Terapii combinate in scleroza

multipla

Cuciureanu Iulian Dan

UMF “Gr. T. Popa”
Iasi
CE ESTE TERAPIA COMBINATA ?

 La 600 de ani de la prima descriere (Lydwina of Schieden)

si la aprox 1 secol si jumatate de la definirea sa stiintifica
(Charcot LM, 1868) ne aflam inca dezarmati in fata acestei
maladii invalidante si necrutatoare - SM
 Odata cu aprofundarea intelegerii heterogenitatii fiziopatologiei
SM si tintele terapiei au devenit mai selective adresindu-se
- componentelor cascadei inflamatorii,
- promovarii remielinizarii si
- neuroprotectiei.
 Aceste terapii vizeaza
- bariera hematoencefalica
- disfunctia imuna sistemica
- inflamatia locala si neurodegenerarea, bazindu-se pe
diferite algoritme a unei terapii secventiale sau escaladante, cu
imunomodulatori sau imunosupresoare, derivind partial din
medicina bazata pe evidente si partial din consensuri de experti
Terapiile curent aprobate in SM incep standard cu imunomodulatoarele:

 interferon  (inhiba migratia limfocitelor in SNC, antiinflamator)

 glatiramer acetate (determina schimbarea fenotipului celulelor
T1 helper din proinflamatorii in celule antiinflamatorii T2)

pacientii care nu raspund la unul dintre aceste medicamente fiind

tratati cu imunosupresoare:
 mitoxantrone sau
 ciclofosfamida (cardiotoxicitate, infectii, insuficienta hepatica).

 Dar toate aceste medicamente nu sunt intotdeauna efective ca

monoterapie
Strategii terapeutice de viitor in SM:

- noi agenti ce vor avea o eficacitate sporita;

- clase noi (sau existente) de agenti terapeutici care se pot
combina si care sa prezinte un efect aditiv sau sinergic;
- abordare multimodala.

- Kanvar et al, au demonstrat in 2004 ca o abordare multimodala a

bolii care sa:
inhibe cascada inflamatorie si /sau simultan
sa protejeze neuronii si oligodendrocitele de leziuni, poate efectiv
sa atenueze procesul de demielinizare chiar in stadiile avansate
ale SM, limitarea procesului lezional permitind autorepararea
axonala.
(Lassmann et al., 2001)

Kanwar JR et al, 2004, Simultaneous neuroprotection and blockade of inflammation reverses

autoimmune encephalomyelitis, Brain, Vol. 127, No. 6, 1313-1331,
CINE ?
Esecului monoterapiei.
Necesitatea abordarii multimodale a bolii !!!
CIND ?
 Decizia de utilizare a unei terapii combinate trebuie sa fie relativ
precoce si sa nu astepte invalidarea pacientului.
(Jeffery DJ, 2004)

 Decizia terapeutica trebuie sa se ghideze dupa o balanta eficienta

intre eficacitate si siguranta odata cu informarea corecta a pacientului

 In selectarea medicatiei folosit in terapia combinata trebuie sa avem

in vedere ca :
1. medicatia sa aiba actiuni complementare, preferabil sa actioneze
prin mecanisme diferite;
2. fiecare medicament sa aiba un excelent profil de siguranta;
3. combinatia sa nu creieze toxicitati suplimentare;

Stuart WH., Vermersch P, Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34
 CARE SUNT COMBINATIILE PROPUSE
Testate o multitudine de combinatii; nu exista inca date suficiente
pentru a ghida decizia clinico-terapeutica.
Posibila eroare in folosirea unei combinatii, in absenta unor studii
de eficienta si siguranta: agentul care este adaugat sa nu aiba
nici un efect sau sa antagonizeze efectul medicamentului initial.

