DISPERSII MICELARE

Dispersiile micelare, numite i soluii micelare sau de asociaie, sunt sisteme fizice obinute prin
dispersarea ntr-un solvent hidrofil sau lipofil a unor substane organice cu structur amfifil, care
formeaz soluii moleculare n concentraii mici sau dispersii coloidale n concentraii relativ mai
mari, datorit legrii moleculelor ntre ele n asociaii numite micele (5-30 |im) prin fenomene
fizice, fore slabe, Van der Waals.
Organizarea moleculelor individuale, n general mici (micromolecule) se realizeaz n anumite
condiii, peste o valoare de 0,05-0,1 n a concentraiei substanei organice amfifile, numit
concentraie micelar critic (c.m.c).
Deoarece micelele sunt destul de mari pentru a putea fi calificate drept particule coloidale,
compuii organici amfifili au fost numii coloizi de asociaie sau coloizi micelari.
Termenul vechi electrolit coloidal este aplicat strict la coloizii ionizai i rezervat numai pentru
coloizii de asociaie ionici.
Reprezentanii cei mai importani ai coloizilor de asociaie sunt:
a) substanele tensioactive: substane auxiliare utilizate n formularea formelor farmaceutice
lichide,
semisolide i solide, avnd diferite roluri:
solubilizani - pentru mrirea solubilitii n ap a unor substane greu solubile sau insolubile,
formnd sistemele solubilizate;
umectani - pentru substanele medicamentoase hidrofobe la prepararea de suspensii;
ageni de suspensie, emulgatori - la stabilizarea suspensiilor i emulsiilor;
antispumani - la prepararea de forme farmaceutice lichide, semisolide i solide;
detergeni',

b) substane medicamentoase solubile n ap:o serie de colorani sintetici.

 Dispersii solubilizate

1. Definiii i generaliti

Sistemele {dispersiile) solubilizate sunt dispersii coloidale micelare, lichide, obinute

prin solubilizarea substanelor medicamentoase greu solubile sau insolubile cu
ajutorul substanelor tensioactive i destinate administrrii pe diferite ci.
Substana tendioactiv este o substan farmaceutic auxiliar avnd urmtoarele
sinonime: agent tensioactiv, tensid, agent activ de suprafa, surfactant, surfactiv.
In literatura internaional se utilizeaz frecvent termenul surfactant (engl. surface =
suprafa + active agent - agent activ): o substan care, introdus n concentraii
mici ntr-un sistem dispers, prezint proprietatea de a se adsorbi la suprafa sau la
interfeele sistemului, determinnd un ansamblu de proprieti fizico-chimice sau
chimice de interes practic.
P.A WINSOR definete surfactantul - un compus care conine n aceeai molecul
regiuni distincte, cu un caracter hidrofil i lipofil.
Pentru a prezenta procesul de solubilizare micelar este necesar mai nti s se
discute proprietile fundamentale ale surfactanilor, comportarea acestora n soluie.
Aceste proprieti au o mare importan pentru prepararea de dispersii solubilizate,
suspensii, emulsii, ct i pentru alte forme farmaceutice emulsive (unguente i
supozitoare), dar i pentru formele solide (capsule, comprimate).
 Utilizrile surfactanilor n tehnologia farmaceutic se bazeaz pe proprietile acestora, astfel:
1. aciunea solubilizant se datoreaz formrii de micele, care leag substana medicamentoas greu
solubil sau insolubil la diferite niveluri i permite trecerea acesteia n soluie, fr modificarea structurii
chimice i a aciunii farmacodinamice;
2. solubilizarea micelar ofer protecia la hidroliz sau oxidare a substanei medicamentoase fa de agenii fizici sau
chimici; aceast protecie este dependent de tipul de localizare a substanei n micela surfactantului;
3. aciunea dispersant asupra particulelor solide are loc prin scderea tensiunii superficiale, de exemplu,
lichid/lichid la emulsii sau solid/lichid la suspensii;
4. surfictanii ionogeni confer particulelor dispersate i sarcin electric, crescnd astfel stabiltatea
sistemului dispers;
5. prin caracterul liofl, surfactanii contribuie la formarea unui strat de solvatare (hidratare) n jurul
particulelor fazei disperse (interne);
6. aciune umectant asupra substanelor medicamentoase puin solubile sau hidrofobe din formele
farmaceutice solide (capsule, comprimate). Prezena surfactantului ntr-o formulare faciliteaz
solubilizarea substanei n fluidele biologice i, n consecin, favorizeaz procesul de absorbie.
7. mresc cantitatea de principiu activ extras din plante.
Surfactanii acioneaz prin mrirea capacitii de umectare a solvenilor, influennd fenomenul de osmoz,
formnd compleci hidrosolubili sau solubiliznd micelar alcaloizii.
Pe lng aceste utilizri importante n realizarea formelor farmaceutice, unii surfactani pot avea i efecte
terapeutice:
8. tensidele cationice se folosesc ca antiseptice locale n forme farmaceutice administrate pe piele, esuturi
i mucoase sau ca dezinfectante pentru materialele medico-chirurgicale; surfactanii umecteaz bine
suprafeele tisulare i, n plus, au proprieti detergente (de curare), keratolitice i emulgatoare;
9. introduse n formula unui medicament, pot modifica viteza de penetrare a substanei medicamentoase prin piele i
mucoase,
influeneaz viteza i durata efectului terapeutic, ct i toxicitatea: colire, unguente, supozitoare, comprimate,
pulberi;
10. surfactanii pot crete eficacitatea unui medicament, dar pot avea i un efect invers.
 2. Istoric
n 1942 McBAIN a definit solubilizarea ca trecerea spontan a moleculelor unui solut, greu solubil n ap, ntr-
o soluie apoas a unui spun sau detergent, cu care formeaz o soluie termodinamic stabil.
Mecanismul acestui fenomen implic proprietatea surfactanilor de a forma agregate coloidale, numite
micele, iar fenomenul a fost denumit solubilizare micelar.
McBAIN a stabilit c orice substan medicamentoas poate fi solubilizat n orice solvent, prin alegerea
adecvat a agentului de solubilizare, deoarece acesta poate influena caracterele fizice ale soluiei,
stabilitatea, dar i eficacitatea terapeutic.
3. Clasificare
n funcie de:
natura mediului de dispersie:
sisteme disperse solubilizate hidrofile, care au ca vehicul: soluii apoase, hidro-alcoolice, cosolveni etc;
sisteme disperse solubilizate lipofile, n care mediul de dispersie este un vehicul lipofil (ulei);
calea de administrare:
sisteme solubilizate administrate pe cale oral;
sisteme solubilizate administrate pe mucoase;
sisteme solubilizate administrate pe piele;
sisteme solubilizate administrate pe cile parentale.

