CURS

Celula neoplazica
Factori care determina cresterea tumorilor

umane
Evolutia locala
Metastazarea
Carcinogeneza

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Evolutia

celulelor stem (suse) din tesuturile

organismului are in mod obisnuit 3 etape:
Diferentierea la forme mature
Autoreplicarea
Moartea
Datorita unor mutatii genetice, din celulele suse
rezulta celule cu forme si proprietati deosebite de
cele normale = celule transformate, sau celule
maligne.

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala

Craig T. Jordan
Cancer Stem Cells
N Engl J Med 2006;
355:1253-1261

CELULA CANCEROASA (MALIGNA)

Originea si selectia clonala
Cancerele apar ca urmare a alterarilor functiilor de

baza intr-o singura celula, care prin replicare da

nastere unui clon celular, clon malign = teorie
monoclonala. Acestea sunt cele mai multe dintre
cancere.
In anumite situatii cancerele pot apare din mai
multe celule transformate simultan, care produc
mai multe clonuri = policlonal; unii autori sustin
ca acestea ar fi cancerele de natura virala.

EVOLUTIA CANCERULUI
DINTR-O SINGURA CELULA
Odata cu dezvoltarea

cancerului se produc
mutatii aditionale in
celulele fiice, cu aparitia
unor subgrupuri de celule
maligne dominante,care
supravietuiesc si sunt
foarte agresive
Acestea au cel mai mare potential de metastazare si

rezistenta la tratament, a unor subgrupuri cu agresivitate

mai redusa, iar alte subgrupuri vor muri

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE

IN RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Hipercromatism
Modificari de forma si volum ale
diverselor componente celulare
Mai multe mitoze, indici mitotici anormali
Independenta fata de factorii de crestere, cu
proliferare anarhica
Diferentiere mai slaba, chiar lipsa diferentierii

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE

IN RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula normala se inmulteste ca urmare a

unor factori ai proliferarii, unii stimulatori

(ex factor de crestere transformat tip alfa
TGF-alfa), altii inhibitori (TGF-beta), aflati
in echilibru:
De tip endocrin (emitere la distanta)
De tip paracrin (emitere in jurul celulelor
secretante)
De tip autocrin (emitere in propria celula)

MODIFICARILE CELULEI MALIGNE

IN RAPORT CU CELULA NORMALA
Celula canceroasa caracteristici generale
Heterogenitate celulara, datorata instabilitatii
genomului cu diviziune asimetrica (permite
selectia clonelor celor mai agresive)
Capacitatea de a invada tesuturile din jur, de a
migra in lungul vaselor limfatice si in cavitati
naturale si de a metastaza la distanta

CARACTERISTICI SI MODIFICARI
ALE CELULEI CANCEROASE
Transformarea
Alterarea inhibitiei de contact
Modificari ale membranelor celulare
Modificari antigenice
Modificari genice
Modificari cromozomiale
Modificari biochimice

1. TRANSFORMAREA
Modificare fenotipica celulara obligatorie,

transmisibila celulelor descendente

(progeni), tradusa prin modificari
morfologice si capacitatea de a produce noi
tumori daca celulele respective sunt
transplantate la un primitor singenic.

2. ALTERAREA INHIBITIEI DE
CONTACT
Alterarea inhibitiei de contact a miscarii

celulele canceroase nu se opresc la contactul cu

alte celule si astfel nu mai au o orientare precisa si
se suprapun.
Alterarea inhibitiei de contact a diviziunii la
celulele normale diviziunea se opreste cand se
ajunge la o anumita densitate celulara, la cele
canceroase cresterea este nelimitata; Celulele
normale cresc numai in mediu solid, cele
canceroase si in mediu lichid.

3. MODIFICARI ALE
MEMBRANELOR CELULARE
Cancerul considerat boala a membranelor

celulare

modificari functionale
alterari ale permeabilitatii
si transportului transmembranar
alterarile jonctiunilor intercelulare
alterarea sarcinilor electrice ale
celulare
alterari ale enzimelor de suprafata
alterari in compozitia membranelor

suprafetei

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Un cancer poate declansa un raspuns imun.
Antigene recunoscute la aceleasi specii celulare =
aloantigene, ex. antigenele din sistemul major de
histocompatibilitate si antigenele pentru leucocite
din sistemul HLA
Antigene care nu sunt recunoscute decat la alte
specii de celule = antigene heterologe
Antigene specifice tumorale care nu se gasesc asociate
pe celulele normale
Antigene asociate tumorilor care se gasesc si pe
celulele normale dar cu expresie redusa