1. Imunomodulatoare intre ele: IFN + GA

2 . Imunosupresoare intre ele: Mitoxantrone +Metilprednisolon

3. Imunomodulatoare cu imunosupresoare:
IFN, GA + Mitoxantrone
IFN + Ciclofosfamida
IFN + Metotrexat
IFN + Azatioprina
IFN + Daclizumab
IFN + Micofenolat mofetil
4. Imunomodulatoare cu alte medicamente:

IFN  + Atorvastatin
IFN  + Inoside
IFN  + STH
IFN + GA + Atorvastatina,
IFN  + doxiciclina,+ minociclina,
IFN  + cladribina
GA + Minociclina

5. Minociclina + Atorvastatin
 Imunomodulatoare intre ele: IFN + GA

Interferonul beta si glatirameracetatul sunt medicamentele de

prima intentie la pacientii cu SM.
In asociere insa, mecanismele de actiune ale celor 2 se pot
contracara reciproc:
 GA determina proliferarea unei populatii de celule T GA-specifice
si transformarea lor in celule T helper tip 2,
iar IFN prin actiunea sa antiproliferativa poate inhiba acest efect
si chiar migrarea celulelor T –GA specifice in SNC prin scaderea
permeabilitatii BHE.
 Studiile lui Dhib-Jalbut si colab., pe linii celulare, au aratat ca
interferonul nu afecteaza generarea de celule T GA reactive.
 Deci, terapia combinata nu scade eficacitatea GA, desi studiile in
vitro, per ansamblu, sunt contradictorii.

Dhib-Jalbut S, Chen M, Henschel K, Ford D, Costello K, Panitch H ,Effect of combined IFNbeta-

1a and glatiramer acetate therapy on GA-specific T-cell responses in multiple sclerosis, Mult
Scler 2002 Dec; 8(6):485-91
Studii clinice, de mica amploare sugereaza insa rezultate incurajatoare:

25 pacienti cu SMRR, Lublin et al constata ca adaugarea zilnica de

GA la terapia cu Avonex, a determinat la 12 luni:
- o reducere a numarului mediu de leziuni MRI active
- fara a influienta scorurile EDSS sau rata recaderilor.
(Lublin F. et al, 2002)

Combination Therapy Trial To Treat Relapsing-Remitting Multiple

Sclerosis (CombiRX)
 In USA si Canada, un numar estimat de 1000 pacienti cu SMRR in
80 centre ce nu au primit GA sau Avonex, vor fi tratati 36 de
saptamini
pentru a testa efectul (rata recaderilor) combinarii a 2 terapii initiale
aprobate individual in SMRR.

 Trialul este unic printre trialurile controlate placebo, in sensul ca

nici unul dintre participanti nu va primi doar placebo singur ci vor
primi macar unul dintre medicamente (50 % IFN+GA, 25%
IFN+placebo, 25% GA+ placebo).
 Daca in ceea ce priveste efectul clinic al asocierii celor 2
medicamente, in spatierea recaderilor, exista opinii favorabile, nu
se cunoaste inca efectul lor asupra neurodegenerarii.

 Este demonstrat faptul ca diminuarea reactiei inflamatorii din

SM nu opreste in mod obligatoriu neurodegenerarea axonala si
apoptoza neuronala.

 Pe linga efectul lor imunomodulator dovedit cele 2 substante

prin mecanisme complexe, humorale si celulare, au probat si
efecte neurobiologice.

 In timp ce GA stimuleaza secretia de BDNF de catre limfocitele

GA sensitive, IFN- stimuleaza secretia de catre celulele
endoteliale a NGF (Mayer K, 2006).
Sunt necesare studii viitoare pentru a argumenta statistic acest
rationament.
Mayer K, Kuhnert AV, Effects of Glatiramer Acetate and Interferon-ß on Neurodegeneration
in a Model of Multiple Sclerosis A Comparative Study, American Journal of Pathology.
2006;169:1353-1364
 Mitoxantrone +Metilprednisolon

Mitoxantrone, agent antineoplazic (inhibitor de topoisomeraza care deregleaza

sinteza si repararea AND-ului) si imunomodulator, mecanism prin care se
pare ca actioneaza in SM.
 Inca din deceniul trecut Edan et al. au studiat 42 pacienti cu SM
foarte activa ce au primit fie 20 mg iv lunar de Mitoxantrone +1 g de
Metilpred. 1 g lunar iv sau Metilpred. singur timp de 6 luni.
Rezultatele au aratat:
- mai putine leziuni MRI noi la primul grup;
- o scadere a scorului EDSS, in medie de 1 pct intre lunile 2-6;
- reducerea numarului de recaderi (7 versus 31).
(Edan G et al, 1997)
Rezultate reconfirmate recent de catre Scott si colab,:
- asocierea Mitoxantronei 20 mg cu Metilprednisolonul 1 g in
administrare lunara iv a fost mai eficace decit MP singur in
prevenirea aparitiei de noi leziuni MRI captatoare la pacientii cu
SMRR foarte active sau cu SPMS. La 6 luni 90% dintre pacientii
tratati in asociatie nu au prezentat leziuni noi comparative cu 31 %
MP in monoterapie.
(Scott LJ, 2004)
 Imunomodulatoare cu imunosupresoare

