Strategia terapeutic n oncologie

Diagnosticul de malignitate

Evaluarea preterapeutic (stadializare, grading, status de performan)

Decizia terapeutic - secvenializare

Follow-up
 Diagnosticul oncologic
Clinic
anamnez
examen obiectiv
sindroame paraneoplazice

Laborator
hemogram
biochimie
markeri tumorali
ex. histopatologic (STANDARDUL DE AUR)
ex. citologic
imunohistochimie
diagnostic molecular PCR, FISH
analize citogenetice
citometrie de flux leucemii, limfoame

Imagistic Rx, echo, CT, RMN, PET, scintigrafie

 Diagnosticul clinic
Anamneza

Istoricul motivelor prezentrii

fiecare cancer are semne specifice
durata, evoluia i severitatea simptomelor sugereaz comportamentul biologic
ntrebri deschise!

Antecedente personale (afeciuni, intervenii chirurgicale anterioare)

existena unui cancer n antecedente
leziuni precanceroase
 Diagnosticul clinic
Anamneza
Antecedente heredo-colaterale
5 10% din cancere sunt genetice

Condiii de via i munc

fumat (cantitate, durat)
alcool (cantitate, durat)
carcinogeni profesionali

Evaluarea sistemic
interogarea pentru eventuale simptome sugestive localizrilor metastatice
medicul trebuie s cunoasc modul de diseminare a bolii!
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Inspecia
pacient afectat, nelinitit
caexie
durere
paloare
icter
dispnee
distensie abdominal
limfadenopatie
limfedem
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Tumora primar orice tumor accesibil la palpare va fi documentat ct mai

exact n ce privete:
localizarea
mrimea
forma
consistena
mobilitatea
infiltrarea structurilor adiacente
infiltrarea pielii supraiacente
circumscris / infiltrativ?
 Diagnosticul clinic
Examenul obiectiv

Ganglionii regionali documentarea n detaliu a fiecrui grup ganglionar afectat

modul de diseminare!

Metastazele la distan documentarea n detaliu

simptomele date de metastazele de la nivelul unui anumit organ sunt identice
indiferent de originea tumorii primare
modul de diseminare!
 Laborator

Analize uzuale
hemogram
teste funcionale hepatice (transaminaze, GGT, bilirubin)
teste funcionale renale (creatinin, uree, acid uric)
calcemie
examen de urin

Markeri tumorali
CA 125 - ovar
CA 15-3 - sn
CA 19-9 - pancreas
CA 72-4 - stomac
ACE - colorect, sn, pulmon etc.
PSA - prostat
-HCG - testicul
AFP - testicul, ficat
LDH - testicul, limfom
-microglobulina mielom multiplu, limfom
calcitonina, tiroglobulina - tiroid
 Investigaii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA

histopatologic!
Tehnici de biopsie

Biopsia prin aspiraie cu ac fin (fine needle aspiration - FNA)

se folosete o siring cu ac uzual
proba extras prin aspiraie este distribuit pe lam i vizualizat la microscop
avantaje rapiditate, comoditate pentru pacient i medic
dezavantaje arhitectura tisular e compromis, rezultatele negative - sigure?
 Investigaii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

Biopsia cu ac gros (Core needle biopsy)

un pistol cu ac gros
acul este gol pe interior i are un vrf ascuit i tios
se introduce i se rotete acul
cilindrul recoltat n interior este trimis la ex. HP
rezultate bune n cazul recoltrilor seriate
folosit frecvent n cancerul mamar i de prostat
 Investigaii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

Biopsia incizional
n cazul tumorilor mari, inoperabile

Biopsia excizional
tumora suspect este ndeprtat n ntregime
frecvent utilizat n cazul tumorilor mamare, adenopatiilor
 Investigaii histopatologice

Diagnosticul oncologic de certitudine este NTOTDEAUNA

histopatologic!