4. Cile de administrare
Sistemele disperse solubilizate se pot administra pe diferite ci:
calea oral;
cile mucoaselor: auricular, buco-faringo-laringian, nazal, rectal, vaginal;
calea cutanat;
cile parenterale.
 5. Formularea dispersiilor solubilizate
Solubilizarea micelar este o metod ce ofer farmacistului posibilitatea de
a dizolva o substan medicamentoas ntr-un volum de vehicul mai mic dect
ar putea fi folosit dac s-ar utiliza ca solvent apa. Studiile intensive efectuate
asupra solubilizrii au artat c o mare varietate de substane medicamentoase
insolubile n ap pot fi solubilizate cu ajutorul surfactanilor.
Pentru a explica fenomenul de solubilizare micelar vom reda n
continuare o serie de proprieti pe care le prezint substanele tensioactive n
soluie, de care formulatorul va ine seama Ia realizarea unei forme
farmaceutice:
proprietile dimensionale i structurale ale surfactanilor;
proprietile superficiale ale surfactanilor;
proprietile hidrofile i lipofile ale surfactanilor. valoarea HLB;
formarea de asociaii i micele (micelarea);
solubilizarea micelar;
stabilitatea dispersiilor solubilizate;
tranziia de faz a surfactanilor de la micelele normale la formele lichido-
cristaline.
 5.1. Proprietile dimensionale i structurale ale surfactanilor

Molecula individual a substanelor tensioactive, n general mic (micromolecul),

este format din dou regiuni: o grupare apolar lipofil i o grupare polar, hidro fil
i uneori ionizabil; aceste grupri prezint afiniti diferite fa de ap, i anume:
gruparea polar (liofil, mai exact hidrofil), puternic hidratat, care ofer moleculei n ansamblu o
afinitate parial fa de ap; O astfel de molecul se numete amfipatic sau amfifil. Pentru a
avea afinitate fa de ap, gruparea trebuie s aib un caracter polar, de exemplu, un ion sau o grupare
cu un dipol permanent mare.

gruparea apolar (liofob, mai concret hidrofob), reprezentat de landul hidrocarbonat, far
afinitate fa de ap sau solveni apoi, care determin o mic solubilitate n ap.