IFN + Mitoxantrone

 10 pacienti cu SMRR ce au primit IFNß1b (Betaseron) timp de

6 luni dar tot cu agravare clinica au primit complementar
Mitoxantrone lunar si apoi la 3 luni (12 mg/m2 – 5 mg/m2). Rata
recaderilor a scazut cu 74% iar numarul de leziuni active noi cu
81%.
(Jeffery DR et al, 2002)
 Asocierea IFN + Mitoxantrone a fost studiata timp de 12 luni
si in varianta terapiei de inductie la 45 de pacienti cu agravare
clinica aflati sub tratament cu IFN ce au primit aditional
Mitoxantrona (lunar) 6 luni si au fost apoi urmariti inca 6 luni.
Rata recaderilor a scazut cu 92% si s-a obtinut o imbunatatirea
scorului EDSS cu 20%.
(Le Page et al., 2003)
 Glatiramer acetat + Mitoxantrone

 Utilizarea Mitoxantronei in combinatie cu GA este sustinuta de un

studiu englez pe 27 de pacienti cu SMRR ale carui rezultate sugereaza
o supresie rapida si sustinuta a recaderilor.

( Stuart WH., Concomitant therapy for multiple sclerosis, Neurology, 2004;63:S28-S34 )

 Se afla in desfasurare un alt studiu de 3 ani, debutat in 2005, ce va

urmari 60 de pacienti in 10 centre din Anglia tratati cu asociatia GA +
MX versus doze mari de Rebif.
(UK early Mitoxantrone Copaxone trial)

 Glatiramer acetatul a fost combinat cu mitroxantona si in maniera

succesiva. 40 de pacienti au primit fiecare o cura de Mitoxantrone ca si
medicatie de inductie (3 luni), urmata de o cura de glatiramer (12 luni).
Rezultatele au fost promitatoare, 70% reducere a leziunilor IRM
capatatoare la 12 luni, rata medie a recaderilor 0,16 versus 0,32.
(Vollmer T et al. 2008)
 IFN + Ciclofosfamida
Mai multe studii au confirmat efectul benefic al asocierii IFN cu
Ciclofosfamida
 Ciclofosfamida = agent citotoxic, imunosupresor, utilizat in asociere
cu MP in tratamentul formelor progresive dar si remitente fara
rezultate satisfacatoare in formele progresive.

 Asocierea dintre Ciclofosfamida si IFN a relevat insa rezultate

satisfacatoare in 2 studii pe pacienti cu repetate recaderi si
disabilitate rapid progresiva (“rapid transitional MS”).
 10 pacienti au primit ciclofosfamida (500–1,500 mg/m2) si IFNß
(IFNß1a–Avonex 6 MIU/sapt. sau IFNß1b–Betaseron 8 MIU la 2 zile)
timp de 18 luni, apoi doar IFN. La 18 luni s-a constatat:
- reducerea numarului de recaderi cu trecerea in clasica SMRR;
- scaderea incarcaturii de leziuni in T2;
- ameliorarea scorului EDSS.
efecte ce s-au mentinut inca 4, 5 ani doar cu terapie standard IFNß1a!!!

(Patti F et al, 2003; Patti F, Reggio E, 2004)

 Desfasurat in 13 centre USA, 59 de pacienti, studiul publicat in
2005 de Smith si colab. a continuat evaluarea eficacitatii puls
terapiei cu ciclofosfamida administrate cu metilprednisolon la
pacientii cu SM aflati sub monoterapie cu IFN si istoric de
boala activa.
Pacientii au fost randomizati fie cu 800 mg de ciclofosfamida/m2
plus metilprednisolon 1g IV sau metilprednisolon o data pe luna
timp de 6+18 luni. Toti pacientii au primit 3 zile 1g iv
metilprednisolon la scrrening si 30 mcg IFNß-1a IM saptaminal
pentru 24 de luni.

