FACTORI

PROGNOSTICI N
CANCERUL
PULMONAR NON
SMALL CELL
Dr. MONICA GORON

Factorii prognostici clasici:

Dup stabilirea diagnosticului de cancer

bronhopulmonar non-small cell (CBPNS) este

necesar
ncadrarea
pacientului
ntr-o
categorie prognostic de evoluie i rspuns la
tratament.
Pentru tumorile maligne considerate puin
vindecabile, precum CBP, identificarea unor
factori prognostici capabili s influeneze
independent evoluia bolii, ar permite
optimizarea strategiilor terapeutice.
Importana factorilor prognostici n CBP i
identificarea acestora reprezint un substrat
recent de studiu pentru mai multe colective de
cercetare clinic n cancerul pulmonar.

 Termenul de prognostic n oncologie acoper un

domeniu foarte vast, de la practica clinic curent la

analiza complet a unor parametri, aparent complet
diferii:
clinici
biologici
epidemiologici
terapeutici
->susceptibili s influeneze evoluia bolii, tipul de
tratament i ansa de a obine rezultate favorabile prin
aplicarea unei anumite strategii terapeutice. Asemenea
informaii sunt importante i pentru interpretarea unor
studii clinice ce trebuie s discearn ntre eficacitatea
real a unor noi terapii i evoluia natural a bolii la
anumite subgrupe de pacieni pentru anumite forme de
boal.

Factori prognostici

clasici:
clinici
biologici
epidemiologici
terapeutici
ali factori discutai:
prezena:
- infiltraiei peritum.
- transfuziei perioper.
caracteristici ADN
atg de grup sgv

n curs de evaluare:
ploidia
markeri genetici
factori de cretere tumoral
receptorii factorilor de cretere
ali markeri biologici:
P-glicoproteina
Gena MDR-1
Glutationul
Activatorii plasminogenului (urokinaza)
evaluarea angiogenezei
activitatea telomerazei
expresia p16

Variabile ce determin
prognosticul CBP
Progresele

terapeutice n cancerele
pulmonare sunt lente i modeste. Cel mai
bun % al mbuntirii supravieuirii: ~
5% cnd sunt comparate cele 2 strategii
terapeutice. Metodele cele mai utilizate
ce permit studiul factorilor prognostici
fac apel la studiul comparativ la
supravieuirii la diferite grupe de
pacieni.

FACTORII PROGNOSTICI DE SUPRAVIEUIRE LA

PACIENII CU CBPNS APARENT REZECABIL
I I. Factori legai de tumor:
rolul extensiei bolii este major, devreme ce noiunea de rezecabilitate
este fondat pe aceasta -> modificarea stadializrii TNM (T3No IIIA ->
IIB; nodulii secundari: T4 n acelai lob cu tu., M1 lob diferit de tu
primar, chiar homolateral). Anumite cancere n st. IIIA par rezecabile, la
fel i anumite T4, acest lucru nu a fost individualizat dei prognosticul
este diferit.
rolul prognostic eventual al tipului histologic a fost studiat n mod
deosebit prin analiz univariat a supravieuirii:
- n 2 studii tipul histologic epidermoid a fost asociat unui prog. mai bun
- analiza recidivelor pe 473 pacieni cu CBPNS st. I operat a artat c rata
recidivelor este semnific mai mare n tipurile histol. non-epidermoide.
- n grupa adenocarcc, subtipul histol nu este indiferent i suprav. pacienilor
cu cc. br-alv. este mai mare dect a celor cu formare de mucus. Mucina sa demonstrat a fi un factor de prog. nefav., det. scderea agregrii
celulelor tu. i facilitarea formrii metastazelor.
- n grupul cc. br-alv. prog. este diferit n funcie de forma difuz sau
nodular

