Metabolismul hemoglobinei

Deoarece exist o pierdere permanent de

hemoglobin prin catabolism i prin mbtrnirea
hematiilor este nevoie de nlocuirea acesteia n
mod permanent.
Durata medie de via a eritrocitelor umane este n
jur de 120 de zile.
Ele sunt apoi lizate i hemoglobina coninut n
ele, este convertit n produi de excreie.
Biosinteza globinei se realizeaz din aportul
corporal de aminoacizi ntr-o cantitate de 8 g pe zi.
Aproximativ 14% din aminoacizii aparinnd
proteinelor ingerate sunt utilizai pentru obinerea
globinei.
 Procesul de sintez a globinei are loc n eritrocitele
nucleate din mduva osoas i n reticulocite.
Sinteza globinei are loc la nivelul ribozomilor ntr-
un mod asemntor cu a altor proteine.
Studii de electronomicroscopie arat c sinteza
hemoglobinei n reticulocite are loc pe structura
multiribozomal care conine cinci ribozomi.
Aceti ribozomi sunt nirai pe un lan de ARNm.
Nucleul eritrocitelor nucleate din mduva osoas
uman nu sintetizeaz cantiti semnificative de
hemoglobin.
 Formarea globinei nu pare s implice factori
genetici sau mecanism speciale.
Necesit o serie de factori nutriionali ca
vit.B12,acid folic,vitamine B1,2,6, Fe,Cu.
Cele dou tipuri de lanuri se formeaz
independent sub controlul diferitelor gene i de
asemenea, cu viteze egale.
Biosinteza porfirinelor i hemului const din trei
etape succesive:
Sinteza hemului
Locul sintezei:

Mitocondrie i citoplasm

Precursori:

Glicin, succinil CoA, Fe2+

1. Calea sintezei hemului
(1) Formarea acidului -aminolevulinic (ALA)

COOH COOH

H2C CH 2NH 2 HSCoA + CO2 H2C

CH 2 + CH 2
COOH ALA sintetaz
CSCoA (piridoxal fosfat) C O

O CH 2NH 2
n mitocondrie
(2) Formarea porfobilinogenului (PBG)

COOH
O
CH 2
OH
CH 2
HO
O C
ALA O
H C H dehidrataz

H N H
2H2O N
H2N H

n citosol
(3) Formarea uroporfirinogenului (UPG)
i coproporfirinogenului (CPG)

Deaminaz tetrapirol
4 Porfobilinogenul liniar

UPG
izomeraz
UPG
decarboxilaz
CPG UPG

n citosol
(4) Formarea hemului

CPG
oxidaz
CPG Protoporfirinogen
Protopor-
firinogen
oxidaz
ferrochelataz
Hem Protoporfirina

n mitocondrie
 PBG
Hem

Gly
succinil CoA tetrapirol
Protoporfirina linear

Protoporfirinogen
CPG UPG
 2. Reglarea biosintezei hemului
(1) ALA sintaz
enzim reglatoare
Inhibat de hem
Indus de unele medicamente( griseofulvina,un
agent antifungic ,hidantoin i fenobarbital ,un
anticonvulsivant).Aceste medicamente sunt
metabolizate de sistemul microzomal al
monooxidazelor citocromului P450.Sinteza
proteinelor citoP450 este crescut=consum
accentuat de hem=crete sinteza de ALA sintaz
hormoni (ex. testosteron)
(2) ALA dehidraz i ferrochelataz
Inhibat de hem i metale grele.

(3) Erithropoietina (EPO) poate crete

sinteza de hem i hemoglobin.
 Aproximativ -85% din hemul sintetizat este pentru
formarea hemoglobinei
-10% este utilizat pentru formarea
mioglobinei
- 5% pentru formarea citocromilor
sau alte proteine hemice.
Porfirinele care iau natere n cantiti mici sunt
compui colaterali care ies din calea biosintezei
hemului.
Acetia nu pot fi utilizai i se elimin ca atare prin
urin.
 Formarea n cantitate mare a acestor porfirine
reprezint o perturbare n biosinteza hemului.