4. MODIFICARI ANTIGENICE
Acestea se pot determina cu ajutorul anticorpilor
monoclonali si pot fi folosite ca markeri tumorali care
concura la depistare, diagnostic, monitorizare
postterapeutica.
(Ex. PSA, CA15-3, CA125, CA19-9)

Antigene oncofetale, care in mod obisnuit se

gasesc in viata embrionara, dupa nastere

exprimarea lor fiind represata de anumite gene
(alfafetoproteina, antigenul carcinoembrionic)
Antigene virale, cand in procesul de cancerizare
intervin anumite virusuri

5.MODIFICARI GENICE
Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice

(o gena normala, protooncogena, se transforma intr-o

oncogena, care poate declansa transformarea maligna
a celulelor suse)
Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de obicei
pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie de
interventia mai multor oncogene, dar uneori o singura
oncogena este suficienta pentru a declansa
evenimentele ce duc la formarea tumorii.
Genele implicate intr-o susceptibilitate individuala
crescuta pentru cancer se impart in trei categorii:
gene de reparare a ADN-ului
gene propriuzise ale cancerului oncogene
gene implicate in metabolismul carcinogenilor exogeni

Activarea oncogene

Activare oncogene instabilitate genetica invazia si

metastazarea
.

6. MODIFICARI CROMOZOMIALE
Celulele somatice umane contin 46 cromozomi,

adica 23 perechi, adica un numar diploid de

cromozomi (2N). Euploidia, adica prezenta unui
numar multiplu de N (numarul de cromozomi ai
unui gamet), caracterizeaza celulele normale.
Dezordinile cromozomiale preced si predispun la
aparitia unor forme specifice de cancer. Celula
canceroasa poate prezenta
Anomalii cromozomiale de numar si/sau
Anomalii cromozomiale de structura

Modificari cromozomiale de numar

Celula canceroasa poate fi diploida (numar

normal de cromozomi) sau aneuploida

(numar diferit de cromozomi care nu este
multiplu de N); aneuploidia apare frecvent
in celulele maligne dar nu este obligatorie,
putand fi intalnita si in alte boli sau
sindroame (sindrom Dawn, sindrom
Turner).

Modificari cromozomiale de structura

Pot implica unul sau mai multi cromozomi. Cele mai
frecvente alterari structurale sunt:
Deletia
Aparitia cromozomilor inelari
Inversiile

 Amplificarea genica
Translocatiile implica participarea a doi

cromozomi neomologi, pot fi

translocatii reciproce
translocatii nereciproce

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
Perturbarile

biochimice vizeaza in proportii

variabile metabolismul glucidelor, proteinelor si
acizilor nucleici si mai putin metabolismul
lichidelor si lipidelor.
Celulele maligne au un metabolism glicolitic si
anaerob (cresterea glicolizei este consecinta
cresterii ratei diviziunii celulare).
Exista in celula canceroasa o rata crescuta a
sintezei de proteine, de ADN si ARN. De
asemenea exista un catabolism viciat al ARN, cu
eliberarea de proteine si acizi nucleici in spatiul
extracelular.

7. MODIFICARI BIOCHIMICE
In mod normal pielea, ficatul, rinichiul si alte

tesuturi contin substante chimice specifice numite

chalone care opresc cresterea acestor organe.
Celulele canceroase fie nu mai au capacitatea de a
produce chalone, fie nu mai raspund la semnalele
induse de acestea.

MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul
Modificari de forma sunt totdeauna prezente,

produse mai ales prin alterarea configuratieie

membranei nucleare; cea mai importanta este
protruzia nucleara; mai apare lobulare si
zimtuire.
Modificarile dimensiunii in celulele canceroase
de obicei volumul este crescut; cariomegalia este
cel mai important criteriu de malignitate; poate
apare si in regenerarile hepatice, dupa iradiere,
dupa chimioterapie, dupa cauterizare.

MODIFICARI MORFOLOGICE
ALE CELULEI - Nucleul

Anomalii de distributie a cromatinei si

hipercromazia nucleara de regula creste

heterocromatina, dispusa in apropierea membranei
nucleare sub forma de granule, interpretate ca
cromocentri anormali. Hipercromazia, o coloratie
mai intensa decat normal a nucleilor, reflecta
cantitatea de ADN din nucleu si starea fizica a
acestuia.
Modificarile de numar multinucleerea este
prezenta in unele cancere; anomaliile de numar sunt
mai frecvente in cancerele anaplazice, cu un
prognostic defavorabil.