II. Factori legai de gazd:

sexul i vrsta printre analizele multivariate ce au inut cont de aceast
variabil, sexul feminin nu apare ca un factor prognostic favorabil dect
ntr-un singur studiu. n ceea ce privete vrsta rolul prognostic este dificil
de apreciat n msura n care uneori reprezint o contraindicaie chirurgical
-> analiz multivariat (273 pacieni cu v > 60 ani) => factor prognostic
nefav. independent. O alt dificultate este legat de mortalitatea natural a
populaiei n vrst. Dac datele sunt corectate n funcie de aceasta,
supravieuirea dup intervenia chirurgical pentru un CBPNS pare s fie
independent de vrst.
indexul de activitate variabil puin studiat n seriile chirurgicale, ns
acolo unde a fost analizat apare ca un factor prognostic independent.
III. Variabilele biologice:
puin studiate n cancerele bronice operabile
analiz univariat a supravieuirii: anemia i hipocalcemia => rol
prognostic nefavorabil, ce nu se mai regsete ntr-o analiz multivariat.
leucocitoza i limfocitoza apar ca factori de prognostic independeni.

INDICII DE PERFORMAN CONFORM

SCALELOR KARNOFSKY I OMS/ZUBROD

IK
OMS
100=normal, fara simptome,
0=activitate normala, capabil de
fara semne de boala
performante fizicesimilare perioadei
90=capabil de activitate normala,
de boala dinainte de imbolnavire,
dar cu semne minore
fara restrictii
80=activitate normala cu efort,
1=simptome usoare, activitatea fizica
unele semen de boala prezente
restrictionata la cea sedentara:
70=capabil sa se ingrijeasca singur,
casnica, de birou (capabil sa traiasca
incapabil de activitate normala
cu semne tolerabile de boala)
sau de munca activa
2=activitate de autoingrijire
60=ambulator, reclama asistenta
< 50% din timp in pat
ocazionala in activitatile zilnice
3=simptome severe, >50% din timp in
si in ingrijirea proprie
pat sau fotoliu, incapabil de
50=necesita frecvent asistenta medicala
activitate fizica
40=invalid, necesita ingrijire speciala
4=simptome extrem de severe
si asistenra permanenta
nu se poste ingriji,
30=invalidare severa, este indicata spitalizarea 100% din timp in pat
totusi moartea nu este iminenta
5=decedat
20=foarte bolnav, spitalizare si
tratament de sustinere activ necesar
10=muribund (proces fatal cu evolutie rapida)
0=moarte

FACTORII PROGNOSTICI DE SUPRAVIEUIRE LA

PACIENII CU CBPNS INOPERABIL
I. Factorii legai de tumor:
extensia bolii n formele inop. este un factor prog regsit
aproape constant.
natura localizrilor metastatice din contr, pare s
influeneze puin prog. cu excepia studiului lui Lanzotti ce
a gsit 20% din CBP ce celule mici n forme diseminate;
studiul lui Ruckeschel unde prezena metastazelor
subcutanate, osoase sau hepatice sunt factori prognostici
nefavorabili independeni; un studiu al European Lung
Cancer Working Party prezena mz. subcutanate pare s
fie un factor de prog. prost. Mz. osoase i hepatice au fost
citate cel mai frecvent asociate cu o supravieuire mai
redus. Numrul total al mz. i intervalul de timp n care
acestea s-au dezvoltat par s influeneze prognosticul. n
particular, pacienii cu mz. unice prezint un prog. mai bun
i rezecia chirg. ar constitui o opiune cu impact benefic.

II. Factori legai de gazd:

indexul de activitate este un factor de prognostic major evideniat n
toate studiile multivariate ce l-au inclus i oricare ar fi scara de msur
( Karnofsky 100-0, Zubrod)
scderea ponderal- exist multe studii, dar nu a aprut ca un factor de
prognostic independent dect n 5. Aceasta se explic probabil prin legtura
dintre pierderea ponderal i indexul de activitate. Pierderea ponderal a
fost definit diferit n funcie de pragul de 5% sau 10%. Indiferent de
pragul stabilit s-a dovedit semnificativ prognostic.
vrsta i sexul 2 factori foarte controversai:
- v > 70 ani sau v > 60 ani dup unii autori este uneori identificat ca un
factor prognostic nefavorabil, n timp ce n alte studii supravieuirea nu s-a
corelat cu vrsta n mod absolut. O parte din discordane se pot explica
prin subdivizarea n categorii de vrst diferite n funcie de studiu. n plus,
pacienii n vrst sunt adesea exclui din trialurile terapeutice, ceea ce face
imposibil studiul impactului prognostic al vrstei in sine.
- sexul feminin este un factor prog. fav. independent regsit n multe studii.
originea etnic nu a fcut obiectul studiilor asupra supravieuirii.
Totui, ntr-o serie a National Cancer Data Base asupra CBP, afroamericanii aveau un prognostic net mai prost. ntr-un alt studiu
supravieuirea albilor a fost mai bun dect cea a negrilor.