Molecula amfifil a unui surfactant se reprezint prin simbolul grafic:

n care cercul constituie gruparea polar iar radical

linia nepolar
- lanul hidrocarbonat,
parte polar radicalul
nepolar.
 5.2. Proprieti superficiale
Frecvent se utilizeaz termenul de suprafaa pentru a defini o interfa n care una din faze este un gaz, de
regul aer, i de interfa care indic o grani ntre dou faze lichide nemiscibile.
Se cunosc urmtoarele cinci tipuri de interfee, clasificate dup starea de agregare a corpurilor pe care le
separ:
- lichid-gaz;
- lichid-lichid;
- lichid-solid;
- gaz-solid;
- solid-solid.
Toate aceste tipuri de interfee au importan pentru studiul formelor farmaceutice. In studiul formelor
farmaceutice lichide ne intereseaz interfeele lichid-solid i lichid-lichid.

La lichide, forele de coeziune dintre molecule sunt suficient de puternice pentru a menine unite moleculele
i a diferenia faza lichid de cea gazoas, dei aceste molecule se afl n continu micare (fig. 3).

suprafaa liber a lichidului

Fig. 3. Formarea tensiunii superficiale

 Moleculele situate fa de suprafaa liber a lichidului, la o distan mai mic dect
raza lor, formeaz stratul superficial al lichidului (fig. 4).

d Strat
superficial

lichid

Fig. 4. Stratul superficial de lichid

Asupra moleculelor de la suprafaa de separare a fluidului cu un gaz sau un alt lichid

nemiscibil acioneaz fore de atracie intermoleculare, de natur electric, numite n general fore
Van der Waals, exercitate de moleculele din interiorul lichidului, i mai puin fore de atracie
moleculare, exercitate de moleculele gazului sau lichidului nemiscibil.
Stratul superficial acioneaz cu o anumita fora asupra straturilor de sub el.
 Suprafaa de separare gaz-lichid se curbeaz, tinznd s devin sferic la echilibru. Fora care acioneaz
asupra unitii de lungime a suprafeei se numete coeficient de tensiune superficial sau tensiune superficial
i se noteaz cu ; se exprim n dyne/cm.
Tensiunea superficial a soluiilor () este n general diferit de cea a solventului pur (y 0). Sunt posibile trei
cazuri:
1. = 0: substana dizolvat nu modific tensiunea superficial a solventului (de exemplu, soluia
apoas de zahr); situaie foarte rar constatat;
2. > 0: substana dizolvat, determin o cretere a tensiunii superficiale a solventului (de exemplu,
soluiile apoase de electrolii). Primele dou grupe de compui sunt denumite substane inactive de
suprafa sau superficial inactive.
3. < 0: substana dizolvat determin o scdere a tensiunii superficiale (de exemplu, soluiile
apoase de substane organice polare); acestea sunt denumite substane active, de suprafa, surfactani,
superficial active, substane tensioactive, tenside sau capilar active.
Substanele tensioactive prezint proprietatea de a se acumula n stratul superficial al lichidelor n
care sunt dizolvate (adsorbie pozitiv).
Ca urmare a acumulrii la suprafa a moleculelor de tensid } care inter acioneaz slab ntre ele, are loc o
scdere a interaciunii intermoleculare n stratul superficial i deci a tensiunii superficiale.
 n soluii apoase diluate, moleculele amfifile ale substanelor tensioactive, datorit structurii lor,
tind s se orienteze singure, la suprafaa ap/aer sau la interfaa lichid/lichid, de exemplu, ulei/ap, cu
partea polar n faza hidrofil i cu partea apolar nspre faza lipofil (fig. 6a). Acest fenomen este
cunoscut ca adsorbia la interfaa lichid/lichid, ce duce la micorarea tensiunii interfazice, deci a
energiei libere a interfeei.
 Coloizi de asociaie liotropi
Acetia prezint o importan farmaceutic mare n domeniul sistemelor solubilizate, al emulsiilor
i al altor forme emulsive.
Prin aceast definiie se neleg asociaiile care se formeaz n soluie (mediu de dispersie
hidrofl sau lipofil), din substane amfifile, n amestecuri dependente de concentraie, numite micele.
Un ctig de energie poate lua natere i n urma faptului c moleculele dizolvate se apropie una
de alta n interiorul soluiei, formnd asociaii, aa-numitele micele sferice.
In soluie apoas diluat, surfactantul atrage apa prin gruprile polare i o respinge prin gruprile
nepolare. In consecin, surfactantul tinde s se concentreze i s se adsoarb la interfee.
Tensiunea superficial a unei soluii apoase de surfactant scade odat cu creterea concentraiei,
pn la un punct, i apoi rmne constant. Aceast concentraie la care toate proprietile soluiei de
surfactant se schimb rapid este numit concentraie micelar critic (c.m.c).
In anul 1935, G.S. HARTLEY a sugerat c aceste micele din soluiile diluate de surfactani sunt
formate din 50-100 uniti i au form sferic (fig. 12), micela ionic, ncrcat negativ, atrgnd
civa contraioni, care reduc sarcina electric total, dar nu o neutralizeaz.

