an. Cu toate acestea, unii purttori inactivi de VHB, pot avea niveluri de ADN VHB mai mari de 2000 UI/ml ??? (de obicei, sub 20.000 UI/ml), nsoite de valori ale ALT persistent normale.

Pacienii
cu ADN VHB <2000 UI/ml i valori crescute ale ALT, de obicei, ar trebui s fie sftuii s fie supui biopsiei hepatice pentru evaluarea cauzei afeciunii ficatului. Ca urmare a controlului imunologic al infeciei, statutul de purttor inactiv al VHB confer un rezultat pe termen lung favorabil, cu un risc foarte sczut de ciroz sau de HCC, la majoritatea pacienilor.

Dispariia
AgHBs i seroconversia la anti-HBs poate s apar spontan n 1-3% din cazuri pe an, de obicei, dup mai muli ani de nedetectabilitate persistent a ADN-VHB. Pe de alt parte, poate s apar, de asemenea, progresia HCV B, de obicei, AgHBe-negativ. Prin urmare, purttori inactivi de VHB trebuie s fac determinri ALT pentru toat viaa cu cel puin la fiecare 6 luni dup primul an i msurare periodic a nivelurilor de ADN VHB.

(Follow-up) ar trebui s fie mai frecvent n cazurile cu niveluri a ADN-VHB mai sus de 2000 UI/ml, n aceste cazuri evaluare non-invaziv a fibrozei hepatice ar putea fi util i chiar biopsia hepatic ar putea fi luat n consideraie. La purttorii inactivi de VHB au fost raportate niveluri serice de AgHBs <1000 UI/ml, dar aa niveluri de AgHBs pot fi detectate ocazional i la pacienii cu HC B.
Cercetarea

Faza IV, AgHBe-negativa a HCV B
poate
s urmeze seroconversia din AgHBe la anticorpi anti-HBe din timpul fazei de reactivare imun sau
se
poate dezvolta dup ani sau zeci de ani la un pacient cu statut de purttor inactiv.
Aceasta
reprezint o etap mai trzie de reactivare imun n istoria natural a infeciei cronice cu VHB.
caracterizat prin reactivarea periodic, cu un model fluctuant al nivelurilor de ADN VHB i al aminotransferazelor i hepatit activ.
Este

Faza IV, AgHBe-negativa a HCV B (continuare) Aceti pacieni sunt AgHBe-negativi i poart o preponderen a virionilor VHB cu substituii de nucleotide n promotorul precore i/sau promotorul bazal al regiuni core, care, prin urmare, nu pot s-i exprime AgHBe sau exprim niveluri sczute de AgHBe. HVC B AgHBe-negativ este asociat cu un nivel sczut al ratelor de remisiune spontana prelungit a bolii.

Este
important i, uneori, dificil de a distinge cert purttorii inactivi de VHB de pacienii cu HVC activ AgHBe negativ la care pot aparea fazele de remisiune spontan. Purttorii inactivi de VHB au un prognostic bun, cu un risc foarte sczut de complicaii, n timp ce pacienii cu HC activ AgHBe negativ au boal hepatic activ, cu un risc ridicat de progresie la fibroz hepatic avansat, ciroz si complicaii ulterioare cum ar fi ciroza decompensat i HCC.

Este
necesar o evaluare atent a pacienilor i, dup cum s-a raportat, la purttorii inactivi de VHB, un minim de urmrire de 1 an la fiecare 3-4 luni al nivelurilor serice de ALT i valorilor ADN VHB de obicei, permite detectarea fluctuaiilor activitii la pacienii cu HVC B activ, AgHBe-negativ.

Faza V, de infecie cu VHB ocult (latent), AgHBs-negativ. Dup pierderea AgHBs, nivel sczut al replicrii VHB poate persista, cu ADN VHB detectabil n ficat. n general, ADN-ul VHB nu este detectabil n ser, n timp ce anticorpii anti-HBc, cu sau fr anti-HBs sunt detectabili. Pierderea AgHBs nainte de debutul cirozei este asociat cu o ameliorare a rezultatului cu risc redus de ciroz, de decompensare i de HCC.

Relevana
clinic a infeciei oculte cu VHB [ADN VHB detectabil n ficat, cu ADN VHB la nivel sczut (<200 UI/ml) sau nedetectabil n snge] este neclar. Imunosupresia poate duce la reactivarea VHB la aceti pacieni. Dac s-a dezvoltat ciroza hepatic nainte de pierderea spontan sau indus de tratament a AgHBs, pacienii rmn cu risc de HCC i, prin urmare, ar trebui s continue supravegherea pentru HCC (C2), dei cost-eficacitatea supravegherii nu a fost stabilit n acest context.
DEFINIIE
Hepatita
cronic, AgHBe pozitiv, n faza de toleran imun: pozitiv, serice mari de ADN VHB (20.000.000 20.000.000.000 UI/ml), normale sau sczute ale transaminazelor, hepatic uoar sau absent i
AgHBe niveluri
nivelurile
necroinflamaia
progresia
lent a fibrozei sau absena
fibrozei.
DEFINIIE
Hepatita
cronic viral B, AgHBe pozitiv, n faza de reactivare imun:
prezena
n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, AgHBe pozitiv i ADN HBV > 20.000 UI/ml, sporire intermitent sau persistent a transaminazelor, activitate necroinflamatorie hepatic moderat sau sever i progresie a fibrozei hepatice.
DEFINIIE
Purttor
inactiv de VHB: AgHBe negativ, niveluri serice de AgHBs <1000 UI/ml, ADN HBV de la nedetectabil pn la <2000 UI/ml, nivelul ALT - constant n cadrul valorilor normale, studiate cel puin o dat la 3-4 luni, pe parcurs de minim 1 an.
DEFINIIE
Hepatita
cronic viral B, AgHBe negativ, n faza de reactivare imun: prezena n serul sangvin a AgHBs nu mai puin de 6 luni, lipsa AgHBe i prezena anticorpilor anti-HBe n serul sangvin, ADN HBV > 2000 UI/ml, activitate crescut a ALT i histologic hepatit activ (indicele activitii histologice dup Knodell > 4 baluri), gradul de fibroz hepatic variat.
DEFINIIE
Hepatit
cronic viral B, AgHBs negativ: ADN VHB n ser <200 UI/ml, Ac anti-HBc pozitivi, Ac anti-HBe pozitivi, nivelul ALT depete limita superioar a valorilor normale (LSVN), activitate necroinflamatorie hepatic uoar, fibroz hepatic de divers grad.
DEFINIIE
Infecia
ocult cu VHB se caracterizeaz prin: ADN VHB detectabil n ficat cu ADN VHB n snge la nivel sczut (<200 UI/ml) sau nedetectabil, prezena n ser a anticorpilor anti-HBcor pozitiv, cu sau fr anti-HBsAg pozitiv la persoanele fizice, la care AgHBs (cercetat n ser cu testele disponibile n prezent) se reduce pn la un nivel nedetectabil.
FACTORII DE RISC N ACHIZITIONAREA VHB
Administrarea percutan a medicamentelor i drogurilor cu utilaj medical nesteril Recipieni de snge i organe (transplant de organe, hemodializ) Tatuaje, piercing i acupunctur Copii nscui de mame VHB infectate
Contact habitual
Pacieni cu multiple transfuzii de snge n anamnez Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat Persoanele cu contacte sexuale neprotejate Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat Procedurile medicale
FACTORII DE RISC IMPLICAI N PROGRESIA HEPATITEI VIRALE B

Factorii virali: Viremia nalt Genotipul virusului(C>B; D>A) Mutaiile virusului (core-promoter, pre-S) Factorii gazd: Vrsta de mbolnvire (perinatal, copilrie) Genul masculin Determinarea fibrozei pronunate (F3) Determinarea activitii inflamatorii pronunate Coinfecia cu VHC, cu VHD i cu HIV Predispunerea genetic* Ali factori: Abuzul de alcool Imunosupresie ndelungat (terapie cu steroizi, citostatice) Fumatul*, obezitatea*, steatoza hepatic*, diabetul zaharat* Not: * - sunt necesare dovezi suplimentare
SCREENING-UL HCV B
n
70% cazuri bolnavii cu HCV B nu prezint acuze i nu se adreseaz la medic. aceast cauz depistarea precoce a
patologiei hepatice necesit o tactic
Din
activ, n special aceasta se refer la

pacienii din grupurile de risc.
GRUPURILE DE RISC
Persoanele, care administreaz medicamente i droguri injectabile Recipienii de snge i organe (transfuzii repetate de snge, hemofilie, transplant de organe) Lucrtori medicali, expui la inocularea accidentar cu snge infectat Persoanele cu contacte sexuale neprotejate sau care aplic tatuaje, piercing, acupunctura Persoanele care se afl n nchisori i copii din case internat Persoanele infectate cu HIV, cu VHC Persoanele supuse hemodializei Persoanele cu elevarea inexplicabila a aminotransferazelor Persoanele ce necesit terapie imunosupresiv Persoanele nscute n zonele hiperendemice (>8% HBV), imigranii sau copii adoptai Copiii nscui de la mame cu VHB Femeile gravide
DIAGNOSTICUL
Diagnosticul HCV B se confirm prin datele de anamnez, rezultatele examenului clinic, ale investigaiilor instrumentale i de laborator Obligatoriu: Anamneza Examenul clinic. Investigaii paraclinice obligatorii i recomandate (la necesitate) Efectuarea diagnosticului diferenial cu alte patologii Aprecierea gradului de activitate, a caracterului de evoluie i a prognosticului
MOMENTE CHEIE N EVALUAREA

ANTECEDENTELOR PERSONALE
Maladii hepatice sau biliare preexistente (hepatite de diferite etiologii, colangite etc.) Intervenii chirurgicale suportate Transfuzii de snge i/sau de preparate medicale din snge Toxicomanie, narcomanie Perversiuni sexuale Cltorii n rile endemice pentru infecia cu VHB Lucrtori medical (preponderent din seciile chirurgicale, seciile de hemodializ, seciile hepatologice, boli infecioase, etc.) Transplantul de organe Nscut de mam cu infecia cu VHB
EXAMENUL CLINIC
Manifestrile
clinice n HCV B sunt n mare msur dependente de activitatea procesului hepatic. n 70% de cazuri pacienii cu HCV B nu prezint acuze i diagnosticul se stabilete ocazional.
ACUZELE POSIBILE ALE PACIENILOR CU HCV B Astenie, reducere a potenialului de lucru, fatigabilitate, labilitate emoional, insomnie, dispoziie suprimat, scderea capacitii de concentrare, cefalee toate aceste semne fac parte din sindromul astenovegetativ, prezena cruia poate indica dereglarea funciei hepatice.
Dureri surde n hipocondrul drept, senzaii de greutate, compresiune n aceast zon de obicei, sunt condiionate de reacia capsulei ficatului (a tunicii seroase, a peritoneului visceral) la extinderea provocat de hepatomegalie. Uneori aceste acuze apar din cauza inflamaiei capsulei, a aderenelor ntre tunica fibroas i peritoneul parietal.
ACUZELE POSIBILE ALE PACIENILOR CU HCV B

Sindromul
dispeptic: reducere a poftei de mncare, greuri, mai rar vome, eructaii, senzaii de greutate i de plenitudine n epigastru, intoleran alimentelor grase, balonare a abdomenului, constipaii, intoleran alcoolic i a fumului de igar. prurit cutanat, xantelasme, xantoame, modificare a culorii scaunului i a urinei, tegumente de culoare mai ntunecat, uscate se remarc n cadrul hepatitei cronice cu colestaz.
Icter,
MANIFESTRI EXTRAHEPATICE DIN HCV B:

Cele
doua complicaii majore extrahepatice ale infeciei cronice cu VHB sunt poliarterita nodoasa i boala glomerular. Ele apar n 10-20% dintre pacienii cu hepatita cronica B i sunt considerate a fi mediate de complexe imune circulante (Han 2004).
Poliarterita
nodoasa. Manifestrile clinice sunt similare cu cele la pacienii cu poliarterita care sunt VHB-negativ. S-ar putea fi un beneficiu clinic la tratamentul antiviral.
MANIFESTRI EXTRAHEPATICE DIN HCV B:
Nefropatia / Glomerulonefrita
VHB
poate induce att nefropatie
membranoas i, mai rar, glomerulonefrita
membranoproliferativ.
Cele
mai multe cazuri apar la copii. distinctiv clinic este proteinurie.
Semnul n
contrast cu poliarterita nodoasa, nu exist
nici un beneficiu semnificativ de tratament antiviral.
ALTE MANIFESTRI EXTRAHEPATICE:

exo-endocrine: s-m Shoegren, diabet zaharat, pancreatita cronic, tiroidit; hematologice: anemia hemolitic, aplazie celular parial, imunoglobulinopatia monoclonal, leucemie acut sau cronic, limfom, crioglobulinemie; cutanate: vitiligo, urticarie, vasculita ulcero-necrotic; articulare i neuromusculare: artrita, poliartrita reumatoid, polimiozita, mialgii; pulmonare: alveolita fibrozant, granulomatoza pulmonar, vasculita pulmonar; autoimune: miocardita, pericardita, tiroidita autoimun, s-l antifosfolipidic, s-m Reyno
RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HCV B
Sunt stabilite teste serologice pentru evaluarea antigenilor i anticorpilor VHB. Reacia de polimerizare n lan (PCR) pentru determinarea direct a ADN VHB. Este necesar excluderea agenilor etiologici alternativi, cum ar fi hepatita cu viruii A, C, D. Testele serologice sunt folosite pentru a distinge infecia acut, auto-limitat de infecia cronic cu VHB i pentru a monitoriza imunitatea indus de vaccin. Aceste teste sunt, de asemenea, efectuate pentru a determina dac pacientul ar trebui s fie luat n considerare pentru terapia antiviral. Testarea acidului nucleic pentru VHB: ADN-VHB este utilizat ca standard, pentru a cuantifica ncrctura viral cu VHB i pentru a msura eficacitatea terapiei antivirale.
RECOMANDRI N DIAGNOSTICUL HCV B Alte cauze de boli hepatice cronice ar trebui s fie cutate n mod sistematic, inclusiv, coinfectia cu VHC, VHD sau HIV, cu Citomegalovirus, cu Epstein-Barr virus, cu enterovirusuri, alte cauze: medicamente hepatotoxice, chiar i medicamente pe baz de plante ar trebui s fie luate n considerare atunci cnd este cazul.
Co-morbiditi, inclusiv alcoolice, boala autoimuna, steatohepatita sau steatoz hepatic ar trebui s fie evaluate. n cele din urm, statutul de vaccinare i rezultatele testelor anterioare, ar trebui s fie utilizate pentru a ghida testarea corespunztoare.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B

Determinarea
markerilor serologici ai infeciei cu VHB. Sunt utilizate teste enzimatice imunologice (EIA enzyme immunoassay) i tete recombinate (RIBA recombinant immunoblast assay).

Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs) AgHBs este caracteristica serologic a infeciei cu VHB. AgHBs apare n ser de la 1 la 10 sptmni dup expunerea acut la VHB, nainte de debutul semnelor de hepatit i de elevarea alaninaminotransferazei serice. AgHBs, de obicei, devine nedetectabil dup patru - ase luni la pacienii care s-au recuperat din hepatita B acut. Persistena AgHBs pentru mai mult de ase luni implic infecia cronic. Printre pacienii cu infecie cronic cu VHB, rata clearance-ului AgHBs este de aproximativ 0,5 - 1 % pe an (Liaw 1991). Dispariia AgHBs este urmat de apariia de anticorpi de suprafa ai virusului hepatitic B (anti-HBs). La majoritatea pacienilor, anti-HBs persist pe via, conferind astfel imunitate pe termen lung.

Antigenul de suprafa al VHB (AgHBs)
La
persoane fizice cu AgHBs pozitiv a fost raportat coexistena AgHBs i anti-HBs (Tsang 1986, Dufour, 2000).
n
majoritatea cazurilor, aceti anticorpi nu sunt capabili s neutralizeze virionii circulani. Aceste persoane ar trebui s fie, prin urmare, considerate ca purttori ai virusului hepatic B.
Cuantificarea
nivelului AgHBs se utilizeaz pentru a determina nivelurile de limit pentru a distinge pacienii cu hepatit B activ de cei cu statut de purttor inactiv (Brunetto 2010).
n
plus, o scdere continu a nivelului AgHBs n timpul tratamentului cu IFN- s-a folosit ca un marker de rspuns la tratament (Marcellin 2009).

Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc Antigenul core al VHB (AgHBc) este un antigen intracelular, care este exprimat n hepatocitele infectate. Acesta nu este detectabil n ser. Ac anti-HBc pot fi detectai pe parcursul infectiei cu VHB n ser. In timpul infeciei acute, anti-HBc este predominant de clasa IgM. Anti-HBc IgM este marker important al infeciei cu VHB n timpul perioadei de fereastr imunologic ntre dispariia AgHBs i apariia anti-HBs. Aceti anticorpi pot rmne detectabili pn la doi ani dup infecia acut. n plus, titrul de anti-HBc IgM poate crete la niveluri detectabile n timpul exacerbrii hepatitei cronice B (Maruyama 1994). Acest lucru poate prezenta o problem de diagnostic, sugernd n mod incorect hepatita B acut. Alte cauze frecvente de exacerbare a hepatitei cronice virale B sunt suprainfecia cu virusul hepatitei D (delta virus) sau cu virusul hepatitic C. Anticorpii anti-HBc IgG persist, mpreun cu anti-HBs la pacienii care au recuperat de la hepatita acut viral B. Anticorpii anti-HBc IgG persist, de asemenea, n asociere cu AgHBs la cei la care infecia cronica cu VHB progreseaz.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc
Detectarea
izolat a anticorpilor anti-HBc poate avea loc
n trei setri:
1.n
timpul de fereastr imunologic, n perioada de hepatita B acut, atunci cnd sunt predominant anticorpii anti-HBc IgM;
2.timp
de mai muli ani dup recuperarea de la hepatita acut viral B, atunci cnd anticorpii anti-HBs au sczut la niveluri nedetectabile;
3.dup
muli ani de infecie cronic cu VHB cnd titrul AgHBs a sczut sub nivelul de detectare.
Exist,
ntr-un mic procent de cazuri teste cu rezultatele fals-pozitive ale anti-HBc izolat.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B Antigenul core al VHB i anticorpii anti-HBc ADN-VHB poate fi detectat n ficat la majoritatea persoanelor cu anticorpi anti-HBc izolai. Transmiterea infectiei VHB a fost raportat la donatorii de snge i de organe, cu anti-HBc izolat. Evaluarea persoanelor cu anti-HBc izolat trebuie s includ testarea repetat pentru anti-HBc, AgHBs, antiHBe, i anti-HBs. Cei care rmn cu anti-HBc pozitiv izolat ar trebui s fie testai pentru prezena anti-HBc IgM pentru a exclude infecie recent cu VHB. Persoanele cu dovezi de boli hepatice cronice ar trebui s fie testate pentru ADN VHB pentru a exclude infecia cronic cu VHB cu nivel sczut de ADN VHB.

Antigenul e al VHB i anticorpii anti-HBe Antigenul e al VHB (AgHBe) este o protein secretorie transformat pe baz de proteina precore. AgHBe este, n general, considerat a fi un marker de replicare a VHB i de infeciozitate. Prezena AgHBe este, de obicei, asociat cu niveluri serice ridicate de ADN VHB i rate mai mari de transmitere a infectiei cu VHB. Seroconversia AgHBe la anti-HBe apare timpuriu la pacienii cu infecie acut, nainte de seroconversia AgHBs la anti-HBs. Cu toate acestea, seroconversia AgHBe poate fi ntrziat, de la ani la zeci de ani, la pacienii cu infecie cronic cu VHB. La aceti pacieni, prezena AgHBe este de obicei asociat cu detectarea nivelurilor ridicate ale ADN VHB n ser i boal hepatic activ. Pacienii cu AgHBe pozitiv, cu infecia cu VHB dobndit perinatal pot avea concentraiile serice normale de ALT i inflamaie minim n ficat (Chang 1988).
Antigenul e al VHB i anticorpii anti-Hbe

Seroconversia
AgHBe la anti-HBe poate fi asociat cu o scdere a AND-VHB n ser i cu remisiunea bolii hepatice.
Totui, Astfel
unii pacieni continu a avea boala hepatic activ dup seroconversia AgHBe.
de persoane pot avea niveluri sczute de variante de tip salbatic cu VHB, sau VHB cu un codon stop n precore, sau substituii duble de nucleotide n regiunea promotor de baz care s mpiedice sau s scad producia de AgHBe (Carman 1989).
Teste ADN-VHB Pentru a evalua replicarea VHB au fost elaborate testele calitative i cantitative pentru ADN VHB n ser. n prezent, cele mai multe teste ADN VHB utilizeaz tehnici PCR n timp real, cu o limit inferioar de detecie a infeciei de aproximativ 20 UI / ml i o gam de liniaritate de pn la 8 log10 UI / ml.
TESTE DIAGNOSTICE PENTRU INFECIA VITAL B Teste ADN-VHB Recuperarea de la hepatita acut B este, de obicei nsoit de dispariia ADN VHB n ser. Cu toate acestea, ADN VHB poate rmne detectabil n ser pentru mai muli ani dac este testat de teste PCR (Cornberg 2011), sugernd c virusul persist, dar infecia este controlat de ctre sistemul imunitar. Deci , recuperarea de la hepatita acut B nu semnific vindecare total.

Teste ADN-VHB pacienii cu seroconversia AgHBe spontan sau indus de tratamentul hepatitei cronice B, testele PCR, de obicei, rmn pozitive, cu excepia pacienilor cu seroconversia AgHBs.
La
contrast, multi pacienti care dezvolt seroconversia AgHBe au nedetectabile ADN-VHB n timpul terapiei cu AN.
n
fapt, muli pacieni crora li se administreaz terapia cu AN rmn cu AgHBe pozitiv, n ciuda faptului c n ser ADN VHB este nedetectabil pentru luni sau ani.
De Explicaia
acestui fenomen nu este clar, dar este probabil legat de lipsa efectului direct al AN asupra infeciei, asupra ADN VHB covalent nchis circular (ccc-ADN) i asupra ARN-ului viral de transcriere i exprimarea de proteine virale.
Teste ADN-VHB Nivelurile de ADN VHB sunt, de asemenea, detectabile la pacientii cu hepatit cronic, cu AgHBe negativ, dei nivelurile sunt, n general, mai mici dect la pacienii cu hepatit cronic cu AgHBe pozitiv. Din cauza fluctuaiilor nivelurilor de ADN VHB nu exist nici un nivel cutoff absolut, care s fie de ncredere pentru a diferenia pacienii cu statut de purttor inactiv de la cei cu hepatit cronic B, cu AgHBe negativ (Chu 2002).

Determinarea genotipului VHB Se face nainte de iniierea tratamentului antiviral pentru hotrrea tacticii de tratament. VHB pot fi clasificate n opt genotipuri i patru serotipuri majore. Actualmente nu sunt rapoarte cu privire la rspunsuri terapeutice la AN i la interferon care s difere n ceea ce privete diferite genotipuri. Unele genotipuri, astfel ca B si C, pot avea un risc mai mare de dezvoltare a carcinomului hepatocelular. Cu toate acestea, n contextul clinic, n contrast cu hepatita C, diagnosticul genotipurilor VHB nu face parte din rutina clinic (Thursz 2011).
Diagnosticul infeciei cu VHB poate fi, de asemenea, fcut prin:
detectarea AgHBs sau a AgHBc n esuturile hepatice prin colorarea imunohistochimic
detectarea ADN-VHB prin hibridizare Southern, hibridizare in situ sau prin PCR.
DEREGLRILE POSIBILE ALE HEMOLEUCOGRAMEI N INF. CRONIC VHB
Anemie hemolitic, mai des, n caz de HVB C asociat cu hepatita autoimun. Anemie, leucopenie, trombocitopenie ca rezultat al terapiei antivirale cu interferoni sau cu analogi nucleozidici. Leucopenia este de cele mai multe ori expresia hipersplenismului
hematologic, dar poate fi cauzat i de efectul supresor asupra

mduvei hematogene, exercitat de virusurile hepatice.

Anemie normocrom, normocitar datorat hipersplenismului (CH). Rezultatele testelor biochimice ce reflect funciile hepatice se ncadreaz n urmtoarele sindroame: de citoliz, de colestaz, imuno-inflamator, hepatopriv.
INDICATORII PRINCIPALI AI SINDROMULUI DE CITOLIZ

Denumir ea Descrierea Cele mai mari concentraii de ALT sunt n ficat. ALT este depistat i n rinichi, n cantiti mai mici - n inim i muchii scheletali. ALT se ntlnete exclusiv n form citoplasmatic. n patologia hepatic, n prezena citolizei, n primul rnd, crete ALT (mai ales n hepatitele acute), fiind localizat n citoplasm, este rapid eliminat din celul n snge. ALT are un timp de njumtire (T/2) de 47 10 ore. n HCV B activ se remarc sporirea ALT de 5-8 ori. Normele 7-40 UI/l La adugarea piridoxin-5fosfat activitatea enzimei crete cu 15% i mai mult.
ALT

Denumirea Descrierea Este rspndit n special n ficat, miocard i muchi striai; cantiti reduse de enzim se gsesc n rinichi, pancreas, pulmoni i eritrocite. La nivelul ficatului, 60% din AST este localizat n citoplasm i 40% - n mitocondri. n norm n serul sangvin se determin doar forma citozolic a AST, nu i cea de provenien mitocondrial. Fermentul particip n metabolismul aminoacizilor (I etap de desaminare indirect a aminoacizilor) i metabolismul glucidic (gluconeogenza). Activitatea AST crete ntr-un ir de patologii, mai ales n leziunile esuturilor bogate n aceast enzim. AST este mai rapid metabolizat i are un timp de njumtire (T/2) de 17 5 ore. Normele 5-30 UI/l La adugarea piridoxin-5fosfat 0,170,51.
AST
Este binevenit interpretarea concomitent a activitii ALT i AST: informaie despre localizarea i profunzimea leziunilor, activitatea procesului patologic. Activitatea AST i ALT n ficat este de aproximativ 7.000 i 3.000 ori, respectiv, mai mare dect activitatea n ser.
Activitatea seric a AST i ALT poate fi influenat de un ir de ali factori, diferii de bolile hepatice, care vor fi luai n consideraie la interpretarea rezultatelor de laborator.
La persoanele adulte, activitatea AST i ALT este semnificativ mai nalt la brbai dect la femei; activitatea AST tinde a fi mai joas dect cea a ALT pn la aproximativ 60 ani, cnd ele devin aproape egale. Activitatea ALT la femeile de vrst fertil poart un caracter ciclic, fiind corelat de ritmurile lunare ale hormonilor sexuali. La femeile sntoase increia maximal a estradiolului se constat n vrful ovulator (12-a zi de la nceputul ciclului menstrual). Dinamica activitii ALT este asemntoare cu cea a estradiolului. n vrful ovulator al ciclului menstrual activitatea ALT depete valorile normale de 1,5 ori. O anumit corelaie dintre nivelul activitii ALT i increia estrogenilior a fost depistat i la pacientele cu hepatit viral, fapt ce trebuie luat n consideraie.
DETERMINAREA GRADULUI DE ACTIVITATE A PROCESULUI INFLAMATOR N PATOLOGIA HEPATIC

Gradul
de activitate a procesului patologic n ficat, evalueat conform expresivitii sindromului de citoliz: Activitate minimal ALT i/sau AST 2 x limita superioar a valorilor normale (LSVN) Activitate moderat ALT i/sau AST de la 2 x LSVN pn la 5 x LSVN Activitate maximal ALT i/sau AST 5 x LSVN.
METODE ECOSCOPICE N DIAGNOSTICUL HCV B

Ecografia abdominal evideniaz modificrile de la nivelul parenchimului hepatic, semnele de hipertensiune portal. Pentru HC este caracteristic ecogenitatea neomogen a parenchimului ficatului; dimensiunile ficatului i splinei normale sau majorate. Aceast metod mai este utilizat i pentru screening-ul cancerului hepatocelular. Ecografia Doppler a sistemului portal permite msurarea diametrului vaselor din hilul splinei, dar i stabilirea vitezei i volumului fluxului sanguin prin vena port i lienal, prin artera hepatic.
METODE ENDOSCOPICE N DIAGNOSTICUL HCV B

FEGDS
reprezint o metod util pentru evidenierea semnelor de hipertensiune portal: varice esofagiene i gastrice, gastropatie portal-hipertensiv etc. Varicele esofagiene apar n rezultatul progresrii hepatitei cronice n ciroza hepatic.
METODE ENDOSCOPICE N DIAGNOSTICUL HCV B
Laparoscopia poate fi efectuat pentru confirmarea diagnosticului de hepatit cronic, atunci cnd lipsesc semnele clinice certe, iar metodele neinvazive nu permit diagnosticul cu certitudine. n cadrul laparascopiei se poate recolta esut hepatic pentru examen morfologic. Laparoscopia se efectueaz pentru diagnostic difereniat n caz de suspecie la tuberculoz, sarcoidoz, cancer primar sau metastatic, boli parazitare, ascit de etiologie neclar, icter i colestaz cu cauz neidentificat, hepato- i splenomegalie de etiologie neidentificat, n cazurile de diagnostic dificil al maladiilor vezicii biliare, al febrei de genez necunoscut, suspecie la adenom, limfom, hemangiom, n boli de sistem, limfogranulomatoz, anomalii de dezvoltare a ficatului.
CONTRAINDICAIILE PENTRU EFECTUAREA LAPAROSCOPIEI POT FI ABSOLUTE SAU RELATIVE:

Contraindicaii absolute Tulburri de coagulare Insuficien cardio-vascular i respiratorie sever Hipertensiune arterial marcat Hernii diafragmale masive Peritonit bacterian Contraindicaii relative Boala Bechterev Tulburri cerebrale Obezitate avansat Balonare abdominal exprimat Proces aderenial n cavitatea abdominal
METODE IMAGISTICE N DIAGNOSTICUL HCV B

Examinarea
radiologic baritat a esogagului i a
stomacului permite vizualizarea varicelor esofagiene sau gastrice, cu sensibilitatea mai mic (varice gr, II i III).
Scintigrama
hepato-splenic cu izotopi de Tc99
poate orienta diagnosticul de hepatit cronic prin: captare neuniform a izotopului la nivelul ficatului, majorarea dimensiunilor ficatului, posibil
fon pe splin.

Tomografia
computerizat i rezonana magnetic nuclear sunt utile pentru aprecierea dimensiunilor, densitii parenchimului, structurii, formei ficatului, evidenierea formaiunilor de volum (tumori, chisturi, abcese, echinococoz, lipome, hemangiome, hematome etc.). TC i RMN sunt costisitoare i se refer la investigaii suplimentare ce se indic de ctre specialist gastroenterolog, hepatolog, chirurg.
METODE IMAGISTICE N DIAGNOSTICUL HCV B Angiografia. Studiile angiografice permit vizualizarea sistemului venos portal prin opacifiere direct (cateterizarea venei splenice sau porte) sau indirect (injectarea substanei de contrast la nivelul trunchiului celiac sau al arterei mezenterice superioare, de unde sngele ajunge n sistemul port). Angiografia permite diferenierea formelor de hipertensiune portal, diagnosticarea anomaliilor vasculare, diferenierea stenozelor vaselor, anevrismelor, depistarea unturilor spontane splenorenale, a fistulelor arteriovenoase.

Vizualizarea cilor biliare este posibil prin colangiografie indirect (intravenoas, infuzional) sau direct (endoscopic retrograd), transcutan, transvenoas, intraoperatorie prin dren. n instituiile medicale specializate de profil gastroenterologic sau hepatologic, colangiopancreatografia retrograd mai frecvent se utilizeaz n caz de: coledocolitiaz, stricturi ale cilor biliare, compresia lor, tumori, colangit primar sclerozant, colangite secundare, litiaz intrahepatic, parazitoze hepatice, papilit stenozant, boala Carolli (chisturi nnscute ale ducturilor biliare intrahepatice), anomalii ale cilor biliare, pancreatite biliare, pentru evidenierea cauzei icterului mecanic.
EVALUAREA INVAZIV A HISTOLOGIEI HEPATICE
Biopsia ficatului cu examenul histologic al bioptatului standard de aur pentru diagnosticul HCV B. Se efectueaz cu ac special,
poate fi oarb sau dirijat ecoscopic, laparoscopic sau

preluat n timpul investigaiei transjugulare sau transfemorale. Dei biopsia hepatic este o procedur invaziv, riscul de complicaii severe este foarte sczut (1/4000-10000). Este important ca modelul acului de biopsie s fie de dimensiune suficient de mare pentru a evalua cu precizie gradul de afectare hepatica, n special, fibroza (A1). Pentru a fi considerat adecvat,
fragmentul bioptic trebuie s aib o lungime de 20-25 mm, un

diametru de 1,2-1,3 mm i s conin cel puin 11 spaii porte complete.
Biopsia hepatic se efectueaz numai n instituiile medicale specializate i numai n lipsa contraindicaiilor: tulburri de coagulare, insuficien sever pulmonar, cardiac, patologia pleuropulmonar pe dreapta (pleurezii, empiem, abces, pleuropneumonie), colangit septic, icter mecanic, peritonit, ascit avansat, leucemii, trombocitopenie sever etc. O biopsie hepatic nu este necesar, de obicei, la pacienii cu dovezi clinice de ciroz sau la cei pentru care tratamentul este indicat, indiferent de gradul de activitate sau de stadiul de fibroz (A1).
Tabloul morfologic al HCV B este cel al unei HC, care se ncadreaz n unul dintre gradele de severitate cuantificate prin sistemele de scorificare (Knodell, METAVIR, etc.).
Manifestri histologice caracteristice: Distrofie hepatocitar hidroptic
Trstur particular: se evideniaz aspectul de sticl mat al

hepatocitelor (ground glass) i Nuclee nisipoase Corpi acidofili Councilman Focare de necroz hepatocitar de diferit grad Infiltraie limfohistiocitar, limfomacrofagal n spaiile porte i lobulii hepatici
Fibroza tracturilor portale, scleroza tracturilor portale
SCORUL KNODELL (1981)

1. Necroz periportal (NP) i necroz n punte NP absent NP minim NP moderat (<50% SP) NP sever (>50% SP) NP moderat i necroz n punte NP sever i necroz n punte Necroz multilobular 0 1 3 4 5 6 10 0 1 3 4
2. Leziuni degenerative i necroz lobular Absent Minim (corpi acidofili, celule balonizate n <1/4 lobuli) Moderate (atinge 1/4 - 2/3 din lobuli) Severe (> 2/3 lobuli)
SCORUL KNODELL (1981)

3. Inflamaie portal Absent Minim (cteva celule inflamatorii n <1/4 SP) Moderat (numeroase celule inflamatorii n - 2/3 SP) Sever (grupri compacte de celule inflamatorii n 2/3 SP) 4. Fibroz Absent Fibroz portal minim Fibroz n spaiul Disse Fibroz n punte Ciroz
Not: Concluzie: Scorul activitii: 1+2+3; Scorul fibrozei: 4 Scor final: 7 10 = HC persistent Scor final: > 14 = HC activ
0 1 3 4
0 1 1 3 4
SCORUL METAVIR F (FIBROZA)

Absena fibrozei
Fibroz portal stelat, fr septuri Fibroz portal, cu septuri rare Fibroz portal, cu septuri Ciroz
F0
F1 F2 F3 F4
Not: Pentru aprecierea gradrii activitii necroinflamatorii i a stadializrii fibrozei n hepatita cronic, n Europa se utilizeaz cu precdere scorul METAVIR, introdus n 1996 de ctre Bedossa i Poynard.
EVALUAREA NONINVAZIV A FIBROZEI HEPATICE

FibroTest
este un test special, conceput pentru a putea nlocui, n anumite cazuri, punciabiopsie hepatic. FibroTest - ActiTest - reflecat stadiile fibrozei i gradul procesului necroinflamator, conform sistemului internaional METAVIR, care permite interpretarea rezultatelor ntr-un mod simplu i universal.
ofer informaii referitoare la diagnosticul fibrozei hepatice, diagnosticul procesului necroinflamator al ficatului, diagnosticul steatozei hepatice, diagnosticul steatohepatitei alcoolice la pacienii cu etilism cronic, diagnosticul steatohepatitei nonalcoolice la pacienii cu obezitate, rezisten la insulin, hiperlipidemie, diabet. Simpla prelevare de snge permite determinarea la timp a stadiului fibrozei, controlul evoluiei fibrozei hepatice pe tot parcursul tratamentului, precum i urmrirea procesului necro-inflamator.
FibroMax

FibroScan
este un dispozitiv ultramodern, neinvaziv pentru determinarea gradului de fibroz i stadializarea hepatopatiei. FibroScan/elastografia este o tehnic recent introdus ce permite cuantificarea fibrozei hepatice pe baza analizei deplasrii unei unde elastice de oc care se propag n esutul hepatic. Principiul de functionare al aparatului are la baz rezultatul studiilor histologice: cu ct ficatul este mai dur, cu att gradul fibrozei este mai ridicat.
EVALUAREA NONINVAZIV A FIBROZEI HEPATICE Elasticitatea ficatului poate fi utilizat pentru evaluarea stadiului fibrozei. Pentru a o determina, aparatul emite o unda de oc plecand de la peretele toracic i msoar viteza acestuia cu ajutorul unui fascicul de ultrasunete. Msurarea elasticitii ficatului este de fapt media a multiple msurtori efectuate n acelai punct de impact. Sunt validate de ctre aparat numai undele a cror vitez este constant n perenchimul hepatic, ceea ce determin eliminarea artefactelor. Volumul explorat este de cel putin 100 de ori superior eantionului tisular obinut prin biopsia hepatic, un punct important fiind recunoaterea heterogenitii distribuiei fibrozei hepatice.

Exist
un interes n cretere la utilizarea de metode non-invazive, inclusiv, a markerilor serici i elastografiei tranzitorii, pentru evaluarea fibrozei hepatice, pentru a evita o biopsie hepatic sau pentru a o completa. Elastografia tranzitorie, care este o metod noninvaziva, utilizat pe scar larg n Europa, ofer o mai mare precizie de diagnostic pentru detectarea cirozei, dei rezultatele ar putea fi confundate n timpul unei inflamaii severe asociate cu niveluri ridicate ale ALT i limitele optime de cercetri n cazul probelor hepatice rigiditate variaz ntre studii.
SENSIBILITATEA I SPECIFICITATEA INVESTIGAIILOR

Metod Tomografia computerizat (pentru leziuni de focar) Tomografia computerizat (pentru diagnosticul diferenial al icterelor) Rezonana magnetic nuclear (n tumori) Colangiopancreatografia retrograd (n ictere mecanice) USG (hepatita cronic sau ciroza hepatic) USG (steatoza hepatic) USG (transformarea cirozei n cancer hepatic) USG (ictere mecanice) Laparoscopia cu biopsie (tumori, ciroz hepatic) Biopsia hepatic transcutan (hepatite cronice) Biopsia hepatic transcutan (ciroze hepatice) Specificitate 86-100% 76% 87% 78-93% 75-89% 75-89% 75-98% 75-89% 100% 100% 100% Sensibilitate 84-96% 77-97% 98% 95-90% 70-69% 90% Pn la 50% 30-60% 78% 80% 60-95%
DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B

HCV B necesit difereniere cu urmtoarele patologii: Hepatita cronic de genez viral C sau cauzat de ali virui hepatotropi (obligatori sau facultativi) Hepatitele autoimune Boala alcoolic a ficatului Steatoza hepatic i steatohepatita nonalcoolic Hepatitele toxice induse de diverse substane toxice sau medicamente Ciroza biliar primitiv Colangita scleroxant primar Boala Wilson Deficit de alfa-1 antitripsin Hemocromatoza Fibroza hepatic Afectarea parazitar a ficatului Colangit cronic Cancerul hepatic Ciroz hepatic
MOMENTE CHEIE N DIAGNOSTICUL DIFERENIAL AL HCV B

Repere n diagnosticul diferenial al HCV C Se impune delimitarea hepatitei cronice de ciroza hepatic (absena semnelor de hipertensiune portal clinic). Afirmarea suferinei hepatice cronice difuze n asociere cu insuficiena hepatocelular cronic i / sau cu sindrom de hipertensiune portal sunt caracteristice CH. Pentru o difereniere reuit este necesar de identificat formele clinice particulare de hepatit: colestatic, cu hipersplenism, cu manifestri endocrine, cu porfirie, cu manifestri autoimune. Stabilirea diagnosticului clinic de HCV B necesit certificarea etiologiei virale B a bolii, identificarea hepatitei cronice pe baza factorilor pozitivi: elevarea tansaminazelor cu durata de minim 6 luni, prezena semnelor histologice de hepatit cronic. Se au n cosiderare i factorii de excludere (absena semnelor serologice, biochimice i morfologice pentru alte boli).
CRITERIILE DE SPITALIZARE
Hepatita cronic viral B primar depistat (ALT, AST normale sau sporite), pentru precizarea diagnosticului i elaborarea tacticii de tratament adecvat. Necesitatea interveniilor i procedurilor diagnostice care nu pot fi executate n condiiile de ambulatoriu (laparoscopia, biopsia ficatului, colangiografia endoscopic retrograd etc.) Evaluarea indicaiilor i contraindicaiilor pentru terapia antiviral i iniierea tratamentului antiviral. Asocierea altor infecii (VHC, VHD; VHS 1,2; VCM), care influeneaz evoluia HCV B.
Evoluia progresiv a bolii, apariia manifestrilor extrahepatice

i autoimune n hepatita cronic viral B.
Exacerbarea HCV B pe fondal de tratament ambulatoriu.
TRATAMENTUL HCV B
Scopul
terapiei. Scopul tratamentului pentru HVC B este de a mbunti calitatea vieii i supravieuirea prin prevenirea progresiei bolii la ciroz, la ciroz decompensat, stadiul final al bolii hepatice, la HCC i la moarte. Acest obiectiv poate fi atins n cazul n care replicarea VHB poate fi suprimat n o manier susinut. Apoi, prin reducerea activitii histologice a HVC B, diminueaz riscul de ciroz si scade riscul de carcinom hepatocelular (HCC), n special la pacienii fr ciroz hepatic (B1).
TRATAMENTUL HCV B
Scopul
terapiei. Cu toate acestea, infecia cronica cu VHB nu poate fi eradicat complet ca urmare a persistenei de ADN covalent nchis circular (cccDNA) n nucleul hepatocitelor infectate, ceea ce poate explica reactivarea VHB. n plus, genomul VHB se integreaz n genomul gazd i ar putea favoriza i oncogenez cu dezvoltarea de carcinom hepatocelular.
ALGORITMUL GENERAL AL PUNCTULUI FINAL POSIBIL N TRATAMENTUL INFECIEI CRONICE CU VHB
AgHBe-pozitiv
Seroconversia AgHBe-/anti-e+ Lipsa seroconversiei Continuarea tratamentului
AgHBe-negativ
ntreruperea tratamentului cu 6-12 luni dup seroconversie
Tratamentul pe termen lung
Sfritul tratamentului cu seroconversia AgHBs (AgHBs negativ, anti-HBs > 100 UI)
Not: Dup realizarea seroconversiei AgHBe sau a AgHBs, tratamentul antiviral poate fi oprit. Cu toate acestea, se recomand de a menine tratamentul pentru o perioad de 6-12 luni dup seroconversia AgHBe sau a AgHBs. .
ALGORITMUL DE TRATAMENT PENTRU INFECIA CRONIC HBV (DUP GERMAN GUIDELINES, CORNBERG 2011).
(PEG-) INF ? Da Nu 6-12 luni PEG-INF Rspuns la terapie ? Nu Fr ciroz hepatic Orice analog nucleoz(t)idic aprobat, n funcie de nivelul de ADN HBV, comorbidrti, etc. Cu ciroz hepatic Analog nucleoz(t)idic cu barier nalt mpotriva rezistenei sau terapie combinat Da Monitorizare la fiecare 3-6 luni
Rspuns biochimic i virologic dup 6 luni
Da
ADN HBV < 103 copii/ml (<200 IU/ml) sau fr platou Continu terapia Monitorizare la fiecare 3-6 luni
Nu
ADN HBV > (>200 IU/ml) sau fr declin ulterior Dac elevarea ADN HBV este >1 log peste limita inferioar sau viremia >103 copii/ml (200 UI/ml) dup 12 luni 103 copii/ml Ajustri n funcie de agent i rezultate biochimice
Not: Trebuie ntotdeauna luat n consideraie indicaia pentru terapia cu interferon. Pentru tratamentul cu analogi nucleotidici sau nucleozidici, se prefer ageni cu barier genetic nalt mpotriva rezistenei, aa ca Entecavir i Tenofovir.
MODIFICRI DE COMPORTAMENT LA PACIENI CU HCV B

Excluderea
surmenajului fizic i psihic. Renunarea la medicamentele hepatotoxice, extractele hepatice, fizioterapia cu nclzirea regiunii ficatului. Alimentaia raional, cu evitarea meselor abundente, fracionat de 4-5 ori/zi (masa 5 dup Pevzner). Evitarea strict a consumului de alcool.
TRATAMENT ETIOLOGIC, ANTIVIRAL

Medicamente
Interferon-alfa (INF-) Standard
Indicaii
Peginterferon alfa2- Peginterferon alfa2- Analogii nucleozidici/nucleotidici Entecavir Tenofovir Telbivudina Lamivudina Adefovir
Posologie 6 mln. UI de 3 ori/sptmn Terapia 9 mln. UI/zi - n VHB+VHD antiviral 10 mln. UI 3 ori/sptmn sau Not: n HCV B 5 mln. UI zilnic asociat cu 9-10 mln. UI/zilnic pentru antigen D VHB+VHD analogii 180 g/sptmn subcutanat nucleozidici 1,5 g/kg/sptmn subcutanat nu se indic. Se utilizeaz 0,5 mg/24 ore, la pacienii doar Lamivudin-rezisteni 1mg/24 ore interferonele 300 mg/zi n 600 mg/24 ore monoterapie. 100 mg/24 ore 10 mg/24 ore Not: dozele sunt prezentate pentru pacienii cu clearanceul creatininei50 ml/min
Not: Durata tratamentului antiviral este individualizat, ghidat de rspunsul la tratamentul etiologic, decizia se ia comisional, n secii specializate.
TRATAMENT DE BAZ
Medicamente Indicaii Posologie n unele cazuri: prezena efectelor adverse sau a contraindicaiilor la preparatele antivirale, la pacienii nonrespondeni sau parial respondeni la terapia antiviral, n lipsa preparatelor antivirale, se va recomanda terapia cu hepatoprotectoare: Silimarina Efecte: 420-1000 mg zilnic, 2-3 luni, 2 hepatoprotector, ori/an antioxidant i antifibrotic Pentoxifilina 200 mg x 3 ori/zi sau 400 mg (forma retard) x 2-3 ori/zi, 2-3 luni, 2 ori/an (n perfuzii intravenoase, cte 5 ml - 100 mg, dizolvate n 250500 ml soluie de NaCl de 0,9% , n staionar). Doze terapeutice medii Efecte hepatoprotector, antiapoptotic, anticolestatic, antiproliferativ 10-15 mg/kg mas corp, 3 luni, 2 ori/an
Tocoferol, Acid ascorbic, Retinol, Selen*etc. Acid ursodeoxicolic
TRATAMENT DE BAZ
Posologie, durata i periodicitatea tratamentului Aminoplasmal Hepa 10%, 500 ml i.v., perfuzii Hepasol Neo 500 ml i.v., perfuzii Pentru efect Aspartat de arginin: 250 ml i.v., hepatoprotect perfuzii, sau 1-2 g/zi (1-2 fiole or i corecia buvabile, per os, 14 zile) dezechilibrului 400-800 mg/zi i.v. sau i.m., apoi Ademetioni aminoacizilor na per os 400-1600 mg/zi, 2 -4 Metode terapeutice Aminoacizi Indicaii
sptmni, 2-3 ori/an

Fosfolipidele Efecte 300-600 mg i.v. sau cte 1-2 eseniale membranostab capsule de 3 ori pe zi, per os, 3ilizator, de 6 luni / an detoxifiere, antisteatozic
TRATAMENT DE BAZ
Metode terapeutice Fosfolipidele eseniale Indicaii Efecte membranostabilizator, de detoxifiere, antisteatozic Efecte: antioxidant, imunoreglator i membranostabilizator Efecte: imunomodulatoare i o posibil aciune antiviral indirect Efecte anabolizant i imunoreglator Posologie, durata i periodicitatea tratamentului 300-600 mg i.v. sau cte 1-2 capsule de 3 ori pe zi, per os.
BioR**
1,0 i.m. sau forma capsulate, cte 5 mg de 2 ori pe zi, 2-3 luni, 2 ori/an
2 capsule de 2 ori/zi, 6-12 luni
Pacovirin**
Inosin*
Sol. 2%, 5-10 ml i.v. x 2 ori/zi
Not: * Eficacitatea preparatelor nu este dovedit n studii mari multicentrice, n studii randomizate. **Eficacitatea medicamentelor este dovedit n studii locale.
FORMELE TRATAMENTULUI MEDICAMENTOS N HCV B
antiviral Tratamentul hepatoprotector al proceselor patologice cu potenial de progresie i de agravare a bolii reducerea fibrogenezei (antifibrozante: Pentoxifilin, Silimarin etc.), a colestazei (Acid ursodeoxicolic, Ademetionin etc.), efect membranostabilizator (fosfolipide eseniale), de detoxifiere (Ademetionin, Arginin) etc. Ameliorarea statusului imun imunomodulatoare (BioR, Pacovirin) etc., antioxidante.
Terapia
PUNCTE FINALE DE TRATAMENT

Terapia etiologic trebuie s asigure un grad de suprimare virusologic, care va duce apoi la remisiunea biochimic, ameliorarea histologic i prevenirea complicaiilor. Punctul final ideal este pierderea AgHBs, care ns este rar realizabil cu medicamentele anti-VHB disponibile n prezent. Un scop mai realist este inducerea remisiunii virusologice susinute sau meninute. La pacienii cu AgHBe pozitiv i la cei cu AgHBe-negativ, punctul final ideal este pierderea susinut a AgHBs post-terapie, cu sau chiar fr seroconversia la anti-HBs. Acest lucru este asociat cu o remisiune complet i definitiv a activitii HCV B i cu un rezultat mai bun pe termen lung (A1).
PUNCTE FINALE DE TRATAMENT
Inducerea rspunsului virusologic i biochimic susinut post-terapie la pacienii AgHBe negativi (cazuri cu AgHBe pozitiv de la momentul iniial cu seroconversie durabil la anti-HBe sau cazuri cu AgHBe iniial negativ) este un punct final satisfctor, pentru c a fost dovedit a fi asociat cu ameliorarea prognosticului (A1). O remisiune virusologic meninut (ADN VHB nedetectabil de un test sensibil PCR), n temeiul unei terapii antivirale pe termen lung la pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu ating seroconversie n anti-HBe i la pacienii cu AgHBe negativ este urmtorul punct final cel mai de dorit (A1).
DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Rspunsurile
la
tratamentul
antiviral
pot
fi
mprite
n:
biochimice, virusologice, serologice i histologice.
Toate rspunsurile pot fi estimate la mai multe etape n timpul tratamentului i dup tratament.
Definiiile de terapie.
de
rspuns
virusologic
variaz
funcie
de
sincronizare (n timpul tratamentului sau dup tratament) i tipul
Dou tipuri diferite de medicamente pot fi utilizate n tratamentul HCV B: interferon alfa pegilat sau interferon alfa convenional (IFN sau PEG-IFN) i analogi nucleozidici / nucleotidici denumii colectiv ca AN, n acest document.
DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL Rspunsul biochimic este definit ca N valorilor ALT.
Acesta
poate fi evaluat la mai multe momente de timp n timpul terapiei, la sfritul terapiei i dup ncheierea tratamentului. activitatea ALT fluctueaz deseori n timp, un minim de cercetri de cel puin 1 an post-tratament cu determinri ale ALT cel puin o dat la 3 luni este necesar pentru a confirma rspunsul biochimic susinut post-tratament (B1).
Deoarece
Trebuie remarcat faptul c ratele de rspuns biochimic susinut pot fi, uneori, dificil de evaluat, deoarece creteri tranzitorii (de obicei, cu durata de 3 luni) ale ALT nainte de remisiunea biochimic pe termen lung pot s apar la unii pacieni cu HCV B n timpul primului an dup ntreruperea tratamentului. n astfel de cazuri, monitorizarea suplimentar a ALT timp de cel puin 2 ani dup ridicarea ALT pare a fi rezonabil, n scopul de a confirma remisiunea biochimic susinut (C2).

Rspunsul
serologic pentru AgHBe se aplic
numai la pacienii cu HCV B AgHBe-pozitiv definit ca pierderea de AgHBe i seroconversia n anti-HBe.

Rspunsul
serologic pentru AgHBs se aplic la
toi pacienii cu HCV B i este definit ca
dispariia AgHBs i dezvoltarea de anticorpi

anti-HBs.
Rspunsurile virusologice la terapia cu IFN / PEG-IFN: Lipsa de rspuns primar nu a fost bine stabilit. Rspunsul virusologic este definit ca o concentraie de ADN VHB de mai puin de 2000 UI/ml. Acesta este, de obicei, evaluat la 6 luni de la nceputul tratamentului, la sfritul tratamentului, precum i la 6 i 12 luni dup ncheierea tratamentului. Rspunsul virusologic susinut post-tratament este definit ca niveluri de ADN VHB sub 2000 UI/ml, timp de cel puin 12 luni dup ncheierea tratamentului.
Rspunsurile virusologice la terapia cu AN:

Lipsa
de rspuns primar se definete ca scderea
nivelului ADN VHB mai puin de 1 log10 UI/ml la 3 luni de
la de la momentul iniial al terapiei.

Rspunsul
virusologic este definit ca ADN VHB
nedetectabil de un test sensibil PCR. Acesta este
evaluat, de obicei, la fiecare 3 - 6 luni n timpul

tratamentului, n funcie de severitatea bolii hepatice i de tipul de AN.
Rspuns
virusologic parial este definit ca o scdere a
ADN VHB de mai mult de 1 log10 UI/ml, dar ADN-ului VHB detectabil dup cel puin 6 luni de tratament la pacienii
compliani.
DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL Rspunsurile virusologice la terapia cu AN: Spargere (breakthrough) virusologic este definit ca o confirmare a creterii nivelului ADN VHB cu mai mult de 1 log10 UI/ml, fa de cea mai mic valoare a nivelului de ADN VHB din timpul terapiei; aceasta poate preceda o spargere (breakthrough) biochimic, caracterizat printr-o cretere a nivelului ALT. Principalele cauze de breakthrough (spargerea) virusologic la tratament cu AN sunt aderenta slab la tratament si / sau selectarea variantelor VHB rezistente la medicaie (A1). Rezistena VHB la AN se caracterizeaz printr-o selectare de variante ale VHB cu substituii aminoacide care confer sensibilitate redus la AN administrai. Rezisten poate duce la lipsa de rspuns primar la tratament sau la spargere (breakthrough) virusologic ca rspuns la tratament (A1).
DEFINIII DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL Rspunsurile virusologice la terapia cu AN: ntreruperea AN nu este o practic obinuit actualmente. Cu toate acestea, AN pot fi ntrerupi la unii pacieni. Rspunsul virusologic susinut post-tratament poate fi definit n mod similar cu definiia utilizat pentru terapia cu IFN, sunt necesare valori ADN VHB sub 2000 UI/ml pentru cel puin 12 luni dup ntreruperea tratamentului. Rspunsul histologic este definit ca scdere a activitii necroinflamatorii ( 2 puncte n sistemul HAI sau Ishak), fr agravare a fibrozei, comparativ cu constatrile histologice preterpeutice. Rspuns complet este definit ca rspuns virusologic susinut post-tratament, mpreun cu pierderea de AgHBs.
TRATAMENT ANTIVIRAL
n HCV B este recomandat tratament antiviral. Aprecierea indicaiilor i contraindicaiilor, i iniierea tratamentului antiviral se efectueaz n seciile specializate. Dou tipuri diferite de medicamente pot fi utilizate n tratamentul HCV B: 1. Interferon alfa pegilat sau Interferon alfa convenional (PEG-IFN sau IFN) i 2. Analogi nucleozidici / nucleotidici, denumii colectiv ca AN, n acest document. AN pentru terapia infeciei cu VHB pot fi clasificai n nucleozide (Lamivudina, Telbivudina, Emtricitabina*, Entecavir), i nucleotide (Adefovir i Tenofovir).
TRATAMENT ANTIVIRAL
Not: Lamivudina, Adefovir, Entecavir, Telbivudina i Tenofovir au fost aprobate n Europa pentru tratamentul VHB, i combinaia de Tenofovir i Emtricitabin - la un comprimat, a fost autorizat pentru tratamentul infeciei cu HIV umane. n RM actualmente sunt autorizate pentru tratamentul HCV B (PEG-)INF i AN: Telbivudina, Lamivudina. Combinaia de Tenofovir i Emtricitabin - la un comprimat, a fost autorizat pentru tratamentul infeciei cu HIV umane i n RM. PEG-IFN-2b i Emtricitabin n majoritatea rilor europene nu sunt autorizate pentru tratamentul VHB.
EVALUAREA PRETERAPEUTIC A BOLII HEPATICE.
Ca un prim pas, trebuie s fie stabilit relaia de cauzalitate dintre infecia cronic cu VHB i boala hepatic i trebuie s fie efectuat o evaluare a severitii bolii hepatice. Toate rudele de gradul I i partenerii sexuali ai pacienilor cu hepatit viral cronic B ar trebui s fie sftuii s fie testai serologic pentru markeri ai VHB (AgHBs, anti-HBc, anti-HBs), i n cazul n care sunt negativi pentru aceti markeri urmeaz s fie vaccinai (A1).
Nu toi pacienii cu infecie cronic cu VHB au persistent valori ridicate ale aminotransferazelor. Pacienii din faza de toleran imunitar i de purttor inactiv de VHB au niveluri normale de ALT persistent, n timp ce un procent de pacieni cu HVC B AgHBenegativ pot s aib intermitent niveluri normale de ALT. Prin urmare, este oportun longitudinal, pe termen lung de efectuat cercetri.
Sunt necesare:
Evaluarea
gradului de severitate al bolii hepatice ar trebui s includ: markeri biochimici, inclusiv: aspartataminotransferaza (AST), i alaninaminotransferaza (ALT), gama-glutamil transpeptidaza (GGTP), fosfataza alcalin, bilirubina,
albumin seric i globulinele din snge,

timpul de protrombin i ecografia hepatic (A1).
Sunt necesare: De obicei, nivelurile de ALT sunt mai mari dect cele de AST. Cu toate acestea, atunci cnd boala progreseaz la ciroza, raportul poate fi inversat. O scdere progresiv a concentraiilor serice de albumin i / sau creterea gama-globulinei i prelungirea timpul de protrombin, adesea nsoite de scderea trombocitelor conteaz, deoarece caracteristic sunt observate dup ce s-a dezvoltat ciroza hepatic.

Sunt necesare: Detectarea ADN VHB i msurarea nivelului de ADN VHB sunt eseniale pentru diagnostic, pentru a lua decizia de tratament i, ulterior, pentru monitorizarea pacienilor (A1). Se recomand cercetarea folosind teste de cuantificare PCR n regim real-time din cauza sensibilitii, specificitii lor i preciziei n intervaldinamic larg (A1).
OMS a definit un standard internaional pentru exprimarea concentraiilor ADN VHB. ADN VHB seric ale ar trebui s fie exprimat n UI/ml, ceea ce asigura comparabilitatea; lucru cu acelai test ar trebui s fie utilizat pentru acelai pacient pentru a evalua eficacitatea antiviral.
Valorile
din copii / ml pot fi convertite la UI/ml, prin mprirea cu un factor de 5.

Sunt necesare: Alte cauze de boli hepatice cronice ar trebui s fie sistematic cutate, inclusiv coinfecii cu VHD, VHC i / sau cu HIV (A1). Pacienii cu infecie cronic cu VHB ar trebui s fie, de asemenea, testai pentru anticorpi mpotriva virusului hepatitei A (Anti-VHA) i ar trebui s fie sftuii s fie vaccinai mpotriva VHA n cazul n care sunt anti-VHA negativi. Trebuie s fie evaluate comorbiditile, inclusiv, alcoolice, autoimune, boli metabolice hepatice, cu steatohepatit sau steatoz hepatic (A1). O biopsie hepatic este adesea recomandat pentru determinarea gradului de necroinflamaie i stadiului de fibroz hepatic, deoarece histologia poate ajuta la decizia de a ncepe tratamentul (A1).
INDICAIILE PENTRU TRATAMENTUL ANTIVIRAL Indicaiile pentru tratament antiviral sunt aceleai la pacienii cu hepatit AgHBe+ i AgHBe- i se bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei criterii: Pacienii cu ALT mai sus de limita superioar a valorilor normale (LSVN) Pacienii cu HBV ADN > 2000 IU/ml (10000 copii/ml) Pacienii cu activitatea necroinflamatorie de grad moderat sau sever i / sau fibroz, cel puin, moderat (respectiv: gradul A2, stadiul F2 dup METAVIR) Astfel, indicaiile de tratament antiviral se bazeaz, n principal, pe o combinaie de trei criterii: niveluri serice ale ADN VHB, nivelurile serice de ALT, severitatea bolii hepatice.
INDICAIILE PENTRU TRATAMENTUL ANTIVIRAL
Pacienii ar trebui s fie luai n considerare pentru tratament, atunci cnd au niveluri de ADN VHB peste 2000 UI/ml, nivelul seric al ALT mai sus de limita superioar a valorilor normale (LSVN) i severitatea bolii hepatice, evaluat prin biopsie hepatic (sau metode non-invazive, markeri validai pentru pacieni cu infecia cu VHB), prezint activitate necroinflamatorie moderat pn la sever, i / sau, fibroz cel puin moderat, folosind o form standardizat n sistemul de notare (A1). La pacienii care ndeplinesc criteriile de mai sus pentru ADN VHB i pentru severitatea histologic a bolii hepatice, tratamentul poate fi iniiat chiar dac valorile ALT sunt normale (A1). Se poate, de asemenea, lua n considerare la decizia pentru tratamentul antiviral vrsta, starea de sntate, antecedente de HCC sau ciroz n familie i manifestrile extrahepatice.
GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL Grupele speciale considerate pentru Tactica tratament antiviral Pacienii imunotolerani Nu necesit biopsie AgHBe pozitiv hepatic imediat Sub 30 ani Nu se recomand Niveluri persistent normale de ALT tratament antiviral Nivelul nalt de ADN HBV Se recomand Fr nici o dovad a bolii hepatice monitoring Fr un istoric familial de carcinom cercetri, cel puin o dat hepatocelular sau de ciroz hepatic la 3-6 luni, sunt obligatorii (B1). Pacienii imunotolerani Trebuie luai n AgHBe pozitiv considerare pentru Peste 30 ani biopsie hepatic sau Niveluri persistent normale de ALT chiar pentru terapie Nivelul nalt de ADN HBV Fr nici dovezi de bolii hepatice Cu un istoric familial de carcinom hepatocelular sau de ciroz hepatic
GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL

Grupele speciale considerate pentru tratament antiviral Pacienii cu AgHBe negativ cu: Nivelurile ALT persistent normale (determinri ale ALT, cel puin la fiecare 3 luni, cel puin 1 an) Nivelul ADN VHB peste 2000 UI/ml, dar de mai jos de 20.000 UI/ml Fr nici o dovad de boli hepatice (C1). Pacienii cu HCV B, evident activ: Pacienii cu AgHBe-pozitiv i cei cu AgHBe-negativ Nivelul ALT peste 2 ori de la LSVN ADN VHB peste 20.000 UI/ml Tactica
Nu necesit biopsie hepatic imediat Nu se recomand tratament antiviral Se recomand: monitoring obligatoriu cel puin 3 ani cu cercetri ale ALT la fiecare 3 luni i ale ADN VHB la intervale de 6-12 luni (C1); dupa 3 ani evaluarea severitii fibrozei printro metod non-invaziva, cum ar fi Fibroscan, ar putea fi util n astfel de cazuri (C2). Pot s nceap tratamentul antiviral chiar i fr o biopsie hepatic (B1). La aceti pacieni biopsia hepatic poate furniza informaii suplimentare utile, dar aceasta nu schimb, de obicei, decizia de tratament. O metod non-invaziv pentru estimarea gradului de fibroz i, cel mai important, pentru a confirma sau infirma ciroza este extrem de util pentru pacienii care ncep tratamentul fr biopsie hepatic (B1).
GRUPELE SPECIALE CONSIDERATE PENTRU TRATAMENT ANTIVIRAL
Grupele speciale considerate pentru tratament antiviral Pacienii cu ciroz hepatic compensat cu: ADN VHB detectabil Chiar dac nivelurile de ALT sunt normale Pacienii cu ciroza hepatic decompensat: ADN HBV detectabil
Tactica Trebuie s fie luai n considerare pentru tratament antiviral (B1).
Necesit tratament antiviral urgent cu AN. mbuntirea semnificativ clinic poate fi asociat cu controlul replicrii virale. Cu toate acestea terapia antiviral nu poate fi suficient pentru a salva unii pacieni cu boal hepatic foarte avansat, i acetia ar trebui s fie luai n considerare, n acelai timp, pentru transplant de ficat (A1).
Not: Necesitatea de biopsie hepatic si de tratament ar trebui s fie luate n considerare separat, n aceste subgrupuri de pacieni.
PREDICTORI DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL
fost identificai anumii predictori generali, de baz de rspuns la tratament. Predictorii de rspuns pentru terapiile antivirale existente variaz la momente de timp diferite n funcie de diferii ageni. Predictorii pot fi utili pentru a ghida iniierea i continuarea terapiei antivirale.
Au

I. Pentru tratamentul bazat pe IFN / PEG-IFN: Factorii predictivi de rspuns la tratamentul antiviral pre-tratare: n HCV B AgHBe-pozitiv, predictori de seroconversie n anti-HBe sunt: ncrctur viral mic (ADN VHB mai jos de 2 x 108 IU/ml); nivelurile serice ale ALT mari (de 2-5 ori mai sus de LSVN); genotipul VHB: genotipurile VHB A i B, au fost dovedite a fi asociate cu rate mai mari de seroconversia n anticorpi anti-HBe i de dispariie a AgHBs dect genotipurile D i C, respectiv, dup tratamentul cu PEG-IFN [63,64,103,104]; scoruri ridicate de activitate pe biopsie hepatica (cel puin A2) (B2). n HCV B AgHBe-negativ, nu exist predictori puternici de raspuns virusologic pre-tratare.
Factorii predictivi de rspuns la tratamentul antiviral n timpul tratamentului: n HCV B AgHBe-pozitiv: o scdere a ADN VHB la < 20.000 UI/ml la 12 sptmni este asociat cu o ans de 50% seroconversie n anti-HBe i elevarea ALT, indus imunologic, urmat de o scdere a ADN VHB sunt asociate cu seroconversia mai frecvent n anti-HBe (B2); datele recente au artat c nivelurile de declin ale AgHBs sub 1500 UI/ml la 12 sptmni prezint un predictor puternic de seroconversie n anti-HBe [107,108] (C2), n timp ce nivelurile de AgHBs > 20.000 UI/ml sau lipsa declinului n nivelurile de AgHBs la 12 saptamani sunt asociate cu o probabilitate foarte sczut de seroconversie ulterioar n anti-HBe (C2); nivelurile de AgHBe de la 24 sptmni pot prezice, de asemenea, seroconversia n anti-HBe (B2).
PREDICTORI DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL n HCV B AgHBe-negativ: scderea ADN VHB la 12 sptmni < 20.000 UI/ml a fost raportat a fi asociat cu anse de 50% de cretere a rspunsului susinut, post-tratament; o combinaie de lips a declinului AgHBs i declinul ADN VHB < 2 log10 UI/ml pare a fi un predictor de nonresponder n Europa pentru pacienii cu AgHBe negativi cu genotip D (B2); mai multe rapoarte recente au artat c scderea AgHBs este predictor de rspuns virusologic susinut post-tratament i de pierdere a AgHBs. Cu toate acestea, sunt necesare studii suplimentare pentru a clarifica modul de a optimiza utilizarea nivelurilor de AgHBs n managementul pacienilor n clinic practic.

II. Pentru tratament bazat pe AN: Factorii predictivi de raspuns la tratamentul antiviral pre-tratare: n HCV B AgHBe-pozitiv, factorii predictivi de seroconversia n anti-HBe sunt: ncrctur viral mic (ADN VHB mai jos de 2 x 108 UI/ml); niveluri serice de ALT - ridicate, scorurile mari de mare activitate, din biopsia hepatic (A1). genotipurile VHB nu influeneaz rspunsul virusologic, la orice AN (A1).
PREDICTORI DE RSPUNS LA TRATAMENTUL ANTIVIRAL Factorii predictivi de raspuns la tratamentul antiviral n timpul tratamentului: rspunsul virusologic (ADN VHB nedetectabil), la 24 de saptamani n timpul tratamentului cu Lamivudin sau Telbivudin si la 48 de sptmni n timpul tratamentului cu Adefovir este asociat cu o inciden mai mic de rezisten, adic cu o ans mai bun de rspuns virusologic meninut, att pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, ct i pentru pacienii cu AgHBe negativ, i cu o sans mai mare de seroconversie n anti-HBe la pacienii cu AgHBe pozitiv (B1); un declin de AgHBs in timpul tratamentului cu AN la pacienii cu AgHBe-pozitiv poate identifica cazurile cu pierdere ulterioar a AgHBe sau a AgHBs (C2).
STRATEGII DE TRATAMENT
n prezent, exist dou strategii diferite de tratament pentru pacienii cu ambele forme de HCV B, AgHBe pozitiv i AgHBe-negativ: I. Tratamentul de durata finit cu (PEG-)INF sau cu un AN. II. Tratamentul pe termen lung cu AN. Principalele avantaje teoretice ale (PEG-)IFN sunt lipsa de rezisten i potenialul de control imun-mediat al infeciei cu VHB, cu o oportunitate de a obine un rspuns virusologic susinut post-tratament i o ans de pierdere a AgHBs la pacienii care obin i menin ADN VHB nedetectabil. Reaciile i efectele adverse frecvente, i injectarea subcutanat sunt principalele dezavantaje ale tratamentului cu (PEG-)IFN. (PEG-)IFN este contraindicat la pacienii cu infecia cu VHB decompensat, legat de ciroz sau cu boal autoimun, la pacienii cu depresie sever, necontrolat sau cu psihoz, i la pacienii de sex feminin in timpul sarcinii (A1).
Entecavir i Tenofovir sunt inhibitori puternici ai VHB cu un nivel ridicat de obstacol n calea rezistenei. Astfel, ei pot fi utilizai cu ncredere ca prima linie de monoterapie [1] (A1). Ceilali trei AN pot fi utilizai n tratamentul HCV B numai n cazul n care medicamentele puternice, cu barier nalt de rezistent nu sunt disponibile sau potrivite (A1). Lamivudina este un agent ieftin, dar genereaz rate foarte ridicate de rezistent pe termen lung de monoterapie. Adefovir este mai puin eficace i mult mai scump dect Tenofovir, genernd rate de rezisten mai ridicate.
Telbivudina este un inhibitor puternic al replicrii VHB, dar, din cauza barierei mai mici de rezisten, a fost observat o inciden ridicat de rezisten la pacienii cu valoarea iniial mare a ADN VHB i la cei cu nivelurile de ADN VHB detectabil dup 6 luni de la iniierea terapiei; ratele de rezistenta la Telbivudin sunt relativ sczute la pacienii cu viremie iniial mai mic (ADN VHB <2 x 108 UI / ml pentru HCV B cu AgHBe pozitiv, i ADN VHB <2 x 106 UI / ml pentru pacienii cu AgHBe negativ) i care ating valori nedetectabile ale ADN VHB la 6 luni de tratament.

I. Tratamentul de durat finit, cu (PEG-)INF sau un AN. Aceast strategie este destinat pentru a realiza un rspuns virusologic susinut post-tratament (A1). 1. Durata finit a tratamentului cu (PEG-)IFN. PEG-IFN, n cazul n care este disponibil, a nlocuit IFN standard n tratamentul HCV B, n special, datorit aplicabilitii lui mai uoare (o dat pe sptmn de administrare). Un curs de 48 de sptmni de PEGIFN este, n principal recomandat pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, cu cele mai bune anse de a obine seroconversia n anti-HBe. Acesta poate fi de asemenea utilizat pentru pacienii cu AgHBe negativ, fiind, practic singura opiune care poate oferi o ans de rspuns susinut post-tratament dup o durat finit a tratamentului. Informaii complete despre avantajele, efectele adverse i inconvenienele (PEG-)IFN fa de AN ar trebui s fie furnizate astfel nct pacientul poate participa la decizia de tratament (A1).
Actualmente,
combinaii PEG-IFN, cu Lamivudin sau cu Telbivudina nu sunt recomandate (A1). Exist informaii limitate cu privire la eficacitatea i sigurana combinaiei de PEG-IFN, cu ali AN i n prezent acest tip de asociere nu este recomandat.
2. Durata finit de tratament cu AN este realizabil pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care au obinut seroconversie la anti-HBe n timpul tratamentului. Cu toate acestea, durata tratamentului este imprevizibil nainte de tratament, deoarece depinde de momentul seroconversiei n anti-HBe i tratamentul se continu dup seroconversia n anti-HBe. Seroconversia n antiHBe poate s nu fie durabil, dup ntreruperea tratamentului cu AN, cel puin, cu ageni mai puin puternici, o proporie substanial a acestor pacieni necesit o monitorizare atent virusologic dup ncetarea tratamentului.
La tentativa pentru tratamentul finit cu AN ar trebui s
se utilizeze majoritatea agenilor puternici, cu cel mai

mare obstacol n calea rezistenei, pentru a reduce rapid nivelul de viremie la niveluri nedetectabile i de
a evita progresia, datorit rezistenei VHB (A1). Dac

apare seroconversia n anti-HBe n timpul administrrii AN, tratamentul ar trebui s fie prelungit pentru o
perioad suplimentar
de
12
luni,
un
rspuns
durabil
post-tratament
(persistena seroconversiei n anti-HBe) poate fi de
ateptat n 40-80% dintre aceti pacieni (B1).
II.
Tratamentul pe termen lung cu AN. Aceast strategie este necesar pentru pacienii la care nu este de ateptat rspunsul virusologic susinut post-tratament i necesit tratament prelungit, de exemplu, pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu dezvolt seroconversia n anticorpi anti-HBe i pentru pacienii cu AgHBe negativ. Aceast strategie este, de asemenea, recomandat la pacienii cu ciroz, indiferent de statutul AgHBe i de seroconversia n anti-HBe n timpul tratamentului (C1).
Ca prim linie de monotherapie ar trebui s fie utilizate cele mai puternice medicamente, cu profil de rezisten optim, adic Tenofovir sau Entecavir (A1). Este optim, pentru a atinge i menine nedetectabil ADN VHB, de testat nivelul de ADN VHB prin metoda PCR n regim real-time, indiferent de medicamentul folosit (B1). Efectele pe termen lung, sigurana si tolerabilitatea Entecavir-ului i Tenofovir-ului sunt nc necunoscute. Tratamentul, n monoterapie, fie cu Tenofovir sau Entecavir, pentru 3 ani atinge rspunsul virusologic meninut la marea majoritate a pacienilor (A1).
Nu
sunt nc disponibile date pentru a indica un avantaj al tratamentului combinat de novo, cu asociere de AN, la pacienii naivi - netratai anterior cu AN, crora li se administreaz Entecavir sau Tenofovir (C1). Astfel: I-a linie terapeutic: PegIFN-alfa, sau Entecavir, sau Tenofovir A II-a linie de tratament: Telbivudina, sau Lamivudina*, sau Adefovir*.
DURATA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL

I. Tratamentul de durat finit, cu (PEG-)INF sau un AN. Aceast strategie este destinat pentru a realiza un rspuns virusologic susinut post-tratament (A1). 1. Durata finit a tratamentului cu (PEG-)IFN. Un curs de 48 de sptmni de PEG-IFN este, n principal recomandat pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, cu cele mai bune anse de a obine seroconversia n anti-HBe. Acesta poate fi de asemenea utilizat pentru pacienii cu AgHBe negativ, fiind, practic singura opiune care poate oferi o ans de rspuns susinut post-tratament dup o durat finit a tratamentului. 2. Durata finit de tratament cu AN este realizabil pentru pacienii cu AgHBe pozitiv, care au obinut seroconversie la anti-HBe n timpul tratamentului. Durata tratamentului este imprevizibil nainte de tratament, deoarece depinde de momentul seroconversiei n anti-HBe i tratamentul se continu dup seroconversia n anti-HBe pentru o perioad suplimentar de 12 luni. La tentativa pentru tratamentul finit cu AN ar trebui s se utilizeze majoritatea agenilor puternici, cu cel mai mare obstacol n calea rezistenei, pentru a reduce rapid nivelul de viremie la niveluri nedetectabile i de a evita progresia, datorit rezistenei VHB (A1).
DURATA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL

II. Tratamentul pe termen lung cu AN. Ca prim linie de monotherapie ar trebui s fie utilizate cele mai puternice medicamente, cu profil de rezisten optim, adic Tenofovir sau Entecavir (A1). Tratamentul pe termen lung cu AN - strategie necesar pentru pacienii la care nu este de ateptat rspunsul virusologic susinut post-tratament i necesit tratament prelungit: Pacienii cu AgHBe pozitiv, care nu dezvolt seroconversia n anticorpi anti-HBe Pacienii cu AgHBe negativ Pacienii cu ciroz, indiferent de statutul AgHBe i de seroconversia n anti-HBe n timpul tratamentului (C1).
TRATAMENTUL EECULUI TERAPEUTIC

Este important s se fac distincia ntre non-responderii primari, rspunsul virusologic parial ispargerea (breakthrough) virusologic. I. Non-responderii primari. Non-responderii primari sunt rareori observai la tratamentul cu Entecavir sau Tenofovir, Telbivudin sau Lamivudin. La pacienii cu lipsa de rspuns primar la orice AN, este important de a verifica compliana. La un pacient compliant, cu lipsa unui rspuns primar tratamentul trebuie s se bazeze n mod rezonabil pe o schimbare ct mai devreme la un medicament mai puternic, care este activ mpotriva variantei rezistente a VHB (B1). Non-responderii primari pare s fie mult mai frecveni la tratamentul cu Adefovir (aproximativ 10-20%), dect cu ali AN, din cauza eficacitii suboptimale antivirale. La pacienii netratai anterior cu AN, cu lipsa rspunsului primar la Adefovir, este recomandat o trecere rapid la Tenofovir sau Entecavir (B1).

II. Rspuns virusologic parial. Rspuns virusologic parial poate fi ntlnit, la toi AN disponibili. Este ntotdeauna important de verificat compliana. La pacienii tratai cu Lamivudin sau Telbivudin (medicamente cu o barier genetic sczut pentru rezisten), cu un rspuns virusologic parial la 24 de sptmni sau la pacienii tratai cu Adefovir (medicament moderat puternic, care genereaz apariia rezistenei relativ trziu), cu un rspuns parial la sptmna a 48-a, este recomandat de a schimba cu un medicament mai puternic (Entecavir sau Tenofovir), de preferin, fr rezisten ncruciat (A1).
Managementul optim al pacienilor cu rspuns virusologic parial, cror li se administreaz Entecavir sau Tenofovir (medicamente foarte puternice, cu o barier genetic nalt pentru rezisten) este n prezent discutabil. La astfel de pacieni cu un rspuns virusologic parial la sptmna a 48-a, trebuie s fie luate n considerare nivelurile de ADN VHB n sptmna a 48-a i cinetica ADN HBV. Pacienii cu niveluri ADN VHB n scdere pot continua tratamentul cu acelai agent (Entecavir sau Tenofovir), avnd n vedere creterea ratei de rspuns virusologic n timp i risc foarte sczut de rezisten pe termen lung n monoterapie, la ambele medicamente (B1). Unii experi sugereaz adugarea altor medicamente pentru a preveni rezistenta pe termen lung, n special la unii pacienii, fr continuarea declinului ADN VHB n ciuda respectrii posologiei (C2).

III. Spargerea (breakthrough) virusologic.
Spargerea (breakthrough) virusologic la pacienii compliani este legat de dezvoltarea rezistenei VHB la medicamente. Testarea rezistenei genotipice poate fi efectuat la pacienii compliani cu breakthrough (spargerea)
virusologic confirmat, dei nu este absolut necesar

pentru pacienii netratai anterior cu AN, cu breakthrough (spargerea) virusologic confirmat n
monoterapie cu Lamivudin sau Telbivudina (B1).
Rata de rezisten dup 5 ani de la administrarea AN este diferit. Ratele de rezisten la 5 ani, la pacienii netratai anterior cu AN sunt <1,5% i 0% pentru Entecavir i Tenofovir, respectiv, astfel, breakthrough (spargerea) virusologic la pacienii naivi, tratai cu Entecavir sau Tenofovir apare, de obicei, ca urmare a complianei reduse. Riscul de rezisten este asociat cu nivelurile iniiale mari ale ADN VHB, cu un declin lent i suboptimal n valoarea ADN HBV la tratamentul anterior cu AN. Rezistena trebuie s fie identificat prin monitorizarea ADN VHB ct mai curnd posibil, nainte de creterea ALT, i n mod ideal - ar trebui s fie utilizat identificarea modelului mutaiilor de rezisten pentru a adapta strategiile terapeutice. ntradevr, studiile clinice i virusologice au demonstrat beneficiile unui tratament precoce de adaptare, de ndat ce crete ncrctura viral (B1).
n caz de rezisten, trebuie s fie iniiat o terapie de salvare adecvat cu un agent antiviral, cel mai eficient, care nu are aciune de rezisten ncruciat pentru a minimiza riscul de inducere a multiplelor tulpini rezistente la consumul de medicamente (A1). Ar trebui remarcat faptul c monoterapia secvenial cu ageni cu bariere mici i, prin urmare, de risc mare sau intermediar de rezisten (Lamivudin, Adefovir, Telbivudina) ar trebui s fie strict evitat, din cauza riscului ridicat pentru apariia mai multor tulpini de rezisten la medicament (C1).
n caz de rezisten la Lamivudin, cei mai muli experi sugereaz pe baza dovezilor actuale c trecerea la Tenofovir este la fel de eficace ca adugarea de Tenofovir la Lamivudin.

n
caz de rezisten la Adefovir, comutarea la Entecavir sau la Tenofovir sau la Tenofovir plus Emtricitabin (ntr-un singur comprimat) este o opiune. monoterapiei cu Tenofovir a fost raportat de a fi sub nivelul optimal la pacienii cu niveluri ridicate de ADN VHB datorit breakthrough (spargerea) virusologic asociat cu rezisten la Adefovir.
Eficacitatea

n
caz de rezisten la Telbivudin, opiunile preferate sunt comutarea sau adugarea de Tenofovir. Exist puine date pentru tratamentul pacienilor cu rezisten (rar) la Entecavir, i, prin urmare, o comutare la Tenofovir sau adugarea de Tenofovir poate fi de preferat n astfel de cazuri.

Date de rezisten la Tenofovir nu au fost descrise. Se recomand ca n astfel de cazuri s se fac genotipul i fenotipurile pentru a determina profilul de rezisten ncruciat. n caz confirmat de rezisten la Tenofovir, o combinatie suplimentar cu un analog nucleozidic ar fi de preferat, n timp ce trecerea la Entecavir poate fi suficient n cazul n care pacientul nu a avut nici rezisten la Lamivudin anterior. La pacienii cu rezisten la mai multe medicamente, testarea rezistenei genotipice este foarte util i ar trebui s fie utilizat o combinaie dintre un analog nucleozidic i unul nucleotidic (de preferin Tenofovir).

Recomandri: Rezistena la Lamivudin: trecerea la Tenofovir (a se aduga Adefovir n cazul n care Tenofovir nu este disponibil) (B1). Rezistena la Adefovir: dac pacientul a fost naiv pentru AN nainte de Adefovir, a comuta la Entecavir sau la Tenofovir (B1); Entecavir poate fi de preferat la astfel de pacieni cu viremie mare (C2). Dac pacientul a avut nainte rezisten la Lamivudin, a comuta la Tenofovir i a aduga un analog nucleozidic (C1).
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI Pacienii co-infectai cu VHD Hepatita sever sau fulminant este mai frecvent observat n coinfecia VHB-HDV comparativ cu mono-infecia cu VHB. Infecia cronic dup hepatita acut HBV-HDV este mai puin comun, n timp ce hepatita cronic delta se dezvolt la 70-90% dintre pacienii cu suprainfecie cu HDV. Co-infecia activ cu VHD este confirmat de ARN-HDV detectabil, de colorarea imuno-histochimic pentru antigenul VHD, sau/i de anticorpi anti-VHD IgM . Cu toate acestea, diagnosticul de infecie activ cu VHD poate fi dificil, deoarece testele ARN-HDV nu sunt standardizate i testele antigenului VHD i anticorpilor anti-VHD IgM nu sunt disponibile pe scar larg. Persistena replicrii VHD conduce la ciroz i HCC la rate anuale de 4% i 2,8%, respectiv, i este cel mai important predictor al mortalitii care atest necesitatea terapiei antivirale.
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI
Pacienii co-infectai cu VHD Singurul medicament eficace mpotriva HDV este (PEG) IFN (A1). Eficacitatea terapiei cu (PEG-)IFN poate fi evaluat n timpul tratamentului (dup 3-6 luni), prin msurarea nivelurilor de ARN VHD (C2). Poate fi necesar tratament mai mult de 1 an, deoarece pot fi unele beneficii din prelungirea tratamentului (C2).
TRATAMENTUL N GRUPE SPECIALE DE PACIENI

Pacienii co-infectai cu VHD
Cu
toate acestea, durata optim a tratamentului nu este bine definit. Aproximativ 25-40% dintre pacienii tratai au rspuns virusologic susinut post-tratament cu ARN VHD nedetectabil nsoit i de mbuntirea n histologie, n timp ce unii, de asemenea, pierd AgHBs. Cu toate acestea, nu a fost definit durata n care pacienii trebuie sa fie cu ARN HDV negativ, dup ncheierea terapiei, nainte ca rspunsul virusologic susinut s fie realizat.
AN
nu au impact asupra replicrii VHD i a bolii legate de acesta. Cu toate acestea, ar putea fi luat n considerare tratamentul cu AN la unii pacieni care au replicare activ cu VHB cu niveluri persistente sau fluctuante de ADN VHB n ser de peste 2000 UI / ml.
SARCINA
n
cazul pacientelor de vrst fertil, naite de iniierea terapiei HBV, trebuie discutat planificarea familiei. Pacienta trebuie informat despre sigurana tratamentului ntr-o posibil sarcin (A1). (PEG-)INF este contraindicat n sarcin (A1). Lamivudina, adefovir i entecavir sunt clasificate de FDA ca medicamente n timpul sarcinii de categoria C, iar Telbivudina i tenofovir - n categoria B. Sigurana Entecavir n sarcin nu este cunoscut.
SARCINA
Tenofovir trebuie considerat de prim intenie pentru c are un profil mai bun de rezisten i mai multe date de singuran la paciente nsrcinate HBV-pozitive (B1). La o pacient de vrst fertil, fr fibroz avansat, care planific o sarcin n viitorul apropiat, ar putea fi prudent s fie amnat terapia pn cnd copilul se nate (C1). La o pacient de vrst fertil, cu fibroz avansat sau ciroz, care accept o "sarcin planificat" n viitor, (PEG-) INF poate fi ncercat dat fiind c tratamentul are o durat finit (C1).
SARCINA
Pe parcursul terapiei cu (PEG-)INF este necesar o contracepie eficient. Dac tratamentul cu (PEG-)INF nu este posibil sau a euat, tratamentul cu AN trebuie iniiat i meninut chiar i n timpul unei sarcini viitoare (C1). Tenofovir este cea mai rezonabil alegere pentru aceste paciente (B1). Dac o pacient devine nsrcinat neateptat n timpul terapiei anti-HBV, indicaiile de tratament trebuie reevaluate (C1). Aceleai indicaii de tratament se aplic pacientelor care sunt diagnosticate cu HCV B n timpul sarcinii (C1).
SARCINA
Pacientele
cu fibroz avansat sau ciroz au indicaie absolut de continuare a tratamentului, dar medicamentul trebuie reconsiderat (C1). (PEG-)INF trebuie oprit i pacientele trebuie s continue un AN, iar AN de categoria C a FDA, mai ales, adefovir i entecavir, trebuie schimbate cu un AN de categoria B (C1). Dintre AN de categorie B a FDA tenofovir este preferat datorit potenei nalte, barierei genetice nalte i prezenei datelor de siguran n sarcin (C1).
SARCINA
Prevenirea transmisiei perinatale a HBV, care se consider c are loc, mai ales, la natere, este bazat, de obicei, pe o combinaie de imunizare activ i pasiv cu imunoglobulina anti-hepatita B (HBIg) i vaccinarea VHB. Totui, aceast strategie poate fi ineficient la o proporie de nou-nscui de la mame cu viremie nalt ( ADN HBV seric > 106-7 IU/ml ) i frecvent - HBeAgpozitive, care prezin un risc >10% de transmitere vertical n ciuda profilaxiei cu IgHB i a vaccinrii. Mamele cu aceste concentraii de ADN HBV trebuie informate c utilizarea unui AN pentru a reduce viremia poate crete eficacitatea HBIg i a vaccinrii (B1).
SARCINA
Terapia cu Lamivudin i mai recent, cu Telbivudin n timpul ultimului trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive, cu nivel crescut al viremiei, s-a demonstrat a fi sigur i a reduce riscul de transmisie intrauterin i perinatal al HBV, dac este administrat n adiie la vaccinarea pasiv i activ cu HBIg i vaccinarea HBV (B1). Deci, Telbivudina (FDA: B), lamivudina (FDA: C) i tenofovir (ca agent potent din categoria B a FDA) pot fi folosite pentru prevenirea transmisiei perinatale i intrauterine a HBV, n ultimul trimestru de sarcin la paciente HBsAg-pozitive cu nivel nalt de viremie (AND HBV seric >106-7 IU/ml) (B1). Nu s-a efectuat nici un trial clinic controlat al prevenirii transmisiei perinatale cu tenofovir. Dac AN este administrat numai pentru prevenirea transmisiei perinatale, tratamentul poate fi ntrerupt n timpul primelor 3 luni dup natere (C1).
SARCINA
Dac o pacient nsrcinat rmne netratat, sau terapia anti-HBV este oprit n timpul sarcinii sau mai devreme dup natere din orice motiv, este necesar monitorizarea atent a pacientei, datorit riscului de acutizare, mai ales, dup natere (B1). Sigurana terapiei cu AN n perioada lactaiei este nesigur. AgHBs poate fi detectat n laptele matern, dar alaptarea nu poate fi contraindicat pentru mamele HBsAg-pozitive. Tenofovir este detectabil n lapte, dar biodisponibilitatea oral este redus, deci sugarii sunt expui la concentraii mici.
CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL I PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN. La pacienii tratai cu PEG-IFN, hemoleucograma i nivelurile ALT din ser necesit a fi monitorizate n fiecare lun i hormul tireostimulator (TSH) la fiecare 3 luni. Pentru siguran, toi pacienii trebuie monitorizai pe parcursul celor 12 luni de tratament. La pacienii cu AgHBe pozitiv, AgHBe i anticorpii anti-HBe, precum i nivelurile AND VHB din ser trebuie s fie verificate la 6 i 12 luni de tratament, i la 6 i 12 luni post-tratament. Rezultatul dorit este atins atunci cnd este realizat seroconversia n anti-HBe post-tratament mpreun cu normalizarea valorilor ALT i ADN-ul VHB seric este mai jos de 2000 UI / ml (A1).
CUM S MONITORIZM TRATAMENTUL I PUNCTUL DE NCETARE

Terapia finit cu PEG-IFN. ADN-ul VHB nedetectabil din ser prin tehnica real-time PCR din perioada reexaminrii reprezint rezultatul optim, ntruct este asociat cu o ans semnificativ de scdere a AgHBs (B1). Pacienii cu AgHBe pozitiv care dezvolt seroconversia n anti-HBe cu PEG-IFN necesit o examinare pe termen lung din cauza posibilitii de seroreversie a AgHBe sau progresia HCV B AgHBenegative (A1). AgHBs trebuie s fie verificat la intervale de 12 luni dup seroconversia n anti-HBe, dac AND HBV este nedetecbabil, ntruct rata scderii AgHBs crete n timp. Pacienii care devin AgHBs negativi trebuie s fie testai pentru anti-HBs.
MONITORIZAREA TRATAMENTULUI ANTIVIRAL LA PACIENII CU HEPATIT CRONIC VIRAL B
La n timpul terapiei iniierea AV terapiei AV Hemogra obligator la sptmna 1, 2 ma i a 4-a, apoi la fiecare 4-8 sptmni ALT, AST obligator la sptmna 1, 2, 4-a, i apoi la fiecare 4-8 sptmni Fe seric obligator la 6 luni de tratament
Dup terapia AV
la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni obligator

La iniierea terapiei AV
AgHBe, anti-HBe, ADN VHB, (la necesitate, i ARN VHD) Genotipul obligator, obligator se testeaz
n timpul terapiei AV
Dup terapia AV
la fiecare 3-6 luni ADN VHB cantitativ reducerea ADN VHB cu 2 log 10 ntre a 5 i a 32 sptmn i scderea titrului AgHBe cu 10 UI/ml ntre 12-24 sptm. factori pozitivi de pronostic nu se testeaz
la fiecare 1-3 luni timp de 1 an, apoi - odat la 6 luni ADN VHB, (la necesitate, i ARN VHD) se testeaz la 24 sptmni de la iniierea tratamentului antiviral, n finalul tratamentului, i peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului antiviral nu se testeaz
La iniierea terapiei AV Biopsia hepatic
n timpul terapiei AV
Dup terapia AV nu se recomand
dup indicaii nu se recomand,
FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B
I. Predictorii de rspuns adecvat pentru interferonul pegilat-alfa: nainte de tratament ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml ALT mai mare de 3 x LSVN Activitatea necroinflamatorie scorul A2 Genotipul A i B n timpul tratamentului Diminuarea HBeAg la sptmna 24 prezice seroconversia n anti-HBe
FACTORII PREDICTIVI PENTRU RSPUNSUL FAVORABIL LA TERAPIA ANTIVIRAL N HCV B II. Predictorii de rspuns adecvat pentru Nuc-z nainte de tratament ncrctura viral mai joas de 107 IU/ml ALT mai mare de 3 x LSVN Activitatea necroinflamatorie scorul A2 Genotipul A i B nu influeneaz n timpul tratamentului Rspunsul virusologic la sptmna 24-48 (HBV ADN nedetectabil, prin metoda PCR-assay in regim realtime) este asociat cu incidena joas a rezistenei cu ansa atingerii rspunsului virosologic susinut, seroconversiei HBeAg.
CONTRAINDICAIILE TRATAMENTULUI CU IFN

Hepatita autoimun sau alte boli autoimune Ciroz hepatic decompensat Afeciuni asociate severe (cardiace, renale, psihice) Stri imunodeficitare Boli tiroidiene Recipienii de transplant renal, cardiac, pulmonar Diabet zaharat, necontrolat medicamentos Sarcina Vrsta <18 ani Consumatorii de droguri Hipersensibiliate la IFN
EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN

Dup
injectarea Peg INF- pot s apar simptome asemntoare gripei, uor de controlat cu paracetamol, tind a se atenua dup 4 - 6 sptmni de tratament. Efectele clinice posibile: oboseala sever, depresie, iritabilitate, tulburri de somn, reacii la nivelul tegumentelor i dispnee. Efecte adverse severe: Reacii autoimune Infecii bacteriene Bolile interstiiale pulmonare
EFECTE ADVERSE ALE TERAPIEI CU IFN

Neuroretinit
Aplazia
mduvei osoase Trombocitopenie idiopatic Convulsii Tratamentul are efect teratogen, de aceia este obligatorie contracepia n timpul tratamentului i 6 luni dup el.
Not: Cele mai multe dintre aceste efecte sunt uoare sau moderate i pot fi controlate. Sunt mai exprimate pe parcursul primelor sptmni de tratament, apoi aceste fenomene regreseaz. n mialgii i sindromul pseudogripal se utilizeaz paracetamol, n depresii - consultaia psihoterapeutului.
MEDICAMENTE CU EFECT HEPATOPROTECTIV, ANTIFIBROTIC, ANTIOXIDANT Actualmente, n practica medical pentru pacienii cu patologie hepatic se folosesc mai mult de 600 de preparate medicamentoase, majoritatea fiind, cu regret, ineficiente. Uneori medicamentele fitoterapeutice i homeopatice conin alcool, fie i n doze minimale, ceea ce poate fi duntor pentru pacientul cu hepatit cronic. n caz de hepatit cronic viral B, cu o activitate de divers grad a procesului inflamator n ficat, se recomand pentoxifilina i silimarina, care au efect dovedit antifibrotic i hepatoprotector. n caz de HCV B cu sindrom de colestaz, se recomand tratament cu acid ursodeoxicolic, 5-15 mg/kg mas corp, timp de 2-3 luni i mai mult, sau/i tratament cu ademetionin, 400-1600 mg/zi.
MEDICAMENTE CU EFECT HEPATOPROTECTIV, ANTIFIBROTIC, ANTIOXIDANT
n terapia HCV B este utilizat preparatul autohton BioR, remediu cu efect hepatoprotector, antioxidant, membranostabilizator, precum i imunomodulator. Pacovirina, medicament cu efect hepatoprotector i antiviral, de asemenea se recomand n HCV B. Din categoria antioxidanilor sunt utilizate vitaminele: tocoferol (E), retinol (A) i acidul ascorbic (C). Vitaminoterapia (vitaminele din grupul B, acid nicotinic, acid folic) se recomand atunci cnd se constat asocierea HCV C cu intoxicaii cronice alcoolice sau cu sindrom de malabsorbie de diferit genez. Timozin alfa 1- preparat imunomodulator, care poate fi binevenit n terapia hepatitei virale B.
SUPRAVEGHEREA PACIENILOR
Bolnavii
cu HCV B necesit un control medical activ n diagnosticarea precoce, tratamentul adecvat i prevenirea complicaiilor HC (ciroza hepatic sau carcinomul hepatocelular).
SUPRAVEGHEREA PACIENILOR CU HCV B DE CTRE MEDICUL DE FAMILIE
Intervenii i proceduri diagnostice

Obligatoriu Control la medic de familie Hemoleucogram, trombocite L, S Bilirubin Albumin, protrombin lfa-fetoprotein USG organelor abdominale ECG, microradiografie a cutiei toracice, analiz general a urinei
Indicaii
Frecvena
2 ori/an 2 ori/an 2 ori/an O dat/an La toi O dat/an bolnavii O dat/an cu HCV B O dat/an O dat/an
SUPRAVEGHEREA PACIENILOR CU HCV B DE CTRE MEDICUL DE FAMILIE

Indicaii Intervenii i proceduri diagnostice Recomandabil AgHBs, anti-HBc i anti-HBs, Concretizarea Ag HBe, anti- HBe diagnozei Colesterol, uree, glucoz seric Fosfataz alcalin, GGTP Protein total i fraciile ei Precizarea funciei hepatice, diagnosticarea complicaiilor Frecvena
O dat/an
O dat/an
FEGDS
Screening-ul complicaiilor i depistarea patologiei concomitente
O dat/an
SUPRAVEGHEREA PACIENILOR CU HCV B DE CTRE MEDICUL SPECIALIST

Intervenii i proceduri diagnostice Obligatoriu Control la gastroenterolog, hepatolog Hemoleucograma, trombocite L, S, bilirubina, protrombina, albumina, GGTP, fosfataza alcalin, colesterol total Indicaii Evidena evoluiei bolii Evaluarea gradului de activitate i screening-ul complicaiilor Frecvena 2 ori/an 2 ori/an 2 ori/an
ADN VHB, test cantitativ, Ghidarea calitativ a metoda PCR, n regim real-time tratamentului antiviral, de asemeni, aprecierea rspunsului viral n finalul tratamentului, i rspunsul virusologic susinut (SVR) peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului.
La 24 sptmni de la iniierea tratamentului antiviral, n finalul tratamentului, i peste 24 sptmni dup sistarea tratamentului antiviral

Intervenii i proceduri diagnostice Obligatoriu -fetoproteina (pentru screening-ul cancerului hepatic primar) screening-ul cancerului hepatic primar 2 ori/an Indicaii Frecvena
USG organelor abdominale

FEGDS sau R-scopia esofagului i a stomacului
Evaluarea evoluiei bolii

Screening-ul complicaiilor i depistarea patologiei concomitente
2 ori/an
1-2 ori/an
ECG, microradiografia cutiei toracice, analiza general a urinei, urea, colesterol, glucoz
1-2 ori/an

Intervenii i proceduri diagnostice Recomandabil Markeri virali: anti-VHC, anti-HDV Ac anti-VHS tip 1,2 IgG i IgM, anti-VCM Autoanticorpi: ANA, AMA, anti-SMA, anti-LKM, anti tireoglobulin, antiperoxidaz etc. Crioglobuline Fe seric, transferina, feritina Indicaii Depistarea posibilei asocieri ntre HCV B i infecia cu VHC, VHD, VHS, tipurile1, 2, VCM Determinarea manifestrilor autoimune i extrahepatice Frecvena
Dup indicaii
Pentru excluderea hemocromatozei Ceruloplasmina, Cu seric i Pentru excluderea bolii urinar Wilson T i B limfocite, IgA, IgM, IgG, Aprecierea statusului imun CIC umoral i celular

Intervenii i proceduri diagnostice Recomandabil Marcherii indirecti de fibroz hepatica: procolagen I, III; apolipoproteina A2, IL-1, IL-10, TNF etc. USG Doppler a sistemului portal Scintigrama hepatosplenic cu izotopii de Tc99 Tomografia computerizat Rezonana magnetic nuclear Indicaii Evaluarea diagnozei i tacticii de tratament Frecven a
Evaluarea prezenei hipertensiunei portale. Diagnostic diferenial al hepatomegaliei i al splenomegaliei. Screening-ul complicaiilor Precizarea diagnozei incetre Screening-ul complicaiilor
O dat/an
Dup indicaii
Dup indicaii
COMPLICAIILE HCV B
Ciroza
hepatic cu complicaiile
sale Carcinom hepatocelular
PRINCIPIILE ALIMENTAIEI RAIONALE

Folosii o alimentaie variat, incluznd, n primul rnd, produsele de origine vegetal i nu animalier. Consumai pine, produs din cereale, paste finoase, orez sau cartofi de cteva ori n zi. Tindei spre o varietate ct mai larg de fructe i de legume, consumate preponderent n stare proaspt (cel puin 400 g exceptnd cartofii). Meninei-v greutatea corporal n limitele recomandate (indicele masei corporale de la 20 la 25), inclusiv prin aplicarea efortului fizic adecvat n fiecare zi. Indicele masei corporale (IMC) se calculeaz dup urmtoarea formul: IMC = masa corporal (kg) / talia2 (m).

inei sub control consumul de grsimi, care s nu depeasc 30% din totalul calorajului ingerat, substituind maximal grsimile de origine animal cu cele de origine vegetal sau cu margarine fine. nlocuii carnea gras i derivatele ei cu fasole, leguminoase (mazre, nut, linte, soia), pete, carne de pasre sau carne slab. Preferai lapte i produsele lactate (chefir, brnz, lapte btut, iaurt, lapte acru, telemea) degresate i nesrate. Selectai pentru uz curent produsele care conin cantiti mici de zahr, reducei consumul de zahr rafinat, prin limitarea dulciurilor i a buturilor rcoritoare.

Reducei consumul de sare sub 6 g/zi (o linguri care include i sarea din pine i din produsele conservate cu sare). Ingestia de alcool (n cazul n care nu sunt indicaii pentru excludere) nu trebuie s depeasc 50 ml alcool (trie de 40%) sau 200-250 ml vin cu 10-12% alcool sau 500 ml bere cu 5% alcool (n medie 0,5 g/kg de etanol). Preparai alimente prin metode securizate i igienice. Reducerea cantitilor de grsimi folosite se obine dac bucatele se prepar n baie de aburi, prin fierbere, la cuptor.
EXEMPLE DE DIAGNOSTIC CLINIC:

Hepatit
cronic viral B, forma AgHBe pozitiv (viremie nalt: ADN VHB 20.000.000.000 UI/ml), activitate minimal. cronic viral B, forma AgHBe pozitiv (viremie nalt: ADN VHB 2.000.000 UI/ml), activitate maximal. cronic viral B, forma AgHBe negativ (viremie joas: ADN VHB < 2.000 UI/ml), activitate minimal.
Hepatit
Hepatit
EXEMPLE DE DIAGNOSTIC CLINIC:

Hepatit
cronic viral B, forma AgHBe negativ (viremie nalt ADN VHB 20.000 UI/ml), activitate moderat. Hepatit cronic viral B, forma AgHBs negativ (ADN VHB <200 UI/ml nedetectabil n ser), activitate minimal. Infecie ocult cu virusul hepatic B.
PROFILAXIA PRIMAR
Imunizarea persoanelor din grupul de risc, Evitarea i nlturarea factorilor de risc pentru contracararea infeciei cu VHB.
Obligatoriu: Vaccinarea persoanelor cu risc sporit n infecia cu VHB. n prezent se recomand administrarea vaccinului n 3 doze (0, 1 i 6 luni), ceea ce duce la apariia nivelului de anti-HBs mai mult de 10 mln. UI/ml la circa 95 % dintre persoanele vaccinate. Vaccinul se administreaz i.m., n muchiul deltoid. Durata imunitii induse n urma vaccinrii este, de obicei > 5 -10 ani.
PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere. Recomandat pentru toate persoanele nevaccinate. Se recomand imunizarea pasiv-activ. Prima doz de imunizare activ ar trebui s fie administrat ct mai curnd posibil, 12 ore dup expunere, de obicei, este de considerat cel mai trziu moment pentru profilaxia post-expunere eficient. Celelalte dou doze de vaccin ar trebui s fie administrate n funcie de programul obinuit. O doz de imunoglobulin specific anti VHB ar trebui s fie administrat n acelai timp, n cazul n care sursa este cunoscut a fi AgHBs pozitiv.
PROFILAXIA PRIMAR
Profilaxia postexpunere. Persoanele vaccinate cu un rspuns documentat, nu au nevoie de profilaxia post-expunere. Persoanele fizice care nu au avut testarea post-vaccinare ar trebui s fie testate pentru titru anti-HBs ct mai curnd posibil. Dac acest lucru nu este posibil, sau titrul anti-HBs este insuficient (<100 UI / l), acetea vor necesita un al doilea ciclu de vaccinare. Persoanele care sunt documentate non-responderi vor necesita dou doze de imunoglobulin specific anti VHB, administrate la o lun distan.
PROFILAXIA PRIMAR
Informarea populaiei referitor la acceptarea unui mod sntos de via: limitarea consumului de alcool: brbai30 ml/zi, femei15 ml/zi (recalculat la etanol curat); persoanelor, care au suportat hepatite virale se recomand excluderea definitiv a alcoolului; meninerea masei corporale optime (IMC 18,524,9 kg/m2); alimentaia sntoas; exerciiile fizice aerobice zilnic, nu mai puin de 30 min.; abandonarea fumatului. Examinarea activ a persoanelor din grupul de risc.
PROFILAXIA SECUNDAR
Suprimarea
Reducerea
progresiei maladiei;
riscului de transmitere a
maladiei;
Diagnosticarea
i acordarea unui
tratament adecvat pacienilor cu cu HCV B.
PROFILAXIA SECUNDAR Obligatoriu:

Msuri
de suprimare a progresiei maladiei
la pacienii cu HCV B:
evitarea evitarea
alcoolului; medicamentelor hepatotoxice (fr
prescripia medicului).
Vaccinarea contra hepatitei A.
PROFILAXIA SECUNDAR
Reducerea riscului de transmitere a maladiei:
evitarea
donrii de snge, organe, esuturi, lichid seminal; folosirii periuei de dini, a lamelor de brbierit sau a altor articole personale, care ar putea avea snge pe ele; partenerilor sexuali despre riscul de transmitere a infeciei cu VHB prin contact sexual, folosirea condoamelor.
excluderea
informarea
PROFILAXIA SECUNDAR
Profilaxia secundar prevede msurile necesare pentru ameliorarea continu a strii sntii pacientului cu HCV B Msurile profilactice au n obiectiv sporirea calitii vieii persoanei, care sufer de hepatit cronic, suprimarea progresiei procesului patologic n ficat, reducerea riscului de transmitere a maladiei, diagnosticarea corect i tratamentul adecvat acordat pacienilor cu HCV B, prevenirea dezvoltrii de complicaii. Obligatoriu: Examinarea pacienilor cu afeciuni hepatice
INFECIA HDV
Structura core-like AgHBs 31-37 nm
HDV descoperit n 1977 de ctre Rizzeto.
HDV ARN-virus defectiv, satelit HBV - nu se transmite n absena HBV

ns ARN-HDV
HDV-RNA Componentele specifice ale HDV
se replic autonom, prezena HBV este necesar pentru formarea nveliului HDV
PREVALENCE OF HDV GENOTYPES
n patogeneza leziunilor hepatice sunt incriminate dou

mecanisme: direct (citopatic) i indirect (mediat imunologic) Diagnostic: Anti-HDV IgM - replicarea activ a HDV, anti-HDV
IgG - infecia cronic HDV

ARN-HDV standard de aur
Teste serologice/virusologice

coinfectie: AgHBs, Ac anti VHD-IgM, Ac antiHBc-IgM suprainfectie: AgHBs, Ac antiVHD-IgM, lipsesc antiHBc-IgM
virusologie: AgVHD (in ficat), ARN VHD (in ficat), ARN-VHD

(prin PCR)
ETAPE DIAGNOSTICE N HCV D
CURSUL HEPATITEI DELTA
VARIANTELE SEROLOGICE ALE INFECIEI MIXTE: VHB I VHD

Markeri virali Hepatit acut prin coinfecie Hepatit acut prin suprainfecie Hepatit cronic VHD
AgHBs
anti-HBc IgM AgVHD (ser)
pozitiv
pozitiv pozitiv precoce, tranzitoriu, frecvent negativ pozitiv precoce, tranzitoriu, dar se menine mai mult timp dect AgVHD pozitiv tardiv, titre mici Pozitiv, tranzitoriu poate fi singurul marker neindicat
pozitiv
negativ pozitiv precoce, tranzitoriu frecvent negativ pozitiv precoce, persistent
pozitiv
negativ negativ
ARN VHD
pozitiv
anti-VHD tot anti-VHD IgM
Pozitiv, cu titre n cretere rapid pozitiv, cu titre n cretere rapid pozitiv
pozitiv, titre mari pozitiv, titre mari, variabile pozitiv, iar n faze tardive negativ
AgVHD (ficat)

Coinfecia
se dezvolt n situaia n care un individ sntos este expus simultan la infeciile VHB i VHD. La aceti pacieni se dezvolt hepatita mixt VHB + VHD, cu apariia markerilor serologici caracteristici pentru ambele infecii acute. Variantele de rezolvare a coinfeciei VHB + VHD: nsntoire complet cu eliminarea virusurilor ( 95%); hepatit fulminant cu com hepatic la a 4-5-a zi de icter i sfrit letal; dezvoltarea hepatitei cronice.
Suprainfecia se produce atunci cnd un individ purttor de AgHBs se suprainfecteaz cu VHD, determinnd apariia unei hepatite acute D, pe fond de infecie cronic cu VHB. Dac suprainfecia survine la bolnavii cu HCV B cunoscut, momentul suprainfeciei poate fi interpretat ca o exacerbare a hepatitei virale B cronice. Evoluia infeciei D este determinat de durata persistenei VHB, deoarece n infecia VHB cronic, n celulele hepatice permanent se elaboreaz cantiti mari de AgHBs, iar virusul D are condiii favorabile pentru replicare. Cronicizare (>80%)
EVOLUIA NATURAL HDV + HBV

3 stadi de evoluie a inf cronice mixte:
1. Stadiu precoce, activ, cnd VHD suprim replicarea VHB, n ser se relav: ARN-HDV, titru mare, dar ADN-HBVtitru mic sau sub limita de detecie.
2. Activitate replicativ moderat a VHD i reactivare treptat a
VHB, n ser se relav: ARN-HDV, titru moderat, ADN-HBV, titru

moderat.
3. Stadiu tardiv: scderea activitii replicative a ambilor virui, n ser se relav: ARN-HDV, titru mic, ADN-HBV, titru mic; sau ambii nu se relev, de obicei st. de CH)

CURS Tofan HBV 2013 Modif Berliba

Încărcat de

Informații document

Drepturi de autor

Formate disponibile

Partajați acest document

Partajați sau inserați document

Opțiuni de partajare

Vi se pare util acest document?

Este necorespunzător acest conținut?

Drepturi de autor:

Formate disponibile

CURS Tofan HBV 2013 Modif Berliba

Încărcat de

Drepturi de autor:

Formate disponibile

HEPATITA CRONIC VIRAL B

Dr. med., conf. universitar

RSPNDIREA GEOGRAFIC A VIRUSULUI HEPATITEI B

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B

STRUCTURA VIRUSULUI HEPATITEI B

secretorii ale ER i aparatului Golgi.

mrimea lor, preS1 (L - sau mare), preS2 (M - sau

Ca i aproape toate virusurile anvelopate, particula

ORGANIZAREA GENOMIC I TRANSCRIEREA VIRUSULUI HEPATITEI B UMANE

CICLUL DE REPLICARE HBV

CICLUL DE REPLICARE HBV

Studii recente au artat c nivele joase de cccDNA pot

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

HEPATITA CRONICA CU VIRUS B

RISC PT. HEPATOCARCINOM

legat de integrarea HBV in genomul hepatocitar (HBV este oncogen !)

cu HBV: o Reacii inflamatorii o Necroz hepatocelular

hepatic: 1. Absent 2. Slab pronunat 3. HVB acut de diferit gravitate - fulminant

FACTORI FAVORIZANTI PENTRU CRONICIZARE

STADIILE EVOLUTIVE VHB

VARIANTELE VIRUSURILOR MUTANTE

Varianta cu mutaii n regiunea pre-S (pre-S1 i pre-S2)

Mutantele de nveli (HbsAg)

CODUL BOLII (CIM 10):

Hepatita cronic viral B, cu antigenul Delta

Hepatita cronic viral B, fr antigenul Delta

Spectru de boli i istoria natural a infectiei cronice cu VHB - diverse i variabile,

B poate prezenta forme cu AgHBe-

pozitiv sau cu AgHBe-negativ.

Prevalena formei AgHBe-negativ de

i reprezint marea majoritate a cazurilor,

CLASIFICAREA ETIOLOGIC A HEPATITEI CRONICE (1994, LOS ANGELES, SUA):

CLASIFICAREA INTERNAIONAL A HC, REVIZIA X (CIM 10) INDIVIDUALIZEAZ:

CLASIFICAREA ANATOMOPATOLOGIC A HEPATITEI CRONICE

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

cronic viral B inflamaie cronic

n esutul hepatic, legat de persistena

cronic viral B se divide n formele:

AgHBe pozitiv i AgHBe negativ.

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

Hepatita cronic AgHBe pozitiv:

n serul sangvin a AgHBs nu mai puin

necroinflamatorie hepatic moderat

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

hepatitei virale B - sporirea

fluctuant a activitii transaminazelor mai mult de 10 ori versus limita superioar a

hepatitei virale B reapariia

TERMINOLOGIA CLINIC PENTRU INFECIA CU VHB

HBeAg dispariia HBeAg la persoanele HBeAg pozitive.

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

faza I de toleran imunitar;

faza III statut de purttor inactiv de virus hepatic B (VHB);

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

FAZELE INFECIEI VIRALE CU VHB

relativ mai mic de replicare n comparaie cu faza de toleran imunitar

(reflectat prin niveluri mai mici de ADN VHB),

crescute sau fluctuante ale transaminazelor,

necroinflamaie hepatic moderat sau sever i progresia mai rapid a