III. Variabilele biologice:

rolul prognostic al acestora merit s fie confirmat:
titru crescut al LDH (factor prog. independent n cc small cell),
=> hiperleucocitoza, hipercalcemia.
IV. Markeri tumorali serici:
ACE rol prognostic sczut, evideniat doar n analize multivariate
asupra supravieuirii.
TPA analiz multivariat -> factor prognostic independent la pacienii
cu CBP epidermoid (toate stadiile) dup extensia bolii i indexul de
activitate.
Cyfra 21-1 corespunde unui fragment seric al citokeratinei 19; factor
prognostic independent n toate tipurile histologice de CBP, n special non
small.

V. Factori prognostici terapeutici:

chimioterapia a fost indicat ca un element prog. fav. de anumite
studii; analiza factorilor prog. ai suprav. innd cont de terapie nu este fr
probleme dac ne interezeaz rspunsul pacienilor (timpul necesar de
evaluare a rspunsului ~ 10-12 sptmni) un rspuns obiectiv este astfel
considerat ca unul dintre elementele predictive a unei supravieuiri lungi.
n alte studii:
- Sorensen rspunsul la chimioterapie n-a fost un factor prog.
independent.
- Ruckeschel nici o corelaie ntre rsp. la chimioterapie i supravieuire.
- Pujol rel. rspuns suprav. pare foarte depend. de met. de eval.
utilizate.
Rezultatele discordante dintre studii se datoresc probabil dificultilor de
apreciere a unui rspuns obiectiv i concordanei proaste dintre observatori.
natura chimioterapiei utilizate Cisplatin n toate cazurile = factor de
prog. independent; corelat cu o rat foarte mare de rspunsuri obiective.
radioterapia tratament standard al CBPNS inoperabil, non-metastatic.
A fost studiat rolul dozei n obinerea unui control local -> nu s-a putut

FACTORI PROGNOSTICI N CURS DE EVALUARE

1. Ploidia este eval. prin histograma coninutului n ADN al celulelor

unui esut. Diploidia este definit ca histograma normal a tes. matur.
Aneuploida este un termen generic ce grupeaz diferite anomalii ale
histogramei ADN. Prezena unei populaii aneuploide dovedete
existena dezordinilor importante ale materialului genetic al celulei
canceroase i se presupune c aceast anomalie coincide cu un
prognostic prost. Studiul cantitii de ADN tumoral n CBP prin met.
citometriei de flux (flow-citometry) a dem. prezena aneuploidiei n
80% din CBP. Pentru CBPNS, anom. cea mai frecv. este hiperploidia
(55% din caz. de aneuploidie). Aneuploidia este probabil reflectarea
unei foarte mari instabiliti cromozomice ea-nsi susinut prin
acumularea de erori n timpul replicrii ADN. Este deci posibil s existe
o legtur ntre aneuploidie i fraciunea proliferant, sugerat prin
studii paralele ntre coninutul celular n ADN i reactivitatea genei Ki67. Un studiu recent gsete aneuploidia ca factor prognostic negativ
numai pentru cc. epidermoide; un altul constat prezena aneuploidiei n
77% din toate subtipurile histologice, cu o incidena mai crescut n
adenocc fa de cc epidermoide (86% vs 68%). Msurarea coninutului
n ADN al celulelor tu. prin citometria de flux i procentajul celulelor n
faza de sintez constituie un element prognostic. Suprav. la 5 ani a fost
mai bun pentru acei pacieni cu tu. diploide (61%) fa de cei ce tu.
aneuploide (35%).