Fig. 12. Schema micelei sferice a unui surfactant (HARTLEY GS.- 1935 )
 O micel sferic se formeaz n felul urmtor: un numr mai mare de molecule de surfactant se
asociaz ntr-o formaiune de sfer; numrul de molecule care particip la formarea micelei sferice
este cuprins ntre 50 i 200.

Fig. 13. Schema unei micele sferice

(dup ATKINSP.W.- 1994)
 Modelul cel mai larg utilizat pentru a reda forma agregatelor moleculare ale unui
surfactant n
soluie apoas, la vaiorea c.m.c. l reprezint micela normal, direct cu structur
sferic, ce
comport trei zone:
1. nucleul lipofil, format din partea hidrofob a moleculelor de surfactant; apa poate
s se insereze numai pn la primele grupri metilenice. In soluiile uleioase ale unui
surfactant, nucleul va fi hidrofil (micela invers);
2. zonapalisadic, reprezentat de gruprile polare ale surfactantului care se afl n
stratul apos. In cazul surfactanilor ionici, n acest strat se afl cea mai mare parte a
contraionilor, n contact imediat cu capetele grupelor polare ale surfactantului.
Aceast zon este numit stratul lui STEPN;
3. zona superficial sau stratul apos difuz, care nconjoar stratul lui STERN pe o
distan de cteva zecimi de 7 n care se afl stratul de contraioni, numit i stratul lui
GOUY-CHAPMAN, este deci ncrcat cu sarcini electrice, dar poate fi i neutru (n
cazul surfactanilor neionici).
Facilitatea de a forma micele depinde de tipul de surfactant i scade n ordinea:
surfactant neionic > surfactant amfoter > surfactant ionic.
 K.H. BAUER (1993) clasific micelele propriu-zise ale coloizilor de asociaie liotropi n
trei grupe:
micele sferice (directe sau normale);
micele inverse (opuse, contrare);
micele mixte.

Comportarea surfactanilor este diferit n funcie de mediul de dispersie.

Se deosebesc trei cazuri:
n solveni polari, ap, se formeaz micele normale;
n solveni nepolari, lipofili: micele inverse;
n solveni polari, neapoi: micele normale.

Coloizi de asociaie amfotropi

Diferite substane ca: monozaharidele alchilate sau fosfolipidele, n funcie de condiii
formeaz mezofaze termotrope sau liotrope, numite cristale lichide amfotrope.
 5.5. Solubilizarea micelar
Reamintim c solubilitatea reprezint proprietatea unei substane medicamentoase de a se
dizolva ntr-o substan auxiliar (solvent, dizolvant) sau ntr-un amestec de solveni, formnd un
sistem fizic omogen, cu o singur faz, dar cu mai multe specii de molecule (repartizate uniform
unele
ntre altele), numit soluie. Dizolvarea este o dispersare molecular. Solubilitatea este o
caracteristic
a substanei ntr-un anumit solvent i la o anumit temperatur.

Mrirea solubilitii n ap a substanelor medicamentoase se poate efectua prin diferite metode,

care au fost prezentate, cu excepia solubilizrii micelare:

- in cazul substanelor polare, ionizabile, ca acizii i bazele slabe, prin modificarea pH-ului
solventului;

- pentru substanele nepolare, neionizabile, prin:

- cosolvatare;
- complexare;
- hidrotropie;
- solubilizare micelar.
 Solubilizarea micelar reprezint operaia fizic de dispersare coloidal a unei
substane insolubile sau greu solubile, prin includerea n micelele soluiei a unei
substane auxiliare amfifile (surfactant) de concentraie superioar valorii CMC, cnd se
obine o soluie termodinamic stabil i izotrop.