NUCLEOLUL
In mod obisnuit vizibil la sfarsitul telofazei.
Modificari de forma cea mai sugestiva
caracteristica a celulei canceroase, prezentandu-se
sub aspectul neregularitatii; corelata cu rata de
crestere a tumorilor; celulele cu nucleol in inel au
crestere mai redusa, cele cu nucleoli densi au
crestere mai rapida.
Modificari de dimensiuni dimensiuni crescute,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognostic
defavorabil; apare si in anumite procese inflamatorii.
Modificari de structura vacuolizarea centrala a
nucleolului
Modificari de numar numarul nucleolilor creste,
corelat cu gradul de anaplazie si cu prognosticul
defavorabil.

MEMBRANA CELULARA
Prezinta unele neregularitati si uneori

lipsuri, cu pierderea unor parti din

citoplasma = fragilitate celulara.

CITOPLASMA
Modificari de dimensiuni dimensiunea citoplasmei

determina de fapt dimensiunea celulei; celulele

canceroase prezinta diferite grade de anizocitoza
(polimorfism marcat).
Modificari de forma forma citoplasmei poate fi
foarte variata (celula fuziforma, celula fus, celula
mormoloc, celula pseudofus, celula paroasa), ca urmare
a unor deviatii ale procesului de maturare celulara si a
aglomerarii celulelor; cresterea celulelor este
determinata de forma lor si de aportul sanguin; celulele
tumorale elibereaza un factor angiogenetic ce
stimuleaza formarea de neocapilare.

CITOPLASMA
Modificari functionale cu consecinta asupra

formei
eliberarea unor produse: keratina, mucus,
pigment melanic
fagocitoza inglobarea unei celule maligne in
citoplasma alteia (canibalism celular)
Modificari biochimice sinteza sporita de
proteine, intr-un ritm mai rapid; degradare proteica
scazuta; modificari enzimatice ce intervin in
procesul de invazie locala.

RAPORTUL NUCLEU/CITOPLASMA
In celulele normale este un raport variabil

dar permanent subunitar; in celulele

canceroase acest raport este crescut, corelat
cu gradul de anaplazie celulara.

CARACTERISTICILE CELULEI
CANCEROASE CONCLUZII
Remanieri genomice (pierderi de alele, modificari

ale hartii cromozomiale)

Activarea unor oncogene si represarea unor
antioncogene
Instabilitate cariotipica, genomica si fenotipica
Proliferare necontrolata
Capacitate metastatica cu achizitionarea unor
fenotipuri noi (pierderea adeziunii, achizitionarea
de rezistente noi)

EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI
In general comuna mai multor cancere
Determinata de:
Factori carcinogenici
Posibilitati de aparare ale gazdei
Entitati morbide coexistente
Celulele si tesutul de origine
Factori imunologici
Factori genetici

CRESTEREA CELULARA
NORMALA
Cresterea celulelor poate fi:
Numerica (cand este in exces = hiperplazie)
In dimensiuni (cand este in exces = hipertrofie)
Combinarea celor doua

De obicei cresterea numerica este mai importanta decat

cresterea in dimensiuni
Un adult mediu ca varsta si greutate are aproximativ 1014
celule. Numarul total de celule la maturitate este
aproximativ constant.
Celulele din tractul intestinal, maduva osoasa, piele sunt
inlocuite permanent
Celulele din musculatura neteda, tesutul conjunctiv,
endoteliul capilar, parenchimul hepatic sufera un proces de
inlocuire mai redus
Muschii striati si neuronii nu mai prolifereaza

CICLUL CELULAR
fazele ciclului
G1 de presinteza; durata variabila; se

sintetizeaza ARN si enzime necesare sintezei

ADN; sub actiunea unui stimul (hormon sau factor
de crestere) se trece de punctul de restrictie in faza
S
S de sinteza a ADN; dureaza 8-30 oreatat pentru
celulele normale cat si pentru cele neoplazice
G2 sinteza ADN se opreste dar sinteza de ARN
si proteine continua; dureaza aproximativ o ora
M faza de mitoza, dureaza 30-90 minute.