2. Markerii genetici studii recente au demonstrat rolul oncogenelor n

patologia tumorilor umane i n particular n carcinogeneza CBP:
- activarea oncogenei K-ras = marker prog. independent n adenocarcc pulm.
Mutaii punctiforme ale K-ras apar la ~ 1/3 din adenocc pulm. i prezena
supraexpresiei ei ar putea defini un subgrup de pacieni cu risc crescut de recidiv.
K-ras este oncogena cea mai frecv. mutant genetic ntre tu. primare i mz. CBPNS,
cu o inciden de 20-30% pe piesele de rezecie.
- hiperexpresia oncogenei c-erb2, ce codific receptorul pentru factorul de cretere
epidermal (EGF) este corelat cu o supravieuire sczut (Klein).
- nivelul expresiei HER2 factor independent de prognostic pentru rata de
recidiv, supravieuirea fr semne de boal i timpul pn la recidiv.
- amplificarea oncogenelor myc- n tu pulmonare este asociat cu un
comportament mai agresiv al recidivelor. n formele non-small este implicat numai
oncogena l-myc.
- genele supresoare tumorale - pierderi ale alelelor 3Y n formele non-small,
pierderea activitii genelor supresoare Rb1 i p53 par s constituie un eveniment
frecvent n CBPNS, ns valoarea lor prognostic nu este definit. Este posibil s
capete semnificaie prognostic odat cu dezvoltarea tehnicilor de terapie genic
(restaurarea activitii p53). p53 este implicat n controlul ciclului celular i al
proliferrii. Mutaiile p53 au fost identificate n > 49% din CBPNS i 74% n liniile
de cultur celular, fiind asociate cu vrsta tnr, fumatul i cc epidermoid, dar nu
cu sexul i stadiul TNM. Ali autori indic expresia p53 n 45-50% din pacienii cu
forme rezecabile de CBPNS; creterea expresiei p53 ar juca un rol n creterea
rezistenei la chimioterapie n CBPNS ntr-un alt studiu, expresia normal a p53 find
un fcator favorabil i pentru durata de progresie a bolii. Semnificaia prognostic a
p53 nu a fost nc pe deplin elucidat n studiile clinice

3. Factorii de cretere tumoral celulele tumorale ale cancerelor

pulmonare, n culturi permanente sunt capabile s reacioneze la varitate
tipuri de factori de cretere precum: GRP, transferina, IGF, TGF, etc. Este
posibil ca n viitor posibilitatea de dozare a concentraiei acestor factori s
aduc informaii cu valoare prognostic asupra evoluiei acestor tumori.
4. Receptorii factorilor de cretere identificarea acestora constituie
modalitatea direct de probare a disponibilitii tumorale de a reaciona la
factorii de cretere tumorali. Au fost identificai un numr crescut de
receptori pentru factorul de cretere epidermal (EGRF) pe celulele tumorale
pulmonare. Receptorul EGF (R-EGF) este supraestimat n peste 80% din
cazurile de CBPNS. Prezena R-EGF n CBP este frecvent, dar semnificaia
sa prognostic rmne nc incert.
5. Markerii serici endocrini mai multe studii s-au concentrat asupra
identificrii unei subpopulaii de pacieni cu forme non-small cell ale cror
tumori ar reprezenta o difereniere neuroendocrin i deci nalt responsiv la
tratamentul chimioterapic; 20% din CBPNS exprim o varietate de markeri
neuroendocrini (NSE, Leu7 i tu mixte: CBPNS-NE, care prezint o rat de
rspuns i o supravieuire mai bun comparativ cu CBPNS clasice). NSE
marker specific al CBP small cell a fost identificat la 20% din pacienii cu
forme inoperabile de adenocarcinom pulmonar, fiind asociat cu o
mbuntire a rspunsului la tratament, dar nu i a supravieuirii.

6. Antigenele de grup sanguin - expresia lor n CBP ar putea

avea o semnificaie prognostic. Expresia antigenelor de grup
sanguin A n tumorile pacienilor cu grupe sanguine A i AB a
fost asociat cu o suprav. mai lung dup chirurgie fa de
pacienii cu aceleai grupe sg., dar fr expresia acestora
tumoral. Ar putea fi utili n definirea unei populaii cu risc
crescut de recidiv i supravieuire mai redus (MD Anderson
(SUA).
O analiz multivariat identific doi factori de prognostic
prost: stadiul TNM avansat i grupul sanguin B; i doi factori
de prognostic bun: chimioterapia adjuvant i tipul histologic
scuamos. Evaluarea att a tipului histologic ct i a grupului
sanguin are un efect prognostic semnificativ pentru pacienii n
stadiul IIIA.
7. Transfuzii sanguine perioperatorii a fost raportat, dar nu
dovedit, c transfuziile sanguine perioperatorii au un efect
duntor la pacienii supui interveniei chirurgicale pentru
cancer pulmonar. ntr-un studiu transfuzia sanguin
perioperatorie s-a corelat semnificativ cu prognosticul prost la
pacienii supui interveniei chirurgicale pentru stadiul I de

 8. Alti markeri studiai exist mai multe mecanisme presupuse ca

implicate n instalarea chimiorezistenei primare sau secundare a CBPNS,

printre care:
- expresia P-glicoproteinei
- o varietate de mecanisme de detoxifiere i modificare a intelor terapeutice
sau a mecanismelor de repararea ADN-ului celular
- expresia genei MDR 1 nu a realizat o predicie satisfctoare a
chimiorezistenei (in vivo i in vitro)
- nivelel crescute de glutation sunt asociate cu rezistena la ageni alchilani
pe liniile de cultur CBPNS, mai ales de carcinom epidermoid
- expresia activatorilor de plasminogen tip urokinaz pe suprafaa celulelor
difer n funcie de liniile de cultur celular: nivelele de expresie sunt sczute
pe liniile de cc epidermoid i adenocc fa de cc cu celule mari, dar
seminificaia clinic nu este cunoscut.
- evaluarea angiogenezei tumorale pe piesa de exerez chirurgical este
evaluat n stadializarea postchirurgical a pacienilo cu CBPNS i permite
identificarea acelui subset de pacieni ce ar putea beneficia de tratament
postchirurgical.
- activitatea telomerazei i expresia genei p16 pot fi considerai doi dintre
cei mai importani markeri moleculari implicai n tumorogenez. Activitatea
telomerazei pozitiv s-a corelat cu o proast difereniere i recuren a
tumorilor. Lipsa expresiei p 16 a fost semnificativ asociat cu recurena
tumoral. ntr-o analiz univariat att activitatea telomerazei negativ ct i
expresia p 16 pozitiv s-au corelat semnificativ cu un prognostic bun. Aceste
variabile pot avea importan prognostic n CBPNS, mai ales pentru pacienii
cu tumori n stadiul I i II .

Factori prognostici n CBPNS

Factor
cert
nu
Stadiu TNM
x
Status de performan
x
Pierdere ponderal
Sex
LDH, albumina
Histologia
Hb, Tr
Leucocite
Factorii biologici
Vrsta
Transfuzii de snge
Radioterapia, doz i rspuns
Chimioterapia cu Cisplatin i rspunsul

posibil

probabil

x
x
x
x
x
x
x
x
x

Studii n Romnia:
1. IOCN (Cluj) identific ca semnificativ pentru supravieuire:
statusul de performan (IK)
rspunsul la chimioterapie
tipul histologic
scorul prognostic: 3 grupe: favorabil (suprav med 26 luni)
intermediar (
18 luni)
nefavorabil (
8,5 luni)
2. cl. Oncologic Sf. Spiridon Iai:
vsta < 60 ani
IK > 70
doza total de RT pe tumor (pragul 50 Gy)
scor prognostic: risc sczut (suprav med 16 luni)
mediu (
9
)
crescut (
6 )
Scorurile prognostice sunt utile n selectarea iniial pe criterii clinice a
pacienilor destinati tratamentului asociat i excluderea lor de la efectele

CONCLUZII:
1. n ciuda publicaiilor abundente studiul factorilor
prognostici n CBP primitiv rmne de actualitate din
mai multe motive:
modernizarea tehnicilor imagistice modific viziunea
asupra stadializrii pacienilor i impactul prognostic al
extensiei spre localizrile metastatice.
mbuntirea terapiei este susceptibil n egal msur
s modifice prognosticul prin ea nsi, dar, de asemenea,
modificnd impactul prognostic al unor variabile
preterapeutice.
accesabilitatea n viitor la utilizarea n practica curent
a elementelor de biologie celular i molecular tumoral
ar putea revoluiona studiile prognostice.