LeziunidigestiveindusedeAINS

patogenie,aspecteclinico-endoscopice
iprofilaxie

AINS
Reprezint una dintre clasele de medicamente cele mai
utilizate n ntreaga lume, pentru efectele lor antialgice,
antipiretice i antiinflamatoare.
Prin utilizarea lor timp ndelungat apar complicaiile
de la gastrite pn la ulcerul gastro-duodenal,
digestive,
hemoragia digestiv sau perforaia gastric.
Utilizarea cronic a AINS crete de pn la 10 ori rata de
apariie a complicaiilor i deceselor datorate bolii
ulceroase.

AINSmecanismdeaciune
Inhibarea ciclooxigenazei (COX)
Inhibarea biosintezei prostaglandinelor
inflamatorii

Inhibarea migrrii PMN i monocitelor n

focarul inflamator
Stabilizarea membranelor lizozomale i
inhibarea eliberrii enzimelor hidrolitice

Inhibareaciclooxigenazei(COX)

COX

Nedetectabil n majoritatea esuturilor

COX-2
COX-1/1b
Prezent
n majoritatea esuturilor

Sintetizat n MF i
alte celule inflamatorii
Intervine n sinteza PG care
mediaz durerea, febra i
inflamaia

inhibare Efect analgezic,

antipiretic i
Intervine n sinteza PG, are rol n protecia
antiinflamator
mucoasei gastrice, meninerea homeostaziei
renale i vasculare
inhibare Lezarea mucoasei gastrointestinale,
afectarea rinichiului, hemoragii

RAdigestivealeAINS-generaliti
- Dup HP sunt cel mai important factor etiologic al
UGD.
- Se estimeaz c AINS produc 35% din UGD la
nivel mondial.
- 100 000 decese/an prin complicaii ale UGD.
- Produc mai frecvent leziuni gastrice dect
duodenale (invers fa de HP).
- Produc mai multe complicaii ale UGD dect HP
hemoragie, perforaie, stenoz
- Prognosticul accidentelor severe post-AINS este
mai prost.

Slabcorelareclinico-endoscopic
- Gastropatia AINS este asimptomatic n 50% din
cazuri.
- 80% dintre pacienii cu RA digestive severe sunt
asimptomatici
- dintre pacienii cu epigastralgii i sindrom
dispeptic nu au leziuni endoscopice.
- 60% dintre UGD se pot complica cu HDS
sau perforaie n absena durerii.
- Pacienii n vrst au tendina la UGD asimptomatic, dar cu complicaii.

SimptomeleUGindusdeAINS
Din 1.826 pacieni tratai cu AINS,
439 aveau UG (24%)

Hemoragia digestiv
poate fi primul semn de UG!
Scarpignato CS et al. Gastroenterol Internation 1999; 12: 186215.


PacieniicurisccrescutpentruRAdigestive

- Vrsta peste 60 de ani.

- Antecedente de UGD necomplicat sau complicat
(HDS, perforaie, stenoz piloric).
- AINS + alcool/tutun (efect lezional direct alcool).
- AINS + corticosteroizi x 7 riscul de HDS.
- AINS + anticoagulante x 12 riscul de HDS.
- AINS + aspirin.
- Tulburri de coagulare preexistente.
- Doza, durata, asocierea AINS.
- Stare general alterat: denutriie, boli severe asociate

Vrstaesteunuldinprincipaliifactoriderisc
deUGDlaadministrareadeAINS
Riscul relativ
16

vrsta

14

15,4

ulcer

sex

12
9,2

10
8

5,9

4,5

4
1,09

2,4

1,8

2,1

Hernndez-Daz S, Rodrguez LAG. Arch Int Med 2000; 160: 209399.

m
ale

*
fe
m
ale

co

m
pl

r
ul
ce
r+

ul
ce

ce
r
ul
no

0
>8

70
-8
0

69
60
-

50
-5
9

25
-

49
*


IncidenaRAdigestiveindusedeAINSnSUA

Zilnic iau AINS peste 30 milioane pacieni

(automedicaie i prescripii medicale) n scop
analgezic, cefalee, artrit.
Peste 20 milioane pacieni care iau AINS pe termen
lung:
- peste 50% au RA digestive, de la dispepsie la
complicaii severe
- 10% trebuie s renune la medicaia AINS.
- anual RA ale AINS duc la 100 000 spitalizri i
16500 decese

Aspirin:
- Leziuni gastrice la peste 50% dup 1,2 g aspirin
(n condiii de secreie acid normal).
- Acceai doz aspirin + inhibiie secreie acid =
numai 17% leziuni endoscopice.

- Incidena perforaiei: 1/6000 prescripii de AINS.