Locul de includere n micei a solubilizantului este diferit i depinde de polaritatea

substanei medicamentoase, ct i de tipul micelelor de surfactant formate, ionice sau
neionice:

n nucleul lipofil al micelei, de surfactant pentru substanele insolubile nepolare,

n stratul palisadic, printre gruprile hidrofile ale micelei surfactantului, la diferite
niveluri, mai n interior sau mai aproape de suprafaa micelei, pentru substanele
insolubile polare;
orientare ntre gruprile hidrofile i lipofile ale micelei surfactantului, pentru
substanele
amfifile insolubile.
G.S. HARTLEY a clasificat sistemele solubilizate n dou categorii:
prima constnd din molecule mari, asimetrice i rigide, formnd solide cristaline, ca
steroizii i coloranii insolubili. Acestea nu se amestec cu particulele de parafin
normal care formeaz nucleul micelar. Din cauza structurii diferite ele rmn ca
molecule de solut distincte i sunt insuficient solubilizate de soluiile de surfactani cu
un numr mic de molecule/micel, la saturaie;
- a doua categorie de compui ce pot fi solubilizai sunt adesea lichide la temperatura
camerei i constau din molecule mici relativ simetrice i/sau molecule flexibile, cum
sunt constituenii uleiurilor volatile.
Aceste molecule se amestec i -.e combin nestingherit cu prile hidrocarbonate ale
surfactanilor din nucleul micelelor, aa nct devin greu de distins. Astfel de compui
sunt solubilizai intens i n mod uzual umfl micela: cresc volumul nucleului
hidrocarbonat i scad numrul de molecule de surfactant pe micel. Solubilizarea
acestora necesit frecvent concentraii de CMC sczute.

Pentru solubilizarea substanelor insolubile sau greu solubile se pot utiliza micelele mixte
formate din doi surfactani; afinitatea substanei pentru micele depinde de hidrofilia ambilor
surfactani.
 Factori care influeneaz solubilizarea micelar

1. natura surfactantului (polaritatea, lungimea i ramificarea catenei, formarea i

structura micelelor);
2. concentraia n surfactant; CMCasociere in micele;
3. tipul de surfactant (anionic, neionic, cationic);-formarea de sarcini electrice;
4. natura solubilizantului;-infl. locul de pozitionare a molec. SM in micela;
5. temperatura - o serie de substane medicamentoase sunt puin solubile la
temperatura camerei i nu ating C.M.C. la aceast temperatur, de la care se
formeaz micele de substan, numit temperatura lui KRAFFT;
6. pH-ul;
7. adaos de electroliti si neelectroliti;
8. adjuvanti;
9. amestec de surfactanti.

Intrucat primii 6 factori au fost deja prezentati in continuare ne vom referi la factorii :7, 8 si
9.
7) Asocierea de adjuvani: electrolii, neelectrolii, edulcorani, izotonizani etc.

Adugarea de electrolii, care se utilizeaz, de exemplu, pentru izotonizarea

unor soluii injectabile sau colire, diminueaz solubilitatea i poate produce
turbiditatea soluiilor. Aceasta se datoreaz faptului c adaosul de ioni
neutralizeaz parial sarcina electric a micelelor ionice ale substanelor
medicamentoase. Dar aceast sarcin electric superficial este fundamental n
stabilitatea particulelor colidale.
Edulcoranii i ali aditivi din unele formulri pot modifica dimensiunea
micelelor, dar i solubilizarea substanei medicamentoase.
Glicerolul reduce dimensiunea micelelor de dodeciloctoetilenglicol monoeter;
la rndul su, sorbitolul crete dimensiunea micelelor de polisorbat 80.
Capacitatea solubilizant a surfactanilor neionici crete n prezena
poliolilor: glicerol, sorbitol ca urmare a formrii legturilor de hidrogen n straturile
palisadice, nsoite de reticularea micelelor, fenomen cunoscut sub denumirea de
cosolubilizare.
8) Amestecuri de surfactani
n multe formulri se utilizeaz mai mult dect un surfactant; amestecurile
formate dintr-un tensid anionic i altul neionic faciliteaz solubilizarea, datorit unei
interaciuni favorabile ntre straturile polare ale ambilor surfactani.
5.6. Stabilitatea dispersiilor solubilizate