Aceast perturbare reprezint boli genetice, prin

deficit enzimatic, cu sau fr manifestri clinice
cunoscute sub numele de porfirii i caracterizate-
printr-o eliminare crescut de porfirine prin urin
-fotosensibilitate
-simptome neurologice
-dureri abdominale
 Clasificarea porfiriilor
1. primare cauzate de defecte enzimatice
ereditare
2. Secundare sunt consecutive altor afeciuni (
diabet, intoxicaie)
Porfiriile primare dup localizare pot fi:
- eritropoietice-Porfiria eritropoietic
congenital (Gunther)
-Protoporfiria
- hepatice -Porfiria acut intermitent
- Porfiria variegata
-Coproporfiria ereditar
-Porfiria cutanea tard
- mixte
 Porfiria eritropoietic congenital
- afeciune rar
- autosomal recesiv
Cauza: sinteza defectuoas a uroporfirinogen III
cosintetazei
Supraproducerea de uroporfirinogen I i
coproporfirinogen I (elimin prin urin i materiile
fecale) urina e de culoare roie
Eritrocitele se distrug prematur
Clinic: Hepatomegalie
Fotosensibilitate mare cu producerea de eriteme
i vezicule ce las cicatrice
Dinii roii
Anemie hemolitic
Protoporfiria

Cauz - deficiena sintezei ferochelatazei

Eritrocitele, plasma i materiile fecale conin n
cantiti mari protoporfirina IX
Reticulocitele i pielea prezint fluorescen roie
Clinic
ciroz
urticarie
Porfiria acut intermitent
Cauz- activitatea sczut a
uroporfirinogensintetazei
Creterea concentraiei de aminolevulinat i
porfobilinogen (se elimin cu urina, ei sunt
incolori, dar n contact cu aerul i lumina se
polimerizeaz nchid culoarea urinei)
Clinic:
Dureri abdominale
Paralizii periferice
Tulburri ale SNC
Porfiria cutanea tarda

Cea mai frecvent

Cauza - deficitul uroporfirinogen decarboxilaza

se mrete concentraia uroporfirinogen I i
III

Clinic
Fotosensibilitatea cutanat (eriteme, vezicule,
cicatrice
Tulburri abdominale
Tulburri neurologice
Coproporfiria ereditar
Cauz- Defect enzimatic n sinteza
coproporfirinogenoxidaza (mitocondrial)
eliminarea renal i prin materiile fecale a unor
cantiti excesive de coproporfirinogen III (n
contact cu aerul se oxideaz la coproporfirin III,
care este colorat n rou)
Clinic: simptomele porfiriei acute intermitente +
fotosensibilitatea cutanat
 Porfiria variegata

Cauz-Micorarea sintezei protoporfirinogen

oxidazei + ferochelatazei
Mrirea c% de protoporfirin, coproporfirin,
uroporfirin
La debutul bolii se mrete aminolevulinatul i
porfobilinogenul n urin
Apare o porfirin atipic- X hidrofil, ce are
ataat un rest peptidilic
Simptomele clinice ca la coproporfiria ereditar
 Porfiria toxic
(intoxicaiimedicamentoase,hexaclorbenzen,etilism
)
Porfiria dobndit boli hepatice
cronice,tumori,boli sanguine

Porfirii variate.
CATABOLISMUL HEMOGLOBINEI
n condiii fiziologice la un om adult se distrug 1-2
x 108 eritrocite pe zi.
Astfel, un adult de 70 de kg prezint un turnover
de 6 g Hb/zi.
Din eritrocitele mbtrnite hemoglobina este
eliberat prin fagocitoz n celulele
reticuloendoteliale, n special n splin.
Hemoglobina eliberat n snge este captat de
ctre o glicoprotein specific,incolor numit
haptoglobulin (Hp), care prezint proprieti
peroxidice.
 Hemoglobinuria apar doar n cazul n care Hb
eliberat depete capacitatea de captare a
haptoglobulinei.

Degradarea hemului are loc la nivelul

microzomilor hepatici i implic o oxidare unic a
atomului de carbon din puntea metilenic cu
formare de monoxid de carbon.

Reacia este catalizat de ctre hemoxigenaz, o

enzim microzomal, n prezen de oxigen
molecular, citocrom c reductaz i NADH.
 Descompunerea hemoglobinei const n
desprinderea fierului i a globinei care sunt
reutilizate i transformarea porfirinei n pigmeni
biliari.
Inelul tetrapirolic al hemului se deschide i atomul
de fier este eliberat. Se formeaz, probabil ca i
intermediar, verdohemin.
Se ajunge apoi la biliverdin care sub aciunea
biliverdin oxidazei i NADPH,(oxidarea punilor
interpirolice) este transformat n bilirubin.
O parte din bilirubin se formeaz i la nivelul
altor esuturi din diferite hemoproteine i este
transportat la ficat i legat de o albumin
plasmatic.
 pigmentul biliar -este principalul produs
catabolic al compusului porfirinic- fier din
organism

- conine bilirubin

- biliverdin

- bilinogen

- bilin.
1. Formarea i transportul bilirubinei

Sursa bilirubinei
hemoglobina
mioglobina
citocromii
peroxidaz
catalaz
Formarea bilirubinei

locul
In microsomii i citosolul sistemului
macrofage din
- ficat
-splin
- mduva osoas
 procesul

NADPH+H+ H H H
NADP+ O N N N
N O
N N
Fe2+
P P
N N 2O2 Fe3+ CO
biliverdin
heme oxygenase
NADPH+H+

biliverdin reductase
COOH HOOC
NADP+
heme

H H H H H H
O N N N N O

P P

bilirubin
 proprietate
hidrofobic O
H
O N
H
C
O
H
N

N
H

O
NH C

HO
O

structura spaial a bilirubinei

 Transportul bilirubinei

Forma de transport
complexul Bilirubin-albumin
2. Conversia Bilirubinei n ficat
Preluarea

Transport

Combinarea cu ligandina

Reticulul endotelial neted

 Conjugarea

bilirubina UDPGA
UDP- UDP
glucuronil
transferaza
Bilirubin
monoglucuronid
UDPGA
UDP-
glucuronil UDP
transferaza
Bilirubin
diglucuronid
structura bilirubin -diglucuronid
H H H H H
H
O N N N N O

H2C CH2

CH2 CH2

CO CO
COOH COOH
O O
H O O H
H H
OH H H OH
OH H H OH
H HO HO H
 n ficat bilirubina este conjugat cu acid glucuronic
formnd acid bilirubin- diglucuronic care este solubil
n ap i este rapid excretat prin intermediul bilei n
intestin.

Glucuroniltransferaza este mai puin activ la nou

nscui,mai ales la prematuri.
Dup 10-15 zile de via enzima atinge nivelul de
activitate ntlnit la adult.

n icterul fiziologic(2-7 zi de via) ar juca un anumit

rol deficiena glicuroniltransferaza.
 Bilirubin diglucuronidul este hidrolizat la nivelul
intestinelor de ctre -glucuronidaz.
Bilirubina este redus de flora bacterian trecnd n
D- sau L-urobilinogen incolor.

O parte din el este reabsorbit i excretat n urin sub

forma unui compus de oxidare colorat n galben oraj,
L-urobilin.

Partea rmas de urobilinogen este redus n intestin la

L-stercobilinogen, care este excretat n fecale sub
forma unui produs de oxidare de culoare brun L-
stercobilin.
 Excreia

bilirubina conjugat este secretat n

bil i apoi n intestin
3. Metabolismul bilirubinei n intestin

proces
b.coliforme bilirubina
bilirubina
conjugat liber
Acidul glucuronic redus

oxidat
Bilina bilinogen
Circuitul enterohepatic

In ileumul terminal i intestinul subire, o

mic parte din urobilinogen se resoarbe i
reexcretata prin ficat constituind ciclul
enterohepatic.
monokaryon-macrophage cell blood liver cell

Hb bilirubin cytosol

globin
bilirubin-albumin
heme complex bilirubin-ligandin
ligandin
complex
NADPH+H+
2O2

Fe3+ UDPGA
NADP+ ER
H2O
UDP
+CO bilirubin glucuronide
biliverdin
NADPH+H+
a large fraction
NADP+

bilirubin bilinogen (a little)

a small
kidney fraction intestine
bilinogen bilirubin
O2 glucuronide
O2
bilinogen bilin
bilin bilirubin glucuronic
acid
urine feces
Semnificaie clinic
Icterele

Icterul reprezint coloraia galben anormal a pielii sau

scleroticelor.
Este dat de prezena bilirubinei n plasm i care de obicei nu
este detectabil pn ce concentraia nu este mai mare de 34 -
42,5mol/l(2-2,5mg/dl).
n mod normal concentraia bilirubinei n plasm este sub
de 5,1-17 mol/l(0,3-1mg/dl).
Bilirubina conjugat (directa) =0,1-0,2mg/100ml-este solubil
n ap.
Bilirubina necojugat(indirecta)= 0,1-0,6mg/100ml -nu este
solubil n ap i se leag de albumin de la care se poate
transfera la alte proteine ca de exemplu la cele din membranele
celulare.
Tipuri de icter
Hemolitic
Intensificarea procesului de degradare a hemoglobinei cu
producerea de bilirubin, cu suprancrcarea mecanismul de
conjugare.

Hepatocelular.
Lezarea celulelor hepatice.Crete bilirubina neconjugat.
Scaune decolorate i urin nchis la culoare .GOT (AST)i
GPT(ALT) au valori serice crescute.

Obstructiv.
Obstrucia cilor biliare.
Scaune decolorate i urin care se nchide la culoare dup
expunerea la aerul atmosferic.
n plasm sunt prezente bilirubina conjugat i cea
neconjugat.