Concluzii:
 numarul de leziuni active scade la pacientii cu combinatia
ciclofosf +metilprednisolon fata de metilprednisolon singur la toti
pacientii tratati cu IFN si incetineste evolutia clinica.

Smith DR, Weinstock-Guttman B, Cohen JA, et al, A randomized blinded trial of combination
therapy with cyclophosphamide in patients with active multiple sclerosis on interferon beta
Multiple Sclerosis, 2005: 11, No. 5, 573-582
 33 pacienti cu SMRR si esec (2 sau mai multe recaderi pe an)
terapeutic sub tratament cu IFN au fost tratati cu Ciclofosfamida
in puls terapie iv si urmariti 24 de luni. Rezultatele la 1 an inainte
de studiu (doar interferon), la 12 si 24 de luni de la inceputul
studiului.
Concluzia asocierea dintre interferon si ciclofosfamida opreste
evolutia bolii la pacientii cu evolutie progresiva si deteriorativa.

 Studiile prezentate, ulterior extinse, au relevat efectul benefic al

asocierii dar si mentinerea sa dupa oprirea terapiei pe o
perioada semnificativa de timp.

Reggio E, Nicoletti A, The combination of cyclophosphamide plus interferon beta as rescue

therapy could be used to treat relapsing-remitting multiple sclerosis patients-- twenty-four
months follow-up, J Neurol. 2005;252(10):1255-61
 IFN + azatioprina
 Inca din anii ‘90 o serie de mici studii au relevant siguranta
tratamentului combinat IFN+AZA.

 Alt studiu cu ameliorarea EDSS si a ratei de recadere pe 22

pacienti cu RRSM si SPSM tratati cu o tripla asociere: IFN 30 g
/ saptamina + AZA 2mg/kg/zi + prednison 15 mg /zi.
(Kolar OJ, 1999)
 Studiu observational de 2 ani pe 10 pacienti cu SPMS ce
primeau tratament cu IFN 8 MIU la 2 zile la care adaugarea de
150 mg AZA/zi a fost bine tolerate. Terapia asociata a
determinato scadere cu 50% a ratei recaderilor in al II-lea an, a
incarcaturii de leziuni si o semnificativa ameliorare a testelor
neuropsihologice la 2 ani.
(Fernández O
et al. 2002)
 Alt studiu al asocierei Avonex 30 g / saptamina + 50-150 mg
AZA zilnic, pe 30 de pacienti. Nu s-au constatat interactiuni
reciproce intre cele 2 medicamente din punct de vedere
hematologic si biochimic deci au fost bine tolerate.
(Moreau T, et al, 2001)
Concluzii:

Diferite studii, pe loturi mici de pacienti au asociat Azatioprina cu

IFN si au constatat:
- ameliorarea scorului EDSS,
- scaderea incarcaturii de leziuni active,
- ameliorarea testelor neuropsihologice,
- scaderea ratei de recadere
- buna tolerabilitate a combinatiei.

(Lus G, et al, 2004)

 IFN + metotrexate
cotectie necesara
 Goodkin si colab., inca din 1995, au demonstrat intr-un studiu pe 60
pacienti cu SM progresiva, urmariti 2 ani, cu doze mici de metotrexat
7,5 mg /saptamina, o incetinire a progresiei bolii.
(Goodkin DE, 1995 )
Fara a decela o toxicitate semnificativa, autorii au constatat o mare
variabilitate in absorbtie la administrarea orala, necesitind doze mai
mari de 500 mh/m2, ce nu trec BHE.
 2 rapoarte recente de asociere a IFN 30 µg/sapt. cu MET oral in doza
mica (20mg/Sapt) + MET iv in doza mare
(Rowe VD, et al 2003)

 La 15 pacienti cu MET oral pe fondul de esec sub IFN, timp de 1 an,

s-a obtinut o reducere de 44 % a incarcaturii de leziuni active, EDSS
stationar, si doar o tendinta la reducere a recaderilor.
 Doze mari de MET iv (2 mg/m2 de 2 ori pe luna) administrate
concomitent cu Avonex, 12 luni, 15 pacienti, cu SM agravata
Rezultatele intermediare au relevat o scadere a expresiei receptorilor
de chemokine si a secretiei citokinelor intracelulare din limfocitele
singelui periferic.
 Trialul Avonex in combinatie (Avonex Combination Trial,
Cleveland Clinic MS Academic Coordinating)
 Cohen et al., 2008 au prezentat rezultatele preliminare ale
trialului privind eficacitatea si siguranta (multicentric, pe 313
pacienti) asocierii interferonului cu metotrexatul (20 mg/sapt sau si
metilpred in 1000 mg / zi , 3 zile / luna timp de 3 luni).