- Prognosticul HDS i perforaiilor induse de AINS
este mai grav dect la non-AINS.
Incidena leziunilor gastrice fa de aspirin:
- Mai mic la ibuprofen
- Identic cu aspirina la naproxen, ketoprofen,
diclofenac, indometacin
Spiegel BM, Chiou CF, Ofman JJ. Minimizing complications from nonsteroidal antiinflammatory drugs: cost-effectiveness of competing strategies in varying risk
groups. Arthritis Rheum 2005

Tipurideleziuniendoscopice
- Gastrit eritematoas
- Gastrit eroziv
- Gastrit hemoragic difuz
- UG nconjurat de mucoas normal
Frecvent se vizualizeaz leziuni multiple: ulcer,
hemoragii submucoase, eroziuni.
Leziunile sunt localizate cel mai frecvent n partea
distal a antrului.

StrategiipentruscderearisculuideRA
digestivealeAINS:
- AINS COX2-selective
- PG exogene
- inhibitori ai secreiei acide H2 blocante, IPP
- pansamente gastrice, antiacide

SperananAINSCOX2selective-temperat
Efectul introducerii AINS COX-selective asupra RA
digestive n Canada, studiu retrospectiv pe 3 ani (19992001). Rezultate:
- A crescut nr. utilizatori AINS cu 28%.
- A crescut % de utilizatori pe termen lung cu 135%.
- A crescut cu 76% incidena HDS i perforaiilor.
Concluzii: introducerea AINS selective a stimulat
consumul de AINS i a dus la creterea complicaiilor
acute digestive.
Barnard L, Lavoie D, Lajeunesse N. Increase in nonfatal digestive perforations and
haemorrhages following introduction of selective NSAIDs : A public health concern.
Drug safety 2006

n ultimii ani rolul AINS COX-2 selective a fost

reevaluat din cauza riscului de RA cardiovasculare i
renale.
Mecanismul propus pt. efectul proagregant plachetar:
inhib mai ales sinteza de PG I2 (prostaciclin, cu
efect antiagregant) i mai puin sinteza de TX A2 (efect
proagregant plachetar).

-Mai multe studii au raportat un numr semnificativ

crescut de RA cardiovasvculare (efect proagregant
plachetar i vasoconstrictor tromboembolice, ATS,
IMA, AVC, moarte subit cardiac) i renale.
- Rofecoxib (Vioxx) retras n 2004 de firma
productoare, dup un nr. estimat de 27785 IM i
mori subite cardiace ntre 1999-2004.
- Valdecoxib (Bextra) lansat n 2001 (SUA) i 2003
(Europa), retras n 2005 la cererea FDA i EMEA.

Pacieni cu ulcer (%)

6

naproxen 500-750 mg + IPP

celecoxib 200-400 mg

5,2
4

3,5

3,4

3,5

0
complicaii

Lai et al. Gastroenterol 2001; 120: A104.

total ulcere

Analizele de raport eficacitate-cost au artat c AINS

COX2-selective sunt inferioare asocierii de AINS clasic
cu IPP.

Gandey A. Evidence mounting for NSAID plus proton pump inhibitor over
coxibs. Medscape Medical News 2005
Shaughnessy A, Gordon A. Life without COX2-inhibitors. BMJ 2006
Hunt R. The Gastrointestinal Safety of the COX-2 Selective Inhibitor
Etoricoxib Assessed by Both Endoscopy and Analysis of Upper
Gastrointestinal Events. Amer J Gastroenterol, 2003

ConcluziireferitoarelaAINSCOX-2selective
- Nu sunt mai eficiente dect AINS clasice
- Sunt mai scumpe
- Risc crescut de RA cardiovasculare i renale
- Se recomand evitarea lor la pacienii cu
cardiopatie ischemic, boal cerebrovascular,
arteriopatii periferice, insuficien cardiac.

InteraciuneaAINS-HP
- datele sunt controversate
- infecia HP i AINS sunt factori de risc independeni
pentru UGD
- s-a crezut c infecia HP crete riscul de ulcer indus de
AINS, dar ideea nu s-a confirmat
- explicaie posibil: AINS scad producia de PG, HP o
crete
- pacienii cu ulcere induse de AINS au o inciden mai
mic a infeciei cu HP (53%) dect cei cu ulcere nonAINS (83%)

- infecia cu HP nu influeneaz vindecarea / recurena

UGD-AINS
- eradicarea HP nainte de nceperea tratamentului cronic
cu AINS ar reduce incidena UGD-AINS
- infecia HP crete incidena leziunilor digestive la
pacienii care primesc cronic aspirin n doz mic
- se recomand:
- eradicarea HP la UGD post-AINS la HP pozitivi
- screening i eradicarea HP nainte de iniierea
tratamentului cu AINS, mai ales la pacienii cu risc
crescut
Cryer B, Mallat D, Feldman M. Influence of Helicobacter pylori on low dose aspirin
(ASA)-induced gastric mucosal injury. DDW 2000
Ilkka Kunnamo, Evidence based Medicine Guidelines, Wiley, 2005