CICLUL CELULAR
fazele ciclului

CICLUL CELULAR
Daca nu acumuleaza suficient pentru depasirea

punctului de restrictie (carente in elemente

nutritive esentiale, privatie de ioni de calciu,
inhibitia transcriptiei si/sau translatiei) ea nu se va
mai replica. Se degradeaza elementele acumulate
si ramane in afara ciclului celular, in faza G0
(dormanta); poate ramane in aceasta faza chiar
zeci de ani; prin interventia unor stimuli pot
reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR

Fiecare populatie celulara cuprinde trei

subpopulatii:
Celule aflate in ciclul celular (in replicare
sau reinnoire)
Celule care ajung la diferentiere si
maturitate si apoi mor
Celule in compartimentul nonproliferativ
G0, care pot reintra in ciclul celular

CICLUL CELULAR
Ciclul celular este caracterizat prin timpul de dublare,

bine reglat in celulele normale, variabil si relativ autonom

in celulele canceroase (progene sau metastaze)
Timpul de dublare determina agresivitatea tumorii; cele cu
Td foarte mic (12-24 ore) au evolutie foarte rapida, unele
reprezinta adevarate urgente oncologice; altele au Td lung
(17 zile sarcom Ewing, 600 zile - adenocarcinoame
colorectale)
Nu exista paralelism perfect intre Td si indicele de
proliferare (exista pierderi celulare unele celule mor fara
a se divide, altele dau nastere la progene neviabile)

EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
Initierea determina modificari ireversibile in

celulele normale, de obicei in celulele stem

Promotia determina transformarea celului
normale in celula maligna
Proliferarea (progresia) da nastere unui anumit
tip de cancer
Sumarea acestor procese reprezinta istoria naturala
sau progresia biologica a cancerului

EVOLUTIA TEMPORALA A
CANCERELOR
Faza preclinica perioada de latenta sau de inductie

tumorala au loc fenomene moleculare si celulare intr-o

ordine determinata; nu exista manifestari clinice si nici
imagistice; 75% din durata de evolutie a cancerului.
Faza clinica 25% din durata; cancer clinic manifest, ce
poate fi detectat prin metode specifice.
Pana la carcinomul in situ (105 celule) este imposibila
detectarea unor anomalii moleculare sau celulare sugestive
de cancer; sunt necesare aproximativ 30 dedublari
La 109 celule (1cm3) pot apare simptome clinice si se poate
evidentia imagistic.
Incepand de la 105 celule anumite cancere mai agresive pot
produce micrometastaze

EVOLUTIA NATURALA A
CANCERULUI - ETAPE
Cancerul este o afectiune multistadiala, in evolutia

sa distingandu-se mai multe stadii de dezvoltare

determinate de modificari genetice si epigenetice:

Initierea
Cresterea
Promotia (promovarea)
Conversia (preschimbarea)
Propagarea
Progresia
Invazie
Metastazare

INITIEREA
Eveniment pur genetic
Mutatii care apar de obicei in celulele stem dupa expunere

la un agent carcinogen incomplet (initiator): fizic, chimic,

viral
De regula se modifica ADN-ul nuclear si modificarile sunt
ireversibile
Unii autori considera ca ar putea fi reversibila prin
repararea ADN (excizia si reinlocuirea nucleotidelor
alterate)
Se produce rapid si este memorizata ca stare premaligna
(se transmite celulelor fiice)
Se incearca blocarea initierii cu ajutorul unor antiinitiatori

CRESTEREA
Mai putin studiata, informatii limitate
Expansiune clonala selectiva a celulelor

initiate, favorizata de agenti fizici, chimici,

microbieni, virali

PROMOTIA
Apare ca urmare a actiunii unui agent promotor asupra

celulei initiate
Agentul promotor nu este carcinogen pentru celula
neinitiata
Este un fenomen epigenetic
Implica alterari ale expresiei genice, fara modificari ale
ADN-ului, cu proliferarea celulelor initiate si selectarea
clonala a acestora
Promotia nu este aditiva, poate fi reversibila
Are evolutie lunga, poate evolua in trepte
Depinde de doza prag a agentului promotor
Rezultatul este vizibil, transformarea celulei normale in
celula maligna

INITIERE-CRESTERE-PROMOTIE
Aceste prime 3 etape au durata variabila, 15-30 ani

pentru anumite tumori (epiteliale) si mult mai

scurta pentru alte tumori (tesut conjunctiv,
hematopoetic)
Pentru aparitia unui cancer sunt necesare 6 sau mai
multe evenimente mutationale independente
Initierea si promotia sunt dependente una de alta si
complementare. Initierea trebuie sa preceada
promotia

CONVERSIA
Informatii limitate
Se presupune ca exista 10 1000 celule maligne

care ar putea avea o evolutie reversibila; prin

factori ce tin de gazda (interni) evolueaza
ireversibil spre un cancer manifest.
Nu se poate detecta prin metode de analiza
cantitativa sau calitativa
Este putin dependenta de factori externi

PROPAGAREA SAU DEZVOLTAREA

ETAPA DE CARCINOM IN SITU
Creste numarul de celule canceroase in tesutul de origine
Factorii externi au o influenta mica
Este conditionata de factori interni (ex. Hormonali san,

prostata)
Durata variabila de la cateva luni la 5-10 ani
Numarul celulelor creste de la 103 la 105
Fara semne sau simptome de boala
Tumora este avasculara, nu este depasita membrana bazala
Celulele tumorale se hranesc prin imbibitie si difuziune
(tumora alba)
La 105 celule sunt suficiente elemente pentru diagnosticul
microscopic

PROGRESIA
Modificari masurabile ale cariotipului, care

concura la:

Dezvoltarea masei celulare neoplazice

Cresterea autonomiei celulare
Cresterea capacitatii invazive si de metastazare

Trecerea dintre etapa oculta si cea clinica

Intre carcinomul in situ si carcinomul clinic

manifest exista faza de microcancer cu diagnostic

de certitudine numai histologic (de la 10 5 la 109
celule)
Cuprinde:
Invazia locala
metastazarea

INVAZIA LOCALA
Depirea de ctre celulele maligne a mebranei

bazale, cu infiltrarea structurilor subjacente (n

carcinoame) sau distrugerea stromei interstiiale
(la sarcoame)
Are loc multiplicarea celulelor maligne, infiltrarea
i distrucia esutului normal, fenomene datorate
extensiei locale din aproape n aproape
(contiguitate) prin permeaie i embolizare.
Tumora poate nlocui organul n totalitate i se
poate extinde n esuturile vecine prin acelai
mecanism.

INVAZIA LOCALA
Dezvoltarea local depinde de:

Timpul de dublare caracteristic tumorii

Agresivitatea celular
Capacitatea de aprare a gazdei
Compartimentele ciclului celular la nivelul
tumorii (celule n repaus G0, celule n diviziune
G1, S, G2, M i celule care mor datorit
inegalitii de vascularizaie).

Etapele invaziei locale

Scderea adezivitii celulelor maligne
Ataarea (ancorarea) celulelor maligne la

membrana bazali degradarea acesteia

Locomoia celulelor maligne
Interacia dintre celulele maligne i esutul
gazd.
Dezvoltarea local a tumorii - factor
angiogenic (TAF) Volkman care stimuleaz
neoangiogeneza tumoral.

Complicaii ale evoluiei locale

Complicaii directe
Hemoragia
Obstrucia
Fistulizare
Compresiune de vecintate
Complicaii indirecte
Infecii
Modificri de coagulabilitate
Paraneoplazii

METASTAZAREA
Procesul

de rspndire (diseminare) a
celulelor maligne din tumora primar n alte
compartimente (organe, esuturi, umori) ale
organismului sau transferul bolii maligne de
la un organ la alt organ sau esut cu care nu
este n raport anatomic.
Reprezint migrarea celulelor maligne de la
nivelul tumorii primare la distan unde se
fizeaz i se dezvolt pe cont propriu.

Etape ale metastazrii

Desprinderea celulelor maligne din masa tumoral primar
Ptrunderea n vase sanguine sau/i limfatice
Vehicularea n torentul circulator
Oprirea n microcirculaia organelor sau esuturilor
Extravazarea din microcirculaie
Nidarea celulelor maligne

n esutul respectiv
Dezvoltarea coloniilor de
celule tumorale
n noua locaie

Etape ale metastazrii

1. Invazia matricei extracelulare

2. Intravazarea
3. Supravituirea in torentul sanguin
4. Extravazarea
5. Formarea de micrometastaze
6. Colonizarea si formarea de macrometastaze

Ci de metastazare
Calea vascular
Calea limfatic
Calea peritoneal
Calea tubar
Calea bronhogen
Calea lichidului cefalo-rahidian
Extensia de-a lungul tecii nervilor i a

rdcinilor nervoase

Momentul apariiei
metastazelor

Poate fi:

In timpul prezentei tumorii

Dupa indepartarea ei
De obicei metastazarea apare dup o perioad de
evoluie local, dup ce tumora a ajuns la un
anumit volum
Sunt situaii cnd apar precoce, nct constituie
primul semn al uni cancer
Uneori tumora primar nu se poate determina nici
la necropsie.
Dup tratamentul local i regional al tumorii
primare se admite c exist o perioad critic de
aproximativ 5 ani cnd riscul de metastazare este
maxim. De aici necesitatea controalelor periodice.

Boala minim rezidual

Sunt situaii cnd ndeprtarea tumorii

primitive are intenie de radicalitate, dar pot

exista micrometastaze care nu pot fi
decelate cu metodele imagistice
Prezena lor poate fi suspicionat pe baza
unor factori prognostici de agresivitate; de
aici necesitatea tratamentului adjuvant.