Tehnici de biopsie

Endoscopia
bronhoscopia
gastroscopia
colonoscopia
cistoscopia

Citologia
vaginal
din sput
 Rezultatul histopatologic
Macroscopic
Lista probelor prelevate
Localizarea tumorii
Dimensiunile tumorii
Invazia structurilor adiacente

Microscopic
Tipul de tumor i gradul de difereniere
Radicalitatea interveniei
Invazia structurilor adiacente
Invazia vascular, limfatic i perineural
Ganglionii limfatici numr, efracia capsulei

Concluzii
Diagnostic
Stadializare patologic
 Tehnici speciale
Imunohistochimie
marcarea antigenelor specifice de suprafa celular
permite identificarea esutului de origine
de ajutor n diagnostic, prognostic, decizia terapeutic
ER, PR, Her2 n neoplasmul mamar
CD117 n GIST
CD3, CD20, CD45 n limfoame
S100 n melanomul malign
EGFR n cancerul colorectal

FISH
detectarea anomaliilor cromozomiale
aplicaii supraexpresia Her2 n neoplasmul mamar

Analize citogenetice
n special n hemopatiile maligne
anomaliile cromozomiale prezint informaii prognostice i terapeutice
 Investigaii imagistice

Radiografie
toracic
osoas
mamografie

Ecografie
mamar
abdominal
pelvin

Tomografie computerizat (CT) Lung mass, CT scan

Rezonan magnetic nuclear (RMN)

superioar CT pentru structuri vasculare,
structuri pelvine, cap i gt
investigaie de elecie n sarcoame
 Investigaii radionucleare

Scintigrafia osoas
metastazele osoase capteaz tecneiu
Scintigrafia tiroidian
n cancere tiroidiene cu captare de iod
Scintigrafia MIBG
n feocromocitom
Imaginea CT (stnga) arat o tumor
Scintigrafia cu octreotid n plmnul dr. Imaginea combinat
PET/CT (dreapta) relev activitatea
n tumori carcinoide metabolic a tumorii dar i localizarea ei
Tomografia cu emisie de pozitroni (PET) precis. Imaginea fuzionat ajut la
stabilirea diagnosticului i extensiei bolii
se utilizeaz fluorodeoxiglucoz (FDG) i la planificarea tratamentului.
detecteaz zone de metabolism aerob
crescut tipice pentru afeciunile maligne
PET/CT
combin ambele investigaii n acelai timp
combin informaia spaial de pe CT
cu informaia funcional de la PET
 Stadializare,

grading

i status de performan
 Stadializare

Evaluaz extensia bolii la momentul diagnosticului, n special prin utilizarea sistemului

TNM.

T tumora crete prin invazie direct

n organele cavitare tumora invadeaz progresiv peretele dinspre interior
n organele parenchimatoase tumora crete progresiv i apoi invadeaz
structurile nvecinate

N diseminarea limfatic n ganglionii locoregionali

numrul ganglionilor invadai,poziia lanului ganglionar fa de punctul de plecare
extensia extracapsular
bloc ganglionar?

M diseminarea vascular la distan

metastaze prezente / absente

Pacienii sunt apoi alocai pe stadii, numerotate convenional de la I la IV.

 Stadializare
Exemplu

cancerul colorectal

Tx: nu poate fi descris, informaie incomplet Stadiul 0

Tis: numai mucoasa (carcinom in situ) Tis, N0, M0
T1: extensie n submucoas Stadiul I
T2: extensie n muscular T1, N0, M0 sau T2, N0, M0
T3: extensie n subseroas Stadiul IIA
T4: extensie n esuturile sau organele nvecinate T3, N0, M0
Stadiul IIB
Nx: nu poate fi descris, informaie incomplet T4, N0, M0
N0: nu este constatat invazia ganglionar Stadiul IIIA
N1: 1 - 3 ganglioni locoregionali invadai T1, N1, M0 sau T2, N1, M0
N2: >4 ganglioni locoregionali invadai Stadiul IIIB
T3, N1, M0 sau T4, N1, M0
Mx: nu poate fi descris, informaie incomplet Stadiul IIIC
M0: nu este constatat diseminare la distan orice T, N2, M0
M1: diseminarea este prezent Stadiul IV
orice T, orice N, M1
 Stadializare

Stadializare clinic
stadializarea este efectuat clinic
se utilizeaz prefixul c, ex.: cT3N1M0

Stadializare patologic
stadializarea este efectuat n urma examenului histopatologic
se utilizeaz prefixul p, ex.: pT2N0M0

Stadiul iniial nu se modific n decursul evoluiei bolii.

Dac re-stadializarea este necesar, din motive terapeutice, se utilizeaz prefixul y.

Ex.: iniial cT3N1M0, dup radioterapie yT2N0M0

Dac exist dubii ntre 2 categorii T, N sau M, se aloc categoria mai mic.

Dac nu exist suficiente informaii se aloc Tx, Nx sau Mx.