AlteopiuniterapeuticepentruprofilaxiaRA
digestive
- nlocuirea PG deficitare
- Inhibarea secreiei acide prin inhibitori H2 sau IPP
- Pansamente gastrice
Practic:
- Misoprostolul (Cytotec) e eficace n doza de 800
mcg/zi, care produce numeroase RA. Exist asocieri
care conin misoprostol, ex. Arthrotec asociere
misoprostol (200 mcg) cu diclofenac (50/75 mg).
- H2 blocantele nu i-au dovedit eficacitatea n
prevenirea RA digestive a AINS.
- Sucralfatul adjuvant, nu singur.

IPP este clasa preferat, datorit eficienei bune i a RA

puine.
Mai multe studii referitoare la eficacitatea comparativ
a omeprazolului vs ranitidin, misoprostol i sucralfat
au artat un avantaj terapeutic pentru IPP de 10-40%.
Scheiman J et al. Prevention of ulcers by esomeprazole in at-risk patients using nonselective NSAIDs and COX-2 inhibitors. Am J Gastroenterol 2006
Hawkey CJ et al. Omeprazole compared with Misoprostol for Ulcers Associated with
NSAID. NEJM 1998

IPPrecomandate
- Omeprazol 2040 mg/zi (OMEZ, OMERAN)
- Lansoprazol 30 mg/zi (LANZAP)
- Pantoprazol 40 mg/zi (SELTRAZ, CONTROLOC)
- Esomeprazol 20-40 mg/zi (NEXIUM)
IPP sunt eficiente n vindecarea leziunilor chiar n
condiiile continurii AINS.
Leontiadis G. Systematic reviews of the clinical effectiveness and costeffectiveness of proton pump inhibitors in acute upper gastrointestinal bleeding.
Health Technol Assess 2007

n 2009 s-au publicat date controversate care au artat /

infirmat c la pacienii care asociau IPP + Clopidogrel
(Plavix) a crescut riscul de IM sau moarte de cauz
cardiac.

Ho, M.P. The Journal of the American Medical Association, March 4, 2009
Juurlink, D.N. CMAJ Online, Jan. 28, 2009.
Gilard M, Arnaud B, Cornily JC, et al. Influence of Omeprazole on the antiplatelet
action of clopidogrel associated with aspirin J Am Coll Cardiol 2008

Pantoprazolul are cel mai sczut potenial de

interaciuni medicamentoase dintre toi IPP.
Pantoprazolul (SELTRAZ) nu interacioneaz cu:
- Ciclosporina
- Warfarina
- Teofilina
- Diazepamul
- Digoxina
- Nifedipina
- Carbamazepina
- Clopidogrel (Plavix)!
Steinijans VW et al., Int J Clin Pharmacol Ther, 1996.
Katz PO, Pharmacologic basis of pantoprazole dosing. Current Ther Research, 2000
Boyles S, Plavix, PPI combo: Risky for Heart Patients? MedicineNet.com, 2009

IPP sunt medicamentele de prim

intenie n tratamentul i profilaxia
UGD indus de AINS

Cineartrebuisprimeascproteciegastric
laadministrareadeAINS?
Factori de risc

Creterea riscului

Istoric de UGD necomplicat sau

complicat HDS, perforaie
Vrsta (> 65 ani)

2,5- 4 ori
2- 3,5

Anticoagulante administrate concomitent

AINS asociate cu corticosteroizi
AINS doze mari,
Asociere AINS
AINS asociate cu aspirin doze mici
Alcool, fumat
Helicobacter pylori
Boli grave asociate

3
2
2- 4

Laine L. Rev Gastroenterol Disord; 2003

Hawkey C. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: who should receive prophylaxis? Alim
pharm ther 2004

StrategiadetratamentnfunciederisculdeRA
digestive
Grad de risc

Terapie recomandat

Risc sczut (fr factori de risc)

Cel mai blnd AINS la doza minim

eficient

Risc moderat (1 2 factori de risc)

Cel mai blnd AINS neselectiv la doza

minim eficient + IPP

Risc crescut (3 sau > factori de risc,

concomitent cu aspirina, steroizi, sau
warfarina)

COX-2
COX-2/AINS neselectiv + IPP

Risc nalt (istoric de complicaie de UP)

AINS neselective
COX-2 + IPP

Chan FK, Graham DY. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19 (10): 1051-61

31