 Cei ce au primit IFN+MX+MP au avut o tendinta nesemnificativa

statistic la un numar mai mic de leziuni T2.
 Grupul cu IFN+MP + placebo va avea o mai mica scadere, tot
nesemnificativa iar
 grupul cu IFN + placebo nu a beneficiat de loc de adaugarea
metotrexatului.
 Rata de recadere nu a scazut semnificativ la nici o grupa din studio.
 Se pare totusi ca asocierea in terapie combinata a IFN cu metotrexat si
metilprednisolon iv este bine tolerata si pare a determina o tendinta
pozitiva de scadere a volumui leziunilor in T2, dar studiul nu a relevant
nici o diferenta semnificativa la asocierea IFN doar cu metil sau doar cu
metotrexat
(Cohen JA, 2008)
 IFN+ Daclizumab

Martin R et al au studiat 11 pacienti cu SM remitent sau secundara

ce primeau deja interferon, si care au primit 7 tratamente cu
Daclizumab (anticorp uman sintetizat prin inginerie genetica ce
blocheaza receptorul interleukinei 2 de pe celulele
imunocompetente) iv la 2 saptamini si ulterior la 4 saptamini
interval. 10 pacienti au avut o reducere dramatica a severitatii
bolii si a numarului de leziuni MRI (progresiv in timp de 2 luni)
78 percent reduction in new brain lesions and a 70 percent
reduction in total lesions, along with other significant clinical
 Bielekova B, Richert N, Howard T, Blevins G, Markovic-Plese S, McCartin J, Wirfel J,
Ohayon J, Waldmann TA, McFarland HF, and Martin R. "Humanized Anti-CD25
(Daclizumab) Inhibits Disease Activity in Multiple Sclerosis Patients Failing to Respond to
Interferon-beta."
 Proceedings of the National Academy of Sciences, Vol. 101, Issue 23, 2004 8705-8708.
Small Trial Shows Daclizumab Add-On Therapy Improves Multiple Sclerosis Outcome
 Rezultatele sunt remarcabile pentru un lot atit de mic si au trezit
sperante mari.
 Micofenolate mofetil

 Agent imunosupresor de noua generatie folosit in prevenirea

rejetului grefelor renale si in alte boli autoimune. Un studiu de
faza II incluzind 30 pacienti cu SMRR a demonstrat siguranta
combinatiei cu IFN 1a Avonex si Micofen 2 g/zi timpde 6 luni.
Rezultatele au aratat 72% reducere in rata recaderii (Vermersch P,
Waucquier N, Bourteel H, et al. Combination of interferon beta-1a (Avonex) and
mycophenolate mofetil (Cellcept) phase II trial in relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult
Scler. 2003; 9 (suppl 1):
 Aceiasi autori au aprofundat studiu si au concluzionat pe baza
datelor clinice si MRI (nici o leziune) ca asociatia este bine
tolerata si poate avea efecte benefice.
 Vermersch P, Waucquier N, et al, Combination of IFN beta-1a (Avonex) and mycophenolate
mofetil (Cellcept) in multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Jan;14(1):85-9



 Imunomodulatoare cu alte substante

IFN + Atorvastatin
 Studii recente (Neuhaus, O., et al. 2002. Statins as immunomodulators: comparison
with interferon-beta 1b in MS. Neurology. 59:990-997. Zamvil, S.S., Steinman, L. 2002.
Cholesterol-lowering statins possess anti-inflammatory activity that might be useful for
treatment of MS. Neurology. 59:970-971. ) au demonstrate ca statinele au
efecte imunomodulatorii ce ar putea fi benefice in bolile
autoimmune specifice mediate de cellule T.
 Atorvastatina a fost testate in traialuri cu SM la debut.
 In modele de encefalita experimentala Atorvastatina a
demonstrate ca promoveaza diferentierea si expansiunea
celulelor T2 reglatoare odata cu suprimarea supra reglarii
moleculeleor MHC tip II.
 Atorvastatinul promoveaza dezvoltarea celulelor Th2 mielin-
reactive, protectoare, utilizind un alt mecanism (interfereaza cu
calea, sinteza, mevalonatului (produsul HMG-CoA reductase,) si
a metabolitilor sai care sunt implicati in modificarile
posttranslationale ale moleculelor de semnalizare legate de
GTP)

 IFN actioneaza prin 3 cai majore diferite de cele ale statinelor:
1. reglarea functiilor celulelor T (activare, proliferare, supresie)
2. modularea productiei de citokine: scaderea sintezei celor
proinflamatoare si cresterea sintezei citokinelor antiinflamatorii
3. reglarea migratiei celulelor T in SNC prin BHE

mecanisme ce se pot suprapune in efectele lor imunomodulatoare:

 1. ambele induc secretia de citokine antiinflamatorii
 2. IFN inhiba expresia crescuta a antigenelor MHC tip II. In timp ce
 statinele inhiba transcriptia transactivatorului MHC tip II,
 principalul reglator al expresiei MHC, IFN reduce activitatea sa.

 3. IFN reduce nr de leziuni probabil prin inhibarea secretiei

 proteazelor si prevenirea cresterii sintezei moleculelor de
 adeziune care participa la traficul spre SNC a limfocitelor.

 4. este posibil ca si statinele sa blocheze acest trafic prin blocarea

 unor enzime endoteliale.
Nu este clar inca daca aceste actiuni pleiotropice sunt chiar
complementare.
 Paul si colab. intr-un studiu de 12 luni utilizind Atorvastatina 80
mg/zi asociat cu IFN la 41 pacienti cu SMRR considera ca
tratamentul cu doze mari de Atorvastatin este sigur, eficace si
are un posibil efect de scadere a numarului de leziuni active si o
crestere a secretiei de IL10, recomandind asocierea pentru
studii viitoare mai aprofundate. (Paul F, Waiczies S, Oral high-dose
atorvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis.PloS ONE, 2008 Apr
9;3(4):e1928)
 Alti autori sunt mai putin optimisti recomandind prudenta
inutilizarea asocierii medicamentoase mentionate. (Birnbaum G,
Cree B, Altafullah I, Zinser M, Reder AT. Combining beta
interferon and atorvastatin may increase disease activity in
multiple sclerosis. Neurology. 2008 Jun 4)

 GA +Atorvastatin

 Si asocierea statinelor cu GA pare a imbunatati prognosticul pacientilor

cu SM. Pornind de la studiul Scott S. Zamvil si colab, care a constatat
ca soarecii tratati cu combinatia Glatiramer si Atorvastatina prezinta un
efect preventiv si recuperator privind severitatea EAE probabil datorita
unei mai mici pierderi de mielina si diminuarii reactiei inflamatorii a
CNS.
 Se pare ca aceasta combinatie determina secretia moleculei
antiinflamatorii IL10 si determina supresia productiei IL12
proinflamatorie si a TNF alfa. (Stüve O, Sawsan Youssef S, et al, Immunomodulatory
synergy by combination of atorvastatin and glatiramer acetate in treatment of CNS autoimmunity J
Clin Invest. 2006 April 3; 116(4): 1037–1044)
 Administrarea sustinuta a GA a fost asociata cu producerea
citokinelor Th2 cu rol protectiv de catre unele cellule CD4+reactive cu
mielina. Se pare ca moduleaza activitatea imunomodulatoare a APCs
(Antigen Presenting Cells) prin promovarea secretiei de cytokine
antiinflamatoare si inhibind activitatea celor proinflamatorii.Deci este
logic ca orice agent care stimuleaza imunomodularea mediata GA a
limfocitelor myelin reactive sau APCs poate creste eficacitatea GA in
tratamentul SM.
GA care este considerat a fi un imunomodulator al antigenelor si
care se asociaza cu cresterea secretiei de citokine antiinflamatorii
de catre celulele T2 mielin reactive

22. Vollmer, T., et al. 2004. Oral simvastatin treatment in relapsing-remitting multiple sclerosis.
Lancet. 363:1607-1608.
23. McCarey, D.W., et al. 2004. Trial of Atorvastatin in Rheumatoid Arthritis (TARA): double-
blind, randomised placebo-controlled trial. Lancet. 363:2015-2021.

 Studiul a demonstrat ca Atorvastatinul se completeza reciproc

cu GA intr-o maniera sinergica in tratamentul EAE determinind o
reducere a inflamatiei SNC, o demielinizare mai redusa,
cresterea secretiei de Citokine protective Th2, reducerea
sintezei Th1 citokine proinflamatorii , stimuleaza secretia IL10.
Se pare ca asocierea determina diferentierea monocitelor tip II
care secreta un profil antiinflamator al citokinelor polarizatoare a
celulelor T.?, adica promoveaza diferentierea celulelor Th2 din
celulele t mielin specifice.
 Therapies under investigation for multiple sclerosisThis page
was last modified on 20 June 2008,
 IFN+ Inoside
 Pornind de la constatarea unor studii conform carora la majoritatea
pacientilor cu SM nivelul seric al acidului uric este scazut, s-a emis
supozitia ca aportul exogen de acid uric ar putea avea actiune
neuroprotectiva (Koch M, De Keyser J, Uric acid in multiple sclerosis, Neurol Res. 2006
Apr;28(3):316-9)


 Inosidul un precursor ribosilat al acidului uric prezinta efecte

neuroprotective actionind prin 2 mecanisme:
 1. produce dupa ingestie acid uric care este un antioxidant natural
si un scavenger al peroxinitritului implicat in degenerarea axonala
Dalton B, Tarr J (1999);
 2. pare a determina, inmugurire axonala in culturi de celule dupa
stroke si dupa injurii spinale. Li F, You SW, Yao LP, et al (2006). "Secondary
degeneration reduced by inosine after spinal cord injury in rats". Spinal Cord 44 (7): 421–6u.
 Avonex a fost combinat cu inoside. Datele existe sugereaza siguranta
combinatiei, buna tolerabilitate, desi exista unele reactii adverse.
Patient Management in Multiple Sclerosis: A Canadian Expert Viewpoint, Mark S. Freedman, 2005.
 Nu se cunoaste faptul daca inosid-ul poate fi administrat pe termen
lung McNaughton L, Dalton B, Tarr J (1999). "Inosine supplementation has no effect on aerobic or
anaerobic cycling performance". International journal of sport nutrition 9 (4): 333–44

 GA + Minociclina
 Antibioticele din familia tetraciclinei pot avea efect benefic in bolile
inflamatorii prin inhibarea actiunii enzimelor care distrug unii
neuroni, actiune neuroprotectiva si de ameliorare a raspunsului
imun.
 Giuliani F, Metz si colab in 2005 au constata ca asocierea GA cu
Minociclina (antibiotic cu spectru larg) a determinat reducerea
inflamatiei, pierderilor axonale si demielinizarii la animalelel de
experienta. (LM, Wilson T, Fan Y, Bar-Or A, Yong VW. Additive effect of the combination of
glatiramer acetate and minocycline in a model of MS. J Neuroimmunol. 2005;158:213–221.
Frohman EM, Racke MK, Raine CS. Multiple sclerosis—the plaque and its pathogenesis. N Engl J
Med. 2006;354:942–955)
 Aprofudind ipoteza, acelasi colectiv, intr-un studiu de 9 luni
randomizat, placebo controlat, a studiat eficacitatea, tolerabilitatea si
siguranta asocierii GA cu Minocicline la 40 pacientii cu SMRR ce au
primit 20 mg/zi de GA plus 100 mg x 2 /zi minocyclina sau plus
placebo.1,3,8,9 luni MRI.
 Desi s-a produs o scadere a nr. de leziuni MRI de 63 % si a
activitatii bolii, in grupul de asociere fata de cel cu placebo, acestea
nu au prezentat o semnificanta statistica. Metz L, Li D, Troboulsee A, et al.
Glatiramer acetate combined with minocycline reduces the number of T1 Gd-enhancing and new
T2 lesions compared to glatiramer acetate alone. Program and abstracts of the American
Academy of Neurology 59th Annual Meeting; April 28-May 5, 2007; Boston, Massachusetts.
 IFN + doxiciclina,+ minociclina

Asocierea de 400 mg doxiciclina timp de 4 luni unor pacienti (15)

cu RRMS ce au primit cel putin 6 luni interferon si care totusi au
dezvoltat leziuni si simptome noi, a determinat o reducere a
numarului de leziuni MRI mai mare de 25 % fata de inceputul
studiului cu scoruri mai bune pe scarile de disabilitate. Minagar Alirez et
al.,Combination Therapy Including Antibiotics May Be Beneficial For Multiple Sclerosis Arch
Neurol.2008;65
 Minociclina + Atorvastatin
 Rezultate experimentale incurajatoare s-au obtinut si la
asocierea statinelor cu minociclina. Luccarini et al au aratat ca
in administrarea combinata se produce o reducere a severitatii
cu ameliorarea inflamatiei, demielinizarii si pierderii axonale,
reducerea anticorpilor anti MOG (Luccarini I, Ballerini C et al, Combined
treatment with atorvastatin and minocycline suppresses severity of EAE, Exp
Neurol. 2008 May;211(1):214-26)
 Cel putin o parte din actiunea neuroprotectiva a Minociclinei se
datoreaza inhibarii excitotoxicitaii determinata de glutamat
(Darman et al., 2004).
 Concluzii

DE VERIFICAT LA FINAL
 Desi au fost testate o multitudine de combinatii nu exista inca
girul unor studii extinse, date suficiente pentru a ghida decizia
clinico-terapeutica.
 1. Combinatia IFN+Mitoxantrone pare a fi sigura in studiile
pe termen scurt de toxicitaea si se asociaza cu o reducere a
ratei recaderilor, o scadere a numarului de leziuni T2.
 1. IFN+metotrexate
 2. IFN+ azatioprina
 3. Mitoxantrone +metilprednisolon, pare a fi sigure in studiile
preliminare
 PLASMAFEREZA
 Studii randomizate au stabilit eficacitatea PE in boli neurologice ca
PRN, miastenia, PN cronice, eficienta sa in SM fiind mai putin clara.
 Mecanism
 Purificarea extracorporeala a singelui de mediatorii inflamatori cu
greutate moleculara mare (autoanticorpi, complement, citokine)
explica efectul benefic, dar trecator al schimbului plasmatic cu
posibilitatea reboundu-lui ce justifica asocierea PE (de termen scurt)
cu terapia imunosupresoare pe termen lung (abolirea brusca a feed
back-ului inhibitor al celulelor B poate determina sincronizarea
activitatii acestora si sa le faca sensibile la pulsterapia de
imunosupresie, concept care a fost incercat in terapia LED.
 Studii experimentale sugereaza faptul ca tratamentul prin
plasmafereza determina o crestere a proliferarii a celulelor imune, o
crestere a productiei de imunglobuline, o accentuare a functiilor
supresoare ale celulelor T si o deviere a paternului citokinelor cu
redresarea balantei perturbate dintre celulele Th1 si Th2 (Goto H,
Matsuo H, Nakane S, et al. Plasmapheresis affects T helper type-1/T helper type-2 balance of
circulating peripheral lymphocytes. Ther Apher. 2001;5:494-496.)

 Inca din deceniul IX al secolului trecut Khatri et al (Khatri BO, McQuillen
MP, Harrington GJ, Schmoll D, Hoffmann RG. Chronic progressive multiple sclerosis: double-
blind controlled study of plasmapheresis in patients taking immunosuppressive drugs.
au documentat efectul clinic benefic al PE la
Neurology. 1985;35:312-319)
54 pacienti cu SM progresiva timp de 5 luni.

 Alt studiu mai mare Canadian Cooperative Multiple Sclerosis Study

Group. The Canadian cooperative trial of cyclophosphamide and plasma exchange in
progressive multiple sclerosis. Lancet. 1991;337:441-446. al Canadian Cooperative
Multiple Sclerosis Study, pe 168 pacienti cu SM progresiva au primit
zilnic ciclofosfamida si prednison la 2 zile timp de 22 saptamini si o
sedinta de PE /saptamina sau placebo si PE. Au fost urmariti apoi 12
luni. Studiu nu a relevat eficienta clinica (definita ca o crestere EDSS
de macar 1 pct). Efectul benefic pe termen lung nu a putut fi probat si
deci nu exista recomandare de tipA.
 Un studiu de mica amploare, 11 pacienti SMSP tratati cu asocierea
PE + azatioprina nu a releva t o reducere semnificativa a numarului
de leziuni active MRI fata de lotul martor.