 Grading tumoral

Clasificarea tumorilor dup gradul de difereniere tisular

cancere bine difereniate
moderat difereniate
slab difereniate

Ex. - Cancerul mamar

frecvena mitozelor (scor 1 3)
formarea tubulilor (scor 1 3)
pleiomorfismul nuclear (scor 1 3)

G1 (scor 3 5)
G2 (scor 6 7)
G3 (scor 8 9)
 Status de performan

ECOG

0 Asimptomatic

1Limitarea efortului fizic major, activ, capabil de munc uoar

2Incapabil de munc fizic, se autontreine, activ peste 50% din timp

3Doar autontreinere limitat, st n pat peste 50% din timp

4Nu se autontreine, total imobilizat la pat

5Mort
 Status de performan
Karnovsky

100% Asimptomatic
90 % Capabil de activitate normal; simptome minore
80% Activitate normal cu efort; simptome moderate
70% Se autontreine; nu poate efectua munc activ
60% Necesit asisten ocazional dar n general se autontreine
50% Necesit asisten considerabil i ngrijiri medicale frecvente
40% Invalid, necesit ngrijiri i asisten special
30% Invaliditate sever; spitalizare indicat; moartea nu e iminent
20% Foarte bolnav; spitalizare necesar; necesit tratament suportiv
10% Muribund; evoluie rapid progresiv
0 Mort
Ce sunt sindroamele paraneoplazice?

Grup heterogen de afeciuni

Cauze independente de:

Invazie/metastazare

Infecie
Ischemie
Deficite metabolice/nutriionale
Tratamentul oncologic
 Mecanism

Citokine
Hormoni
Antigene
Celula
Organ la distan
malign

Simptome specifice
Sindroame paraneoplazice

Generale
Endocrine
Neurologice
Cutanate
Hematologice
Hepatice
Renale
 Un anumit cancer poate avea manifestri
paraneoplazice extrem de diverse

eritrocitoz coagulopatie
anemie trombocitoz

afeciuni neurologice amiloidoz

disfuncie hepatic
vasculopatie
Cancer renal
sindrom Stauffer rash

caexie
polimialgie reumatic
febr
hipertensiune sindrom Cushing
hipercalcemie
 Simptome generale

Febra
hipotalamusul este termostatul organismului
dereglarea termostatului permite creterea temperaturii corpului
citokine pirogenice produse de tumor (IL-1, TNF alfa)
cel mai adesea n leucemii, limfoame, carcinom renal / hepatic, osteosarcom
febra apare de obicei ca rezultat al infeciei sau necrozei tisulare, de aceea
trebuie eliminate aceste cauze n decursul diagnosticului

Pierderea ponderal
caexia neoplazic este un sindrom evident

Astenia
 Hipercalcemia malign

Nu ntotdeauna paraneoplazic, de exemplu

hipercalcemia prin osteoliz local - NU este paraneoplazic

invazia osoas NU este paraneoplazic

Cnd este paraneoplazic?

Secreia de factori care mediaz resorbia osoas

prostaglandine: PGE1, PGE2
factori de activare osteoclastic

Secreia de hormoni care cresc calciul seric (PTH)

parathyroid hormone-related peptide (PTHrP)
calcitriol
factori de cretere secretai de tumor
 Hipercalcemia paraneoplazic

Semne clinice: greuri/vrsturi, constipaie, hipertensiune, obnubilare, com,

moarte

Diagnostic:
confirmarea hipercalcemiei
monitorizarea azotemiei i variaiilor fosfatemiei
cutarea unei neoplazii (RECTAL!!!)

Tratament:
adesea o urgen medical, n special cnd:
calciul seric >18 mg/dL i / sau
azotemie
identificarea i tratarea cauzei!
manevre de eliminare a calciului i inhibiie a resorbiei osoase
hidratare IV NaCl 0.9% IV
furosemidul inhib resorbia calciului la nivelul ansei Henle
bifosfonai (ex. pamidronat)
 Hipoglicemia

Apare n fibrosarcoame, carcinom hepatocelular

Mecanismele de apariie a hipoglicemiei:

secreie de substane insulin-like
consum exagerat de glucoz de ctre tumor
gluconeogenez sau glicogenoliz ineficace
consum periferic crescut de glucoz

Semne clinice: slbiciune, dezorientare, colaps, com

Tratament:
identificarea i tratarea cauzei!
alimentaie frecvent, n cantiti mici
prednison, 5% dextroz, streptozotocin, diazoxid, somatostatin
 Producia ectopic de hormoni
de ctre tumorile non-endocrine

Producia ectopic de ADH

produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici
sindromul de secreie inadecvat de ADH (SIADH):
osmolaritate plasmatic redus, osmolaritate urinar inadecvat de mare
hiponatremie, efect de diluie cu uree i creatinin plasmatic reduse

Hiperparatiroidismul
produs n special de cancerul renal i cel bronhopulmonar scuamocelular
producie ectopic de PTH
producie de substane PTH-like (PTH-related peptide, PTHrP)
 Producia ectopic de hormoni
de ctre tumorile non-endocrine

Sindromul de ACTH ectopic

produs n special de cancerul bronhopulmonar cu celule mici, pancreatic i timic

exces de ACTH exces de cortizol sindrom Cushing
supraproducie de cortizol
emaciere muscular
hipokaliemie cu alcaloz metabolic
facies lunar i striuri abdominale
 Osteoartropatia hipertrofic

Cunoscut i sub numele de osteoartropatie hipertrofic pulmonar datorit

asocierii frecvente cu variate maligniti i afeciuni pulmonare / pleurale

Bombarea izolat apare i n boala pulmonar cronic obstructiv i boala

cardiac cianotic congenital
Sindroame dermatologice paraneoplazice
o palet larg de afeciuni cutanate
mecanismul cauzator este cel mai adesea doar bnuit
factori de cretere
citokine
hormoni
pot aprea naintea, n cursul sau dup debutul clinic al afeciunii neoplazice

Acanthosis nigricans
Semnul Leser-Trelat
Hipertricoza lanuginosa acquisita
Sindromul Sweet
Vasculita
Pruritul
Ihtioza dobndit
Erythema gyratum repens
 Acanthosis nigricans

plci hiperpigmentate catifelate n regiunea axilar, inghinal, gt

producia de factori de cretere hiperkeratoz
apare de obicei n cursul, dar uneori naintea sau dup debutul clinic al cancerului
asociat cu cancere digestive sau pulmonare (cancer gastric cel mai frecvent - 55%)
 Semnul Leser-Trelat
debut brusc cu keratoz seboreic multipl pruriginoas
datorat produciei tumorale de citokine / factori de cretere
asociat cu
adenocarcinoame
afeciuni limfoproliferative
nu este necesar tratament specific

Hipertricoza lanuginosa acquisita

apariia brusc a unei piloziti fine, necolorate
debuteaz facial dar poate avansa n jos
cancere asociate: sn, colorect, pulmon
majoritatea cazurilor apar dup diagnosticul de malignitate
frecven crescut n cazul bolii progresive
tratament: ndeprtarea prului dac e necesar
 Sindromul Sweet
dermatoza acut febril neutrofilic
mecanism: depozitarea de neutrofile n derm
papule/noduli/placarde eritematoase, moi
afecteaz frecvent: faa, gtul, membrele superioare
febr, neutrofilie, stare general alterat
mai frecvent n cursul LMA
tratament: steroizi administrai sistemic

Vasculita
antigene / complexe imune tumorale depozitate n tegument
majoritatea cazurilor de vasculit nu sunt paraneoplazice
purpur palpabil
cancere: limfom non-Hodgkin, alte hemopatii maligne
tratament: colchicin, dapson, imunosupresoare
 Pruritul paraneoplazic
cancere asociate:
limfom Hodgkin (pn la 30% din pacieni)
alte hemopatii maligne
cancer colorectal, de prostat
msuri generale: emoliente, antipiretice
tratament: creme cu mentol/fenol, antihistaminice topice/sistemice, lidocain

Ihtioza dobndit
piele aspr, uscat cu scuame proeminente pe trunchi, brae, palme, plante
cancere asociate:
limfom Hodgkin(70-80%)
limfom non-Hodgkin
tumori solide (ocazional)
tratament
hidratare: acid lactic/glicolic, bi prelungite
lubrefiere: creme lubrefiante
keratoliz: acid salicilic, uree, acid lactic
 Sindroame neurologice paraneoplazice
Clasice

Un grup de afeciuni care, odat aprut, sugereaz clar existena unui cancer

Sindromul miastenic Lambert-Eaton

Opsoclonus/mioclonus infantil
Degenerescena cerebelar subacut
Encefalomielita
Neuropatia motorie subacut
Neuropatia senzorial

Sindroame rare, preced adesea diagnosticul de cancer

Anticorpi cros-reactani cu un antigen comun tumoral / sistem nervos
Afectarea persist chiar i dup ndeprtarea tumorii cauzatoare
Sindroame neurologice paraneoplazice
Non-clasice

un al doilea grup de sindroame clinice, uneori asociate cu cancerul

mult mai adesea apar n absena unei neoplazii

Polimiozita
Scleroza lateral amiotrofic
Polineuropatia senzorimotorie

cutarea intensiv a unei neoplazii nu este n general justificat

Sindroame hematologice paraneoplazice

Anemia
cauzat de multiple cancere
citokine produse de tumor induc reducerea secreiei de eritropoetin
rspunde la tratament substitutiv cu eritropoetin

Trombocitopenia
tratament: transfuzii cu snge integral sau mas trombocitar

Coagulopatii
evaluarea numrului i funcionalitii plachetare
evaluarea integritii vasculare
evaluarea cascadei coagulrii i fibrinolizei
tratament: transfuzii cu plasm proaspt, snge integral, crioprecipitat
Markeri Tumorali
 Ce sunt markerii tumorali

substane biologice
eliberate de celulele maligne / produse de gazd ca
rspuns la tumor
prezente n
tumora solid
celulele tumorale circulante n sngele periferic
ganglionii limfatici
mduva osoas
lichide ale organismului (ser, urin, scaun, ascit)
 Aplicaii poteniale ale markerilor
tumorali

screening populaional
diagnostic
stabilirea prognosticului
stadializare
evaluare postoperatorie: radicalitatea interveniei
monitorizarea rspunsului la tratament
supravegherea pentru depistarea precoce a recidivelor
int pentru intervenii terapeutice
 Consideraii statistice

sensibilitate: cancer (+), test anormal

specificitate: cancer (-), test normal

valoarea predictiv pozitiv: test anormal, cancer (+)

valoarea predictiv negativ: test normal, cancer (-)

 Tipuri de markeri tumorali

proteine tumorale specifice

proteine nespecifice sau markeri asociai celulei maligne

proteine celulare supraexprimate de celula malign

 Proteine tumorale specifice

exprimate numai de celulele tumorale

exemplu:
cromozomul Philadelphia n LMC, o translocaie t(9;22)
(q34;q11) bcr/abl
t(8;21) leucemia non-limfocitar acut
t(15;17) LPA

(hemopatii maligne)
 Proteine nespecifice sau
markeri asociai celulei maligne

Proteine oncofetale exprimate de celule care i pierd gradul de

difereniere i i nsuesc caracteristici embrionare
-FP (AFP): cancer hepatic, testicular, ovarian
ACE: numeroase tumori digestive
 Proteine celulare supraexprimate
n celulele maligne

proteine exprimate n mod normal de celulele unui esut

dar supraexprimate de celulele deviate malign

PSA cancerul de prostat

 ACE
glicoprotein complex exprimat pe membrana plasmatic a celulelor
tumorale de unde se poate elibera n snge

crete n special n cancerul de colon, dar i n

cancerul pancreatic, gastric, bronhopulmonar, mamar i ovarian

crete i n ciroz, boli inflamatorii intestinale, boli pulmonare

cronice, pancreatit, 19% din fumtori, 3% din populaia
sntoas
NU este un markeri suficient de specific pentru screening

monitorizarea recurenelor

monitorizarea tratamentului
 CA-125

80% din cancerele ovariene

crete n cancerul endometrial, pancreatic, pulmonar, mamar, de

colon, menstruaie, sarcin, endometrioz i alte afeciuni
ginecologice

util n monitorizarea recurenelor i tratamentului cancerului ovarian

NU e util n screening-ul de mas

screening-ul persoanelor cu risc crescut (purttoare de BRCA 1-2)

 CA 19-9

21-42% crescut n cancer gastric

20-40% crescut n cancer de colon
71-93% crescut n cancer pancreatic

util pentru a diferenia o formaiune malign de una benign

 PSA

Prostate Specific Antigen: glicoprotein

ideal ca marker tumoral, specificitate tisular mare
sensibilitate mare pentru cancerul de prostat, crete i n
hipertrofia benign de prostat i prostatit

Util pentru:
diagnosticul de cancer de prostat
factor de prognostic
monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament
screening-ul cancerului de prostat (+ tueu rectal)
 AFP
protein fetal seric normal sintetizat n ficat, sac yolk, tract digestiv
Cancer hepatic
diagnostic (>500)
screening-ul populaiei cu risc crescut
Cancer testicular germinal (embrionar / endodermal)
diagnostic
monitorizarea recurenelor i a rspunsului la tratament
marker prognostic (>100.000 risc crescut)
mai rar crescut n: cancer pancreatic
cancer gastric
cancer de colon
cancer bronhopulmonar