n formularea sistemelor disperse solubilizate se va ine seama de posibilul

efect protector sau catalitic al micelelor formate asupra stabilitii substanei
medicamentoase, ct i a dispersiei coloidale.
n general, solubilizarea are un efect de modificare a vitezei de hidroliz a
substanei medicamentoase, i anume o ntrzie n cele mai multe cazuri.
pH-ul mediului, influeneaz de asemenea efectul micelelor ionice asupra
stabilitii solubilizatului.
De asemenea, sistemele disperse solubilizate ofer i o protecie contra
oxidrii.
Unele substane medicamentoase pot avea activitate de suprafa.
Asemenea substane pot forma micele prin autoasociere i astfel se crete
stabilitatea n soluie.
 6. Materii prime
Pentru prepararea sistemelor disperse solubilizate se
substane medicamentoase insolubile sau greu solubile;
utilizeaz:
substane auxiliare:
hidrofile: apa distilat, amestec de ap-alcool, ap-propilenglicol, ap
vehicule: alcool;
adjuvani; lipofile: uleiuri vegetale, alcooli grai etc.
ageni de solubilizare: surfactani;
ageni stabilizani;
conservai etc.
materale i recipiente de condiionare.
Substane medicamentoase
Multe substane medicamentoase utilizate pentru prepararea formelor farmaceutice lichide sunt
insolubile sau greu solubile n solveni hidrofili sau lipofili.
Aceste substane medicamentoase pot avea un caracter polar, nepolar sau amfifil. Astfel de substane
sunt:
antisepticele fenolice: cloroxifenol, crezol, clorocrezol; sulfamide;
vitaminele liposolubile: A, D, E, K, F; barbiturice;
hormonii steroizi; substane i uleiuri volatile (de
antibiotice: cloramfenicol, grizeofulvina, tirotricina; exemplu, pentru ape aromatice);
analgezice: aspirin, fenacetin; iodul.
De exemplu, prin solubilizarea iodului cu eteri de macrogoli se formeaz iodofori, produse ce prezint
mari avantaje fa de soluiile de iod; sunt stabile chimic, reduc pierderea de iod prin evaporare, reduc
coroziunea instrumentelor chirurgicale i n unele cazuri au aciune mrit. Unii steroizi, de asemenea greu
solubili n ap, sunt solubilizai cu ulei de castor polioxietilenat i se obine o soluie ce se poate utiliza pe
cale injectabil.
Alte substane, ca grizeofulvina, au fost solubilizate cu cetomacrogol.
 Condiiile pe care trebuie s le ndeplineasc surfactanii cu rol solubilizant:

s nu fie toxici i nici iritani pentru calea de administrare;

s fie miscibili cu sistemul de solveni utilizai;
s fie compatibili cu substanele asociate n formula produsului;
s nu aib gust i miros neplcut;
s nu fie volatili;
s nu reacioneze cu recipientele de condiionare.

Cei mai folosii surfactani sunt cei neionici, de tipul polisorbailor (eteri polioxietilenici ai
esterilor anhidrici ai sorbitolului cu acizi grai superiori), cremoforilor (esteri ai acizilor grai cu
macrogoli) sau esterilor de zaharoz.
Pentru uz extern se mai pot folosi: surfactani anionici, de tipul spunurilor sau surfactani
amfoteri.
1. Surfactanii anionici. Se utilizeaz:
Spunurile capacitatea de spumificare este mrit prin adaos de colofoniu,
saponine, acizi grai superiori (lauric, cetilic sau oleic);
puterea de albire crete prin asociere cu perborai sau persulfai;
alcoolul scade puterea de spumificare;
acizii tari descompun spunul n acizi grai i sarea respectiv;
metalele grele formeaz spunuri insolubile.
Se utilizeaz n general pentru uz extern ca: emulgatori la prepararea emulsiilor,
linimentelor, unguentelor, pentru a favoriza absorbia (penetrarea) substanelor
medicamentoase, i supozitoare cu efect purgativ.
 Spunul de potasiu este utilizat ca emulgator al uleiurilor volatile i fixe; el are aciune
degresant i de curare a pielii. Datorit aciunii keratolitice i exfoliante este folosit ca
decapant n psoriazis, eczeme uscate.
Spunul medicinal (spunul de sodiu) este un bun agent de emulsionare pentru uz extern.
Se recomand pentru emulsionarea uleiurilor volatile sau fixe cnd se pot emulsiona cu 1 g
spun 20-30 g ulei volatil, respectiv 40-50 g ulei fix. Spunul medicinal are o aciune laxativ
prin iritarea uoar a mucoasei intestinale i aciune detergent. Se folosete, dizolvat n ap,
sub form de clisme.
Spunul de stearin sau stearatul de sodiu intr n compoziia pastelor de dini i este i
un bun agent emulgator de tipul L/H.
Ca solubilizani, n ap, se utilizeaz spunurile alcaline de cationi monovaleni: Na +, K+,
NH4+, solubile n ap.
CH3 (CH2)14 COONa CH3 (CH2)14 COO Na+
parte
oleatul de sodiu grup contraion
nepolar
polar

2. Surfactani neionici
Acetia sunt cei mai utilizai ageni tensioactivi din tehnologia farmaceutic, datorit
avantajelor de a fi stabili, compatibili cu cele mai multe substane medicamentoase, solubili n
ap sau insolubili.
Pentru mediul lipofil se utilizeaz esterii de sorbitan, cu denumirea de span i arlacel.
Toi derivaii sunt insolubili n ap, cu HLB = 3-5, cu numeroase grupe hidrofobe, fapt ce i
face s fie folosii pentru solubilizarea substanelor hidrofile n solveni lipofili.
Sunt lichide uleioase, colorate n galben-brun pn la rou-brun, cu miros caracteristic i
gust leios.
Ca solubilizani se utilizeaz polisorbaii, esteri de sorbitan polioxietilenai,
comercializai sub denumirea de tween-uri, solubili n ap;
 Reacia de formare a esterilor de sorbitan (span-uri) i a polisorbailor (tween-uri) este
urmtoarea:
 FR X nscrie numai tween-ul 80 (polisorbat 80, sorbimacrogoli oleas 300).
Polisorbaii sunt utilizai ca ageni solubilizani n ap ai unor substane lipofile
sau polare insolubile, ca ageni de suspensie, umectani i emulgatori tip L/H,
adjuvani pentru supozitoare i comprimate.
Tween-urile au valorile HLB cuprinse ntre 9,6-16,7. Sunt lichide vscoase,
uleioase, de culoarea galben-citrin la brun-rocat, cu miros caracteristic i gust amar
neplcut i senzaie de cldur, pe limb. Soluiile apoase au un pH = 6,8 aproape
neutru.
Diferena dintre diferitele sorturi de tween apare n solubiliti.
Cantitatea de surfactant necesar solubilizrii unei substane insolubile se
poate calcula dup formula:
ci
g%
m

n care:
g = masa de surfactant n grame %
c = concentraia la % a substanei medicamentoase greu solubile;
i = coeficient de solubilitate n ap a substanei greu solubile;
m = raportul dintre cantitatea de substan solubilizat i cantitatea
de surfactant utilizat pentru solubilizare, determinat experimental.
 La folosirea surfactanilor cu rol solubilizant din grupa polisorbailor, trebuie s se in
seama de urmtoarele:
Au dezavantajul de a comunica soluiilor apoase pentru administrare oral gust i miros
neplcute, grea, vrsturi, ceea ce limiteaz folosirea lor i necesit corectori de gust
(aromatizani, edulcorani etc.);
Aplicate pe piele i mucoase pot produce iritaii locale, fenomene alergice i unele efecte
secundare;
n cazul folosirii n soluii injectabile, sunt necesare teste farmacologice i clinice pentru
evitarea n special a aciunii hemolitice;
Surfactanii nu sunt complet ineri din punct de vedere fiziologic, putnd avea efecte toxice
sau cronice. Toxicitatea surfactanilor depinde de structura moleculei i de cantitatea
utilizat, de asocierea cu unii conservani (parabeni, clorhexidin, hexaclorofen), pe care-i
inactiveaz.
n general, DL50 a surfactanilor administrai oral variaz ntre limitele:
0,05-0,50 mg/kg/corp pentru surfactanii cationici;
2-8 mg/kg/corp pentru surfactanii anionici;
5-50 mg/kg/corp pentru surfactanii neionici.
n concentraii pn la 3 g%, soluiile de polisorbai se pot folosi n preparatele de uz intern.
Acestea nu au gustul i mirosul modificat i nu irit mucoasa gastric.
n soluiile injectabile pot fi utilizai n concentraii pn la 10 g%, iar pentru uz extern pn la 20 g
%.
Un alt dezavantaj este faptul c soluiile de surfactani spumific, cu ct concentraia este mai
mare, ceea ce produce dificulti n tehnologia de fabricare-condiionare a soluiilor la: dizolvare,
filtrare, umplerea recipientelor.
Din cauza problemelor puse de surfactanii utilizai ca ageni solubilizani, n sistemele disperse
solubilizate sunt necesare i alte substane auxiliare, diferii aditivi ca edulcoranti, aromatizanti
 7. Tehnologia de fabricare a dispersiilor solubilizate
Dispersiile solubilizate sunt forme farmaceutice lichide care se pot administra pe diferite ci: oral,
parenteral, mucoase sau pe piele. Aceste preparate se obin dup regulile generale de preparare a formei
farmaceutice respective urmrind, n mare, aceleai faze ca la soluii: cntrire, dizolvare-solubilizare,
condiionarea primar, ambalare, depozitare.
Dispersiile micelare nu se filtreaz, ele sunt puin vscoase i spumific.
n farmacie, se pot utiliza urmtoarele procedee:
1. Se amestec surfactantul cu substana medicamentoas, prin triturare n mojar (deoarece
surfactantul este vscos), dup care se adaug apa, n mici poriuni i sub agitare, pn la
solubilizare, cnd rezult o soluie limpede, clar;
2. Un amestec rapid se realizeaz prin amestecarea surfactantului cu alcool concentrat, se adaug
substana medicamentoas (de obicei, substana este solubil n alcool), se tritureaz pn la
dizolvare, dup care se dilueaz cu ap, adugat n poriuni mici i sub agitare, cnd substana
se solubilizeaz i se obine o soluie clar;
3. Se poate folosi soluia apoas concentrat a unui surfactant, care se nclzete la 70C, se
adaug substana medicamentoas i dup solubilizare se dilueaz cu restul de ap, la masa
prevzut, agitnd pentru omogenizare.
n industria de medicamente se utilizeaz ultimele dou metode descrise pentru prepararea unor
formule industriale, de uz extern, care se administreaz pe piele i mucoase sau pe cale injectabil.
Dispersiile solubilizate injectabile i colirele se fabric n condiii sterile, dup regulile generale
prevzute n monografiile: PREPARATE OFTALMICE i PREPARATE PARENTERALE.
Condiionarea primar a dispersiilor solubilizate se efectueaz n recipiente de sticl incolore ori
colorate n brun sau din plastomeri, specifice formei farmaceutice respective.
Depozitare. Soluiile preparate n farmacie sau produsele industriale se pstreaz la loc uscat, ferit de
lumin, la temperatur peste 4C.
 8. Caracterele i controlul calitii
Dispersile solubilizate trebuie s corespund condiiilor de calitate prevzute de monografiile
formei farmaceutice respective.
Sunt lichide limpezi, incolore, cu miros i gust caracteristice componentelor asociate, prezint
viscozitate redus i spumific prin agitare.
pH-ul trebuie s fie cuprins n limitele prevzute de FR sau normele interne de fabricare (se
determin poteniometric).
Masa/recipient, identificarea i determinarea cantitativ a componentelor se efectueaz
conform FR sau prevederilor normelor interne de fabricare. Pentru formele sterile, se controleaz n
plus sterilitatea i pirogenitatea.
9. Biofarmacie. Biodisponibilitate
Indiferent dac sunt micele directe sau inversate, proprietatea principal a dispersiilor micelare o
constituie capacitatea lor de a solubiliza substanele greu solubile sau insolubile n faza continu.
n fluidele digestive se va realiza un echilibru ntre fraciunea inclus n micele i fraciunea de
substan liber, care se va deplasa spre dreapta, pe msur ce are loc absorbia moleculelor de substan
libere (fig. 42).

Fig. 42. Echilibrul ntre fraciunea de s.m. liber i fraciunea inclus

n interiorul micelei sferice a unui surfactant, n soluie apoas
s.m. = substana medicamentoas
 Ca i n cazul soluiilor reale, pentru sistemele disperse solubilizate, viscozitatea
(microviscozitatea) poate avea o influen asupra vitezei de eliberare a substanei.
De exemplu, dac ntr-o astfel de formulare se adaug un solvent hidromiscibil, dar mai
vscos dect apa: glicerol sau propilenglicol, microviscozitatea va crete i deci viteza de
difuziune va scdea.
Concentraiile mici de surfactant cresc absorbia, ca urmare a unui contact prelungit al
substanei active cu membranele biologice, n timp ce concentraiile mai mari ca c.m.c. nu
produc efecte adiionale sau cauzeaz scderea absorbiei.
Biodisponibilitatea concentraia vitaminei A n snge crete n cazul solubilizrii cu
surfactani, n ordinea:

Vitamina A solubilizat cu Soluii

Emulsii Soluii uleioase
surfactant apoase

Unor substane solubilizate ca: anestezice, unele antibiotice, surfactanii le diminueaz

efectul terapeutic.
Cea mai important proprietate a dispersiilor solubilizate const n faptul c sunt
vectori pentru substanele medicamentoase insolubile n ap.