CANCERUL BRONHOPULMONAR

INTRODUCERE
C.D.ZAMORA, MONICA POP

DATE DE EPIDEMIOLOGIE
CBP: principala cauza de deces prin neoplazii in tarile
industrializate,
Problema prioritara de sanatate publica,
Cea mai frecventa neoplazie din lume, in crestere
continua.
S-au inregistrat progrese importante privind
descifrarea mecanismelor carcinogenezei,
imbunatatirea metodelor de diagnostic, depistarea
precoce, tratamentul formelor avansate de boala.
Supravietuirea la 5 ani: 5 % - 13% (1980: 5%).

DATE DE EPIDEMIOLOGIE
OMS: 6.000.000 noi pacienti sunt diagnosticati anual
cu CBP.
Scaderea consumului de tutun in tarile
industrializate,
Cresterea consumului in tarile in curs de dezvoltare:
CBP problema majora de sanatate,
Raportat la tipul histopatologic: CBPNS-interventia
chirurgicala;
CBPSC-chimioterapie
+ RX cranian (suprav ).
CBPSC: limitata suprav. 12-16 luni,
extensiva: 8-10 luni,
CBPSC: recidiva se impun noi terapii in tratament.

INCIDENTA SI MORTALITATE
Principala cauza de mortalitate prin cancer la ,
: tinde sa devanseze c.mamar si col
uterin,
CBP: 10% din totalitatea deceselor,
principala cauza de deces,
Tendinta la diminuare in tarile cu campanii
antitabac eficiente,
SUA: 164.000 cazuri noi, 156.000 decese
prin CBP ( 2000);(1999: 178.000 c.noi,
158.000 decese), reprezinta 16% din
cancere, locul I ca incidenta la ambele
sexe, 28% din decese prin cancer.

INCIDENTA SI MORTALITATE
CBP: cauza pricipala de deces in 35 tari, 700.000
cazuri noi pe an, 30% din tarile in curs de
dezvoltare,
In UE: decese 134.000/an prin CBP,
Pe glob: anual mor peste 1.000.000,
RATA DE INCIDENTA:
- 76,6/100.000 in America de Nord,
- 61/100.000 in Australia si Noua Zeelanda,
Estimari: pentru anul 2000: 2.000.000 cazuri noi/an,
60% in tarile in curs de dezvoltare,
anul 2005: 3.500.000/anual (rata
este depasita doar de melanomul malign).

INCIDENTA SI MORTALITATE

In ultimii 20 ani: decesele prin CBP la au crescut

de 2X: Japonia, Norv. Polonia, Suedia, Anglia; iar
in SUA, Canada: 3X,
Din 1988 in Scotia mortalitatea CBP a devansat
c.mamar ( traditional cea mai letala),
INCIDENTA: diferita in f-ctie de zona:
- Scotia: 135/100.00 ,
- SUA: 70/100.000,
- Scandinavia: 44/100.000,
- India: 7/100.000,
MORTALITATE: SUA 13% supravietuiesc la 5 ani
(> decese decat prin SIDA),
Tendinta la stationare in ultimii 20 ani,
Dupa 1990: usor declin in SUA si Canada.

VARSTA SI SEXUL
Incidenta:
: 1986-1990: SUA scadere cu 4,4%,
: crestere cu 7,2% ( crestere alarmanta
in tarile industrializate),
Incidenta specifica:
: 573,7/100.000 pers.intre 75-79 ani,
: 233,4/100.000 intre 70-74 ani,
Platou si declin: > 80 ani, > 70 ani

PREDISPOZITIA ETNICA
Riscul de CBP: negri cu 50% > albi in ultimii
10-15 ani ( rata anuala de declin -3,1%, fata
de albi -1,2%),
negri: a II-a cauza de deces ( I loc: bolile
coronariene),
negri: excesul de mortalitate se
inregistreaza la segmentul 35-64 ani,
1975-1990: incidenta CBP la negre este mai
mare cu 10-20% decat la rasa alba,
Rata de crestere a incidentei este de 120% in
1975 la negre , 89% la albe; din 1985:
albe incidenta anuala a crescut cu o rata
anuala de 2,2%, la negre cu 2,4%.

PREDISPOZITIA ETNICA
Cele mai scazute rate de incidenta: indienii americani,
hispanici, japonezi,
Cele mai crescute rate: negrii havainieni, albii hispanici,
Diferentele de rasa: - specificul de viata,
- fumat,
Negrii: mai mari fumatori de tigari cu continut crescut de
Tar si NICOTINA ( incidenta ajustata pe varsta este cu 58%
mai scazuta la hispanici fata de nehispanici,
CONCLUZIE:
SE INREGISTRAZA SCADEREA INCIDENTEI CBP LA
IN ANUMITE TARI
TABLOUL GLOBAL ESTE ALARMANT
CRESTEREA INCIDENTEI LA FEMEI IN TARILE
DEZVOLTATE

STATUSUL SOCIO-ECONOMIC
Relatie de directa proportionalitate intre mortalitatea
prin CBP si statusul socio-economic,
Incidenta in medii cu status nefavorabil economic
legat de ocupatie, obiceiuri, nivel educational,
Fumatul raspandit in mediile intelectuale ( consum
de tigari cu filtru),
Statusul socio-economicindicator SUROGAT
pentru alti factori de risc exogen ( ocupatiile, dieta,
factori poluanti ambientali, accesul la serviciile de
sanatate publica, adresabilitatea la medic in caz de
simptome sugestive de CBP).

CBP IN ROMANIA

Crestere continua a CBP la ambele sexe ( din a II-a a sec).

1950-1987: incidenta: 17,9/100.000 45,2/100.000 ,
1962-1987: 6,2/100.000 8,5/100.000 ,
Din 1984: I loc deces la 37,64/100.000,
IV loc deces la 8,0/100.000,
1990: incidenta 37,23/100.000,
1991: 35,08/100.000,
1992: 43,14/100.000,
1993: 34,55/100.000,
1994: 53/100.000,
1995: 51,60/100.000.
Rata de deces, indif. de sex, ajustata in functie de varsta
standardizata: CBP locul I cu 62,63/100.000 in 1997
(mortalitatea generala prin cancer 113,58/100.000).
, in functie de varsta standardizata mortalitatea prin
cancer este de: CBP locul I (62,63/100.000 in 1997
reprezentand 30% din totalul deceselor prin cancer la ).
)

CBP IN ROMANIA
: CBP locul al III-lea, 10,71%, adica 12%
din totalul deceselor prin neoplazii dupa
c.san-21,60% si c.col 14,71%,
CBP: 2.000 pers. mor/an ( 15% din
mortalitaea prin cc., 41% din mortalitatea
generala),
Jud.Cluj: incidenta CBP in 1994: 34,4%.
CBP: neoplazia a carei mortalitate a
crescut cel mai alarmant: +185% la ,
+239% ,

REMEMBER !
Mortalitatea prin tumori maligne este intr-o
continua crestere datorita:
1. scaderii mortalitatii generale,
2. cresterii duratei medii de viata a populatiei,
3. ameliorarii calitatii diagnosticului si precizarii
cauzelor de deces si cresterii acuratetii
raportarilor statistice,
4. cresterii reale a incidentei si mortalitatii
prin cancere ca urmare a schimbarii continue
a conditiilor de viata si munca !

ETIOLOGIA CANCERELOR
PULMONARE
1. FUMATUL,
2. POLUAREA ATMOSFERICA,
3. FACTORUL OCUPATIONAL,
4. EXPUNEREA LA AZBEST,
5. EXPUNEREA LA RADON,
6. ROLUL VIRUSURILOR,
7. FACTORI NUTRITIONALI: DIETA,
8. RELATIA CU ALTE BOLI PULMONARE,
9. FACTORUL GENETIC.

1. ROLUL FUMATULUI
> 90% din pacienti sunt fumatori,
1761 John Hill semnaleaza cc.nazal la pers. ce prizau
tutun,
CBP e prima boala legata de tutun,
Fritz Lickingd formuleaza ipoteza cauzalitatii fumatcancer
1950 Doll si Hill ( Anglia), Wynder si Graham (SUA): studii
ce incriminau tutunul ca factor major de risc in CBP la
medicii fumatori din GB,
1954 Doll si Hill, Hammond si Horn au demonstrat pe
cohorte de varste ca riscul de CBP la fumatori e mult mai
mare comparativ cu nefumatorii,
1950-1970 prin studii epidemiologice s-a stabilit cu
certitudine ca mortalitatea prin CBP creste DIRECT
proportional cu nivelul fumatului, incidenta poate fi
redusa cu 80-90% in absenta fumatului.

1. ROLUL FUMATULUI
Studiul lui Doll si Hill:
S-a efectuat pe 40.637 medici britanici,
Riscul de CC. la fumatori > 25 tigarete/zi a fost de
25 X mai mare fata de nefumatori,
Riscul de cancer pulmonar a scazut cu 25 % la 12
ani de la renuntarea la fumat,
Dupa 12 ani nr. medicilor ce au sistat fumatul a
fost 20%,
Ratele de deces au fost de 3X la fumatori in
segmentul 45-65 ani si de 2X la cohorta 65-84 ani
( comparativ cu nefumatorii acelorasi varste,

1. ROLUL FUMATULUI
Fumatul este responsabil:
80-90% decese prin CBP,
75% decese prin bronsite cr,
40% C.vezica urinara,
25% cardiopatie ischemica,
90% din decesele prin CBP la si 75% la,
Pentru marii fumatori ( > 25 tigarete) riscul de
CBP e de 25X, ptr. > 40 tigarete riscul e de 3540X.
RATA DE DECES PRIN CBP E DEPENDENTA DE
PREVALENTA FUMATULUI DE TIGARETE !!

1. ROLUL FUMATULUI
Relatie de tip doza-raspuns intre fumat si CBP,
Riscul de CBP creste cu fiecare tigara fumata zilnic
( relatie doza-raspuns intre fumat si CBP),
Riscul de CBP e crescut pt. toate variantele in special
SMALL CELL si EPIDERMOID,
Frecventa crescuta CBP la e legata de
extinderea fumatului,
Urbanizarea nu contribuie la cresterea
riscului de CBP ( < 1%), ci prin practica
abuziva a fumatului in mediul urban, riscul
de CBP creste cu nr. tigaretelor fumate, nr.
pachete-ani, debutul la varste precoce,
gradul de inhalare, continutul in tar si
nicotina, fumatul de tigari fara filtru,
fumatul pasiv, descreste cu nr. de ani de la
abandonarea fumatului.

1. ROLUL FUMATULUI
Renuntarea la fumat - riscul diminua:
Cei ce au fumat < 20 ani, au renuntat, riscul dupa
15 ani e identic cu al nefumatorilor,
Pentru marii fumatori peste 20 ani, dupa renuntare
riscul diminua, fara a deveni identic cu cel al
nefumatorilor la 15 ani de la abandon riscul scade
de la 15 la 1,5X fara a ajunge insa riscul
nefumatorilor),
Dar > 50% din CBP se dezvolta la fostii fumatori,
E nevoie de actiuni antitutun: se estimeaza ca
anual vor muri prin CBP 2-3.ooo.ooo in 2025.
In ciuda campaniilor antifumat si a legislatiei, 25%
din populatia adulta a SUA (47.000.000) continua
sa fumeze tigarete.

ROLUL FUMATULUI PASIV

Expunerea pasiva la fumul de tigara are un rol
important in CBP, in special in anii copilariei: sotiile
barbatilor fumatori au risc de CBP de 3X mai mare,
1/3 din CBP apar la nefumatorii supusi fumatului
pasiv,
25% din CBP apar la nefumatori,
Importanta expunerii pasive precoce la fumul de
tigara, in viata intrauterina, primii ani ai copilariei,
Substante incriminate sunt hidrocarburile policiclice
aromatice (benzpiren, dibenz-antracen, dibezfluorantren), N-nitrozamine, Asz-arene,
Fumul de tigara aerosol ce contine 1 010/ml cuprinde
2 faze: a. corpusculara ( tarul), b. gazoasa.

ROLUL FUMATULUI PASIV

Tarul: nicotina, hidrocarburi policiclice aromate,
polifenoli,
Faza gazoasa: oxizi nitricolefine, diene.
Primele mecanisme enzimatice identificate in
procesul carcinogen: aryl-hidrocarbon-hidroxilaza
(AHH) cu rol in activarea hidr.policiclice aromatice
(HAP),
Fumul de tigara altereaza clearance-ul mucociliar
avand o actiune iritativa, de durata a epiteliului
bronsic cu hiperplazie a celulelor stratului bazal,
metaplazie malphighiana si atipii celulare.

2. POLUAREA ATMOSFERICA
Rolul poluarii in etiopatogenia CBP dateaza
dinainte de 1930, cand s-a observat ca ratele de
CBP sunt mai crescute in orasele
industrializate, fata de cele mici,
Studii epidemiologice, dupa 1970, au
demonstrat rolul poluarii atmosferice: SO2, NO
din fumul de combustibil si gazele de
esapament: cresterea benzo-pirenului cu 1
mcg/1000m3 crestere CBP cu 5%,
Cercetari ulterioare au reconsiderat efectele
fumatului: 10% din cazuri de /an cu CBP se
datoresc poluarii atmosferice,
CONCLUZIA actuala: actiunea autopoluanta a
fumului de tigara tinde sa estompeze rolul
poluarii atmosferice in etiopatogenia CBP.

3. FACTORUL OCUPATIONAL
Noxele profesionale: azbest, Crom, Nichel, Arsen,
FeO, hidr.aromatice policiclice, haloeterii confera un
risc de CBP.
Important: exluderea rolului fumatului,
Asocierea fumat-noxe profesionale: riscde CBP,
Alti factori ocupationali: Arsen, Cr, hematita, produsi
chimici ( clor-metil-eter, formaldehida, tanati sunt de
asemenea incriminati in aparitia CBP,
Poluantii de la locul de munca contribuie cu 5-10% in
etiologia CBP.

4. AZBESTUL
Rolul azbestului a fost demostrat prin studii epidemiologice si
modele experimentale pe animale,
Azbestul si fibrele minerale, dupa fumul de tigara au rol de baza in
CBP,
In 1935: au fost publicate 3 cazuri diagnosticate necroptic la
muncitorii din industria de azbest,
Studii epidemiologice ulterioare au demonstrat legatura expunere
la azbest cresterea mortalitatii prin CBP, mezotelioame pleurale,
peritoneale, si cancere gastro-intestinale,
Expunerea la azbest a fost asociata cu risc de cc. laringian, bucal
si al faringelui,
Expunerea la azbest este responsabila de 4.000-6.000 de CBP/an in
SUA,
Azb. de 3 X riscul aparitiei unui CBP la fumatori ( riscul cumulat
de CBP la fumatorii expusi la azb. Este de 90 X > comp. cu
populatia neexpusa la ambele noxe
Expunerea la crocidolit-tipul albastru semnificativ riscul de
CBP, mezoteliom: muncitorii docheri, in constructii, ciment,
instalatii termice.

5. EXPUNEREA PROFESIONALA LA
RADON
Studii la minerii din minele de uraniu: risc CBP prin expunerea la Radon si
derivatii sai,
Radon:- gaz radioactiv natural ubicvitar: in atmosfera si materialele naturale ale
biosferei,
- produs de descompunere radioactiva a 238 U ( din scoarta terstra si
biosfera),
- din descompunerea radioactiva a 226 Ra (radium), din sol, roci, unele
materiale de constructie,
Expunerea la Rn la locul de munca CBPprin produsii de degradare, emiterea
de partic. ,, , ,
Partic. penetreaza in profunzime la 41-71 m in epiteliul bronsic,
Doza cumulativa de exp. La Rn. si produsii sai emitatori de particule se
masoara in unitati-working level month-WLM=expunerea la aprox.100pCi pe
Rn /l de aer/ 170h.
Expunerea profesionala la 4 WLM det. riscul CBP la 60% din populatia
generala intre 20-40 ani; fumatorii au risc de 10 X de CBP fata de nefumatori, la
aceeasi expunere,
Standardul ptr. expunere profesionala e de 4 WLM/an, expunerea in locuinte de 2
WLM/an,
Alte studii epidemiologice: minerii cu expunere cumulativa la Rn, chiar la 100
WLM au risc intre 3-8% de a dezvolta CBP, expuneri > 100 WLM sunt
cancerigene.

5. EXPUNEREA EXTRA
PROFESIONALA LA RADON
Rn. e prezent in concentratii mici in majoritatea rocilor si
solurilor: media e de 1 pCi de Rn./g,
In timpul fenomenelor de inversiune atmosferica dispersia
verticala e limitata (SUA) se inregistreaza un ciclu zilnic de
concentratii cu cresteri in timpul noptii si scaderi spre
dimineata; Radonul in spatiu inchis nu se poate dispersa si
concentratia continua sa creasca: mine, spatii inchise, subsol
cladiri,
Surse secundare de Rn: degajari din materiale de constructii,
apa menajera,
10+/-5% din CBP din populatia generala sunt datorita
produsilor de Rn. La o rata de expunere de 10-20 Bq/m3; 25%
din CBP la nefumatori, 5% la fumatori se datoresc expunerii la
Rn. din locuinte,
Meta- analiza ( 8 studii: 4263 subiecti cu CBP si 6612 martori,
confirma riscul de CBP prin expunere la Rn. Din unele
locuinte, ca echivalent cu cel al minerilor (RR=1,15X).

6. ROLUL VIRUSURILOR
Conceptul oncogenezei a fost formulat din 1950,
prin descoperirea vir.leucemiei murine (L.Gross),
v.Polyoma: observatiile pe mamifere pot fi extinse la
om, unele tumori maligne umane ar putea avea
etiologie virala,
Virusuri umane cu proprietati oncogene: papilomavir, herpes vir, polimo-vir,
Byrne si colab: herpes vir. (HPV-1) identifica la un
pacient de 26 ani cu cc. epidermoid cu istoric de
laringo-traheo-bronsita papilomatoasa,
In prezent: orice virus are nevoie de co-factori
(fumat ptr. HSV); vir. asociate tumorilor umane ar
putea fi implicate in etapele precoce ale
carcinogenezei.

7. FACTORI NUTRITIONALI-DIETA
Carenta alimentara in factori nutritionali au risc carcinogen in
CBP,
Unele elemente in componenta regimului alimentar contribuie
la riscului de CBP,
-carotenul: rol anti-oxidant protector (cc epidermoid),
Fumatorii ce NU consuma caroten au risc de 3 X de CBP,
Vit. A: nivel invers proportional cu incidenta CBP ( reducerea
riscului de CBP prin aport de vit.A, fumatori ,
- scaderea niv.vit.A: risc de 3-4 X de CBP, tumorogeneza,
Vit.E: nivel risc de 2,5 X de CBP,
Rolul carotenoizilor provit.A, -caroten prin efectul antioxidant,
Risc de CBP: la fumatori consum de legume si fructe scade
riscul ( studiu pe 77.578 si 47.778 ),
Seleniu: determina risc de 1,1-3 X de CBP,
Rolul protector al vit.C.

8. RELATIA CBP CU ALTE BOLI

PULMONARE
Relatia tbc-CBP: Anastasatu 7,5% din cazuri in
1959; cicatricile tub, orice alta fibroza determina
aparitia unui CBP. Studii recente demonstreaza
contrariul: cicatricile juxta-tumorale sunt raspunsul
local la agresiunea tumorala prin cresterea
activitatii fibro-blastice,
Adenocarcinomul ar fi asociat leziunilor cicatriciale
post-tuberculoase,
Risc cancerigen : bronsita cr, bronsiectazii (fumat,
poluare, predispozitie ereditara comuna),
Risc de CBP la persoanele cu BPOC: de 8,8 X in
aparitia CBP in decurs de 10 ani.

11. FACTORUL GENETIC

A. PREDISPOZITIE FAMILIALA.
Se afirma caracterul genetic: simple speculatii legate de
predispozitia genetica, dovezi limitate in acest sens,
Frecventa in A.F.oncog. la 30-40% din pers. cu CBP,
Fraumeni si colab: risc la gemenii din parinti cu CBP;
descendentii de gr.I ai unui pacient cu CBP cu risc de 2-4 X
de CC, indif. de localizare, mai ales la fumatori,
Risc de a II-a malignitate la pacienti tratai de alte neoplazii
extrapulmonare, risc de CBP,
SUA: studii pe 30.000 pacienti cu cc. tract respirator, 44%
au suferit de al II lea cc. dupa CBP: arbore respirator,
cavitate bucala, vezica urinara, rinichi; dupa 10 ani riscul de
a II-a neoplazie ramane la 50%,
Asociatie frecventa: CBP-sfera ORL ( laringe, naso-faringe).

11. FACTORUL GENETIC

Argumente in favoarea componentei genetice:
1. studii Lynch: risc ptr. CC. la descendentii
cu CBP, indiferent de organ,
Studii epidemiologice: predispozitie fam. la boli
respir. la fumatori cu risc ptr. CBP,
Risc de 10 X pt. CBP la pers. cu capacitate
metabolica intensa de metabolizare a
debrisoquinei; factorii genetici pot contribui la
riscul de CBP, intrucat metabolizarea subst.
chimice cu rol carcinogen ( xenobiotice) e
realizata de sisteme enzimatice de detoxifiere
controlate genetic.

11. FACTORUL GENETIC

B. PARTICULARITATI METABOLICE INDUSE GENETIC

A. debrisoquin-hidroxilaza (fenotipul CYP 2D6)
Valori aryl-hidrocarbon-hidrolaza (AHH) din macrofagele si limfocitele fumatorilor:
converteste hidr.cicl. din fumul de tigara in metaboliti cu act. carcinogena,
In 1984: Ayesh semnala legatura dintre calea de metabolizare a debrisoquinei si riscul de
cc.pulm,
Pers. ce metabolizeaza intens debrisoquina au risc ptr. COPD si azbestoza
( de 20-30 x),
Metab. debrisoquinei e controlat genetic de gena CYP2D6, localizata pe bratul lung al
crom.22,
Sunt descrise 2 fenotipuri: de metabolism rapid-90% din populatie,
de metabolizare lent -10%, excreta medicamentul
nemodificat;
fenotipul de metabolizare creste riscul de CBP de 2,5-8 X; persoanele cu metabolism
intens al debris, expuse profesional la nivele crescute de azbest si hidr.aromatice au risc
de 18-35 % de CBP,
B. aril-hidrocarbon-hidroxilaza (AHH)
Enzima importanta in controlul metab. aminelor aromatice,
Activitatea AHH controleaza metab. Aminelor aromatice si a hidroc. policiclice aromatice
(HAP), beozpirenul, din componenta fumului de tigara,
Carcinogenii metabolizati de AHH dau nastere la diol-epoxizi, carcinogeni mai puternici
decat substanta initiala,
Cu cat activitatea genetica determinata a AHH e mai crescuta, productia de carcinogeni
reactivi cu ADN e mai crescuta

11. FACTORUL GENETIC

C. Activitatea enzimei Glutation-S Transferaza (GST)
GST e proteina multifunctionala implicata in
conjugarea glutationului la compusi electrofili,
detoxifiind HAP,
Izoenzimele difera in activitatea lor si la persoanele
ce mostenesc a activitate redusa a GST-8.25, ca
trasatura autosomal dominanta, prezinta risc de
CBP,
D. Activitatea enzimelor de reparare a ADN-ului
Leziunile cromosomiale pot fi reparate de sisteme
enzimatice, impiedicand progresia spre malignizare

11. FACTORUL GENETIC

Sunt cunoscute 3 mecanisme de reparare a ADN-ului:
- repararea directa,
- repararea prin excizia bazelor,
- repararea nucleotidelor excizate,
Dintre mecanisme: a fost detectata enzima de reparare directa:
06-metilguanin ADN metil transferaza (MBMT) masurata in
culturile de fibroblasti de la pacienti tineri cu CBP si istoric fam.
de alte neoplazii; activitatea MGMT a fost gasita semnificativ
redusa sau absenta, comparativ cu subiectii sanatosi
Activitatea scazuta a MGMT permite acumularea leziunilor
genetice si configurarea fenotipului malign ( incidenta CBP,
IPOTEZA: Predispozitia genetica a unor persoane de a
dezvolta CBP pe calea actiunii directe a produsilor unor gene
activate ce conduc la oncogeneza.

BIOLOGIA MOLECULARA A CBP

Anomalii cromozomiale in CBP
Tipul

Histologie

Anomalie cromosomiala

Non-small-cell

nediferentiat

1p13; 3p 13; 8p 11q11;15p; 11-q11; 17p 11;

cr7,13,19

Carcinom epidermoid

Cr 11; 3p 17q

Adenocarcinom

3p 21.3 (<50%);3p14.112.1

Small-cell

3p 21.3-3p 25 (90%)
3p14;5q21
(APC)6q24;8q24;
1p32;13q 14;17q13.

ONCOGENELE IN CBP
Au fost descoperite oncogene celulare, gene ce constituie protooncogene,
Clasificarea proto-oncogenelor:
-proto-oncogene pt. factorii de crestere ( EGF, TGF, TGF,
PDGF): sis (lantul B al PDGF) si int ( ptr. EGF):
-proto-oncogene ptr, receptorii factorilor de crestere asociati
tirokinazei transmembranare( C-ERB, C-FMS, C-MET),
-proto-oncogene ptr. proteine cu activitate kinazica
citoplasmatica (C-ABL, C-SCR, C-FES),
-proto-oncogene ce sintetizeaza proteinele asociate ciclului
celular: G proteine (H-ras, K-ras, N-ras),
-proto-oncogene nucleare implicate in activitatea factorilor
transcriptionali (C-\MYC, N-MYC, C-FOS, C-JUN)
-proto-oncogene neclasificate: B-LYM, T-LYM, BCL, MAS, INT1,2.

ONCOGENELE IN CBP
Mecanisme de activare genica:
- amplificarea genica: replicarea neadecvata a unei reg. lim. a
ADN nuclear, determina formarea unui numar crescut de copii
ale genelor localizate in aceasta portiune si cresterea
proportionala a transcriptiei cu sinteza crescuta de proteine
codificate; amplificarea genica se poate evidentia prin aspecte
double minutes(DM) ale cromosomilor si regiuni
cromosomiale cu coloratie omogena,
- translocatia cromosomiala reciproca: schimbul de material
genetic reciproc intre bratele a 2 cromosomi,
- mutatia punctiforma: inlocuirea unui singur rest de aa. ntr-o
anumita pozitie specifica genica ptr. codonul unei prot..
Noile tehnologii genetice PCR permit detectia unor protooncogene activate si in tumorile maligne pulmonare.

ONCOGENELE MYC
Primele descoperite si studiate au fost proto-oncogenele ce actioneaza la nivelul nucleului
apartinand fam MYC: C-MYC, N-MYC, L-MYC,C-MYC,
Ele codifica o proteina nucleara legata de AND, cu rol in transducerea semnalului de sinteza,
In cc.small-cell s-au evidentiat activari ale genelor fam.C-MYC prin mec. de amplificare sau
aspecte de double minute [DM] si rearanjari genice,
Liniile de cultura celulara de CBP SC la care s-au identificat expresia activarii C-MYC
omogenelor realizeaza caracteristici de crestere mai rapida in cultura si de clonare mai
eficiente in viitor
Gena L-MYC descoperita in CBP SC a fost identificata ca amplificata prin supraexpresie,
Se descrie si gastrin-realising-peptid (GRP),
Gena N-MYC a fost descoperita amplificata in formele Small-cell (40%),
Amplificarea genelor MYC e asociata cresterii rapide a cc.SC apreciata prin scurtarea timpului
de dedublare si cresterea eficacitatii de clonare in mediu de agaroza a culturilor celulare,
In CBPSC un membru al fam. MYC a fost identificat ca amplificat in 18% din t umori in 31% din
liniile celulare de cultura, comparativ cu 8% din CBPNS si 20% din liniile de cultura,
Amplificarea apare mult mai frecvent la pacientii prealabil tratati cu chimioterapie, subtipurile de
CBPSC, unde se coreleaza cu o supravietuire mai redusa.

ONCOGENELE RAS
Fam. de oncogene implicata in patogenia CBP,
3 gene bine caracterizate: H-RAS, K-RAS, N-RAS, ce codifica o proteina asociata
membranei, ce leaga nucleotide guaninici cu activitatea guanozid trifosfatazica
implicata in transmiterea semnalului,
Activarea proto-oncogenelor fam.RAS se face prin mutatii punctiforme,
Genele fam.RAS se activeaza prin mutatii punctiforme la nivelul codonilor
12,13,61 si unul din membri este mutat in 20-30% din CBPNS, dar probabil
niciodata in CBPSC,
Protena 21 kDA produsa de aceste gene e un important semnal de transmitere ce
participa la controlul ciclului celular prin reglarea proliferari,
Mutatia oncogenei K-RAS-2 e una din cele mai frecvente leziuni genetice in cc.
colorectal si e des intalnita in CBP,
CBP, NSC prelevate cu ocazia toracotomiei terapeutice si supuse analizelor
gentice au relevat prezenta oncogenelor RAS in 14% din cazuri, mai frecvent in
adenocc si in peste 35% din celelalte forme nonsmall cell,
Oncogena K-RAS reprezinta 90% din mutatiile RAS din adenocc; 70% din
mutatiile K-RAS sunt transversii G cu T,
Similar, transversii G cu T afecteaza si gena p53 in CBP si reprezinta tipul de
leziune ADN determinate de AND aducts cauzate de hidrocarburile policiclice
aromate si nitrosamine din fumul de tigara,
prezenta K-RAS reprezinta un prognostic nefavorabil, indiferent de forma de
neoplasm,
Noile citostatice au fost dezvoltate ptr. a ucide specific sau a inhiba cresterea
celulelor cu mutatii RAS.

ONCOGENA JUN
Recent o alta oncogena C-JUN a fost
identificata experimental in formele micro si
macrocelulare de CBP si in plamanul normal,
Produsul genei C-JUN e echivalentul unui
factor de transcriptie AP-1, intim implicat in
reglarea transcriptiei ADN si in medierea
efectelor de promotor tumoral al esterilor de
forbol,
e posibil ca o transcriptaza sa fie activata in
celulele pulmonare normale printr-o stimulare
cronica de catre factori de mediu sa se
comporte ca promotor.

GENELE SUPRESOARE DE TUMORI

- GST

Procesul tumoral presupune si fenomenul de

inactivare a unei a doua clase de gene recesive
gene supresoare tumoral,
Existenta unor gene cu efect de supresie asupra
altor gene contribuie la transformarea maligna,
Evidentierea leziunilor genetice in CBP, in special
prezenta deletiei, ridica suspiciunea unor mutatii
recesive in cromosomul pereche restant care devin
dominante prin deletie,
O gena recesiva, candidata ptr. locusul regiunii 3p ar
include si cea care ar determina sinteza unui
receptor ptr. H.tiroidian, ErbB si a unui receptor de
acid retinoic.

GENA p 53
Interes particular: anomaliile genei p53 apar in 70%
din formele small-cell si 50% in NSCLC,
Gena p53 e localizata pe crom.17 (17q13) si
comporta 11 exoni si 5 domenii remarcabile
conservate la speciile animale,
Gena p53 reprezinta proteine cu localizare nucleara
susceptibile sa fie fosforilate de kinaze ce participa la
reglarea proliferarii celulare, produsele genei sunt
capabile de a se lega de oncoproteine virale,
Oncogena p53 e alterata in cc: colon, mamar,
pulmon, ovar, limfoame, vezica urinara,

GENA p 53
In 1993 a fost enuntat rolul major al gardianului genomului celular detinut
de oncogena p53 in relatie cu procesul de apoptoza; mutatiile p53 pot fi
asociate cu mutageneza chimica indusa de componentele fumului de tigara ,
Gena p53 codifica o proteina ce functioneaza ca un factor decisiv de control
al ciclului celular,
Calea p19-MDM2-p53-p21: gena p53 e implicata in mentinerea integritatii
ADN,
Alterarea ADN indusa de radiatii UV determina cresterea rapida a p53 ce
actioneaza ca factor de transcriere, regland activitatea p21, MDM2,
GADD45 si BAX, intervenind in controlul punctului de restrictie G1/S a
ciclului celular, a punctului de control G2/m si a apoptozei,
Calea p16-ciclina D1-CDK4-RB e esentiala in controlul punctului de
restrictie G1-s a ciclului celular, iar componentele sale sunt frecvent alterate
functional in numeroase cc; rolul major al proteinei RB e de a bloca
progresia G1/s; inactivarea ambelor alele RB de pe cromosomul 13q14 e
intalnita in 90% din CBPSC, si 15-30% din CBPNS,
Inactivarea se realizeaza prin deletii, mutatii punctiforme nonsens sau cu
alterarea cadrului de lectura ce are drept consecinte trunchierea proteinei,
Purtatorii acestor mutatii au risc de 15 X mai mare de a deceda prin
cc.pulmonar,
Ex. Predispozitia genetica ptr. Cc pulm.: 2 proteine inrudite cu RB: p107 si
p130 a caror reducere a expresiei ciclinei D1 e o alternativa la alterarea caii
p16-ciclinaD1-CDK4-RB ca urmare a mutatiei RB.

ONCOGENA RB
Identificata initial ca gena supresoare in
retinoblastoame la copil, mutatiile RB au fost
identificate si in alte tumori maligne, intre care si CBP ,
Gena RB (ritinoblastom) a fost identificata pe regiunea
cromosomiala 13q14 si codifica o fosfoproteina
nucleara ce regleaza trecerea celulelor din faza G1
spre faza S a ciclului celular,
Proteina RB e exprimata anormal in 90% din formele
nonsmall cell si 20-30% din cele small-cell,;
evenimentul e constant in cc.small-cell, ce implica o
perturbare a reglarii ciclului celular ce apare in cc
pulmonare,
Ciclina D1 e hiperexprimata in 25-47% din CBPNS,
modificare asociata cu un prognostic nefavorabil.

ONCOGENA CDKN2/16 (MTS 1)

Gena CDKN2 situata pe cr. 9p 21 a fost identificata
frecvent mutanta in CBP si in alte neoplazii,
Aceasta sintetizeaza o proteina identificata cu
activitate ciclin D1 kinazica cu rol de reglare a genei
RB,
Gena CDKN2 e frecvent identifcata ca inactiva ( prin
deletii, mutatii punctiforme si hipermetilare) in 40%
din formele de CBPSC,
E posibil ca mutatiile CDKN2 in cc pulm. sa fie
asociate cu progresia tumorala, frecventa mai mare
a mutatiilor si deletiilor a fost observata in leziunile
metastatice comparativ cu leziunile primare.

ONCOGENELE CANDIDATE LA
REGIUNEA 3p
Una din copiile bratului scurt ale cr. 3 e frecvent
deletata in cc.small cell ( > 90%) conducand la ip.
existentei unei gene supresoare localizata in
aceasta regiune,
Ulterior au fost depistate 3 zone distincte in
aceasta regiune: 3p25-26, 3p 21.3-22 si 3p14,
O candidata posibila ptr. zona 3p25 e gena VLH,
implicata in carcinomul renal, dar si in CBP,
Deletiile regiunii 1p, 1q, 2q, 5q, 6p, 6q, 8p, 8q, 10q,
11p descoperite in CBP sugereaza oncogene
recesive implicate in patogeneza CBP.

INSTABILITATE GENOMICA
Tesa si colab. au identificat pierderea cromosomului 13 (17%), sau 9 (65%), in timp
ce cresterea cr. 7 s-a dovedit in 41%,bratele cr. Cu cele mai frecvente modificari
sunt: 9p(79%), 3p,6q,8p,9q,13q,19p,21q,22q si bratul scurt al cr. acrocentrici,
Diferenta alelica pe bratele scurte ale cr.3,9,17 indica localizarile genelor supresoare
tumorale asociate cu stadiile precoce ale CBP,
Markerii microsateliti sunt mici secvente ADN repetitive descoperite in intronii (regiuni
necodate), unei gene,
Amplificarea PCR a acestor secvente e o metoda rapida de evaluare a PH si
faciliteaza mappimg-ul genelor supresoare tumorale,
Expansiunea si deletia acestor elemente repetitive sunt denumite alterari
microsatelitice; ele sunt dobandite in timpul diviziunii unei celule modificate, sunt
transferate celulelor fiice in timpul expansiunii clonale,
Nefiind transcrise, alterarile microsatelitilor ofera avantaje de proliferare,
Detectarea alterarilor microsatelite nu indica modificari specifice genetice tumorale,
identificarea populatiilor celulare clonale poate servi ca markeri in screening-ul CC,
Instabilitatea marcata a microsatelitilor a fost raportata in CBP,
Wistuba si colab. au raportat cresterea progresiva a frecventei PH in clonele
tumorale concomitent cu cresterea severitatii modificarilor histologice in CBP,
Autorii au aratat ca alterarile microsatelite ce apar in mai mult de un locus sunt
semnificativ asociate cu o expresie crescuta ahnRPN a2/B1,
In prezent sunt evaluate performantele markerilor din sputa pacientilor cu high-risk.

ROLUL FACTORILOR DE CRESTERE

TUMORALI
Factorii de crestere: molecule ce participa in
controlul proliferarii celulare; ei necesita receptori
specifici pe celule tinta si cai de transmitere a
semnalului, e determinata sinteza ADN ce precede
diviziunea celulara,
Expresia anormala a factorilor de crestere sau a
receptorilor lor sau caile de transmitere poate
determina intelegerea mecanismelor de crestere a
CBP,
In anumite conditii celulele de CBP produc si
reactioneaza la o varietate de factori de crestere:
GRP, IGF-1, TGF,
Factorii de crestere implicati in controlul cresterii
celulelor de CBPNS sunt prezentati mai jos:

Factorii de crestere implicati in controlul

CBPNS

Factori de crestere

Bombesina/gastrina/GRP/neuromedina B
Factorul de cerstere epidermal-EGF,
Factorul de stimulare a coloniilor hematopoetice G-CSF,
GM-CSF,
Factorul de crestere insulinic IGF-1,
Peptid al hormonului paratiroidian PTH,
Factorul de crestere derivat din trombocite PDGF,
Factorul de crestere de transformare TGF-,
Peptidul vasoactiv intenstinal VIP,

Receptori exprimati ptr.

Factorii de crestere

Factorul de crestere epidermal EGF,

Factorul de crestere insulin-like IGF,
Hormonul paratiriodian-peptid,
Factorul de crestere derivat din plachete PDGF,
Peptid vasoactiv intestinal VIP.

CAI DE STIMULARE A CRESTERII

TUMORALE

Sistemele de stimulare paracrinica si

autocrinica a cresterii sunt frecvent activate in
CBP,
Calea autocrinica a peptidului de eliberare a
gastrinei-GRP (bombesina) intervine in
dezvoltarea embrionara si in repararea
leziunilor pulmonare: 20-60% din CBPSC
exprima GRP, CBPNS exprima GRP mai putin
frecvent,
Exista trialuri clinice ce studiaza eficacitatea
anticorpului monoclonal anti-ERBB2
(herceptin si tarceva) in tratamentul CBP,

GENELE IMPLICATE IN PATOGENIA

CBP
CBP e etapa final al unui proces multistadial
determinat in majoritatea cazurilor de modificari
genetice si epigenetice induse de expunerea cronica
la carcinogenii fumului de tigara, .a.
Trasatura generala a celulelor e instabilitatea
genetica,
Metode de analiza: hibridizarea genomica
comparativa au demonstrat existenta a numeroase
modificari cromosomiale in CBP,
Pot fi implicate gene din toate cele 3 cls. de gene ce
intervin in cancerogeneza: proto-oncogene, gene
supresoare tumorale, gene ce intervin in
recunoasterea si repararea leziunilor ADN.

GENE IMPLICATE IN REPARAREA

LEZIUNILOR ADN
Studii recente nu au putut confirma rolul
proeminent al anomaliilor genelor de
reparare a ADN in CBP,
Fenotipul de reparare in CBP e RE+ din
tumorile cu mutatii ale genelor de reparare a
erorilor de imperechere,
In CBP numai in proportii mici sunt alterati
markerii microsateliti,
Proportia e de 35% CBPSC si 22% in
CBPNS, asociata cu varsta tanara, stadiul
tumoral avansat, supravietuire redusa.

MODIFICARI GENETICE IN
LEZIUNILE PULMONARE
PARANEOPLAZICE
Modificari paraneoplazice distincte morfologic:
hiperplazie, metaplazie, displazie, carcinom in situ,
Secventa modificarilor morfologice bine individualizata in
cc.epidermoide, mai slab in adenocc,
Intreruperea fumatului ofera aspect reversibil
modificarilor morfologice, fara refacerea completa a
aspectului normal,
Celulele din epiteliul bronsic macroscopic normal
prezinta: pierderi alelice la nivelul anumitor loc usuri ( 3p,
9p,8p,17p), hiperexpresia MYC,RAS, BCL-2 si a ciclinei
D1, imunoreactivitatea p53 si aneuploidie,
La adenocc: se intalneste hiperplazia alveolara atipica,
mutatii K-RAS.

SUSCEPTIBILIATEA GENETICA
PTR.CBP
Clasele majore de carcinogeni din fumul de tigara sunt
reprezentate de hidrocarburile policiclice: benzopiren,
nitrosamine, amine aromatice,
Formeaza compusi electrofili, combinatii cu moleculele de ADN,
Exista o susceptibilitate individuala la cc. ce afecteaza
capacitatea de activare a procarcinogenilor inhalati ( enzime de
faza I) si capacitatea de detoxifiere ( enzimele de faza II),
Polimorfisme ale genelor familiale citocromilor P450 (CYP1A1,
CYP2D6), AHHile462val, glutation S, transferaza M1.
CBP apare prin acumularea unor leziuni genetice si
epigenetice necesare ptr. a conduce la transformarea epiteliului
bronsic normal in CBP,
Cel putin 3 clase MAJORE de gene ale CBP sunt implicate in
carcinogeneza pulmonara: oncogene ( gene structurale), gene
supresoare tumorale ( recesive), si genele implicate in
repararea AND ( mai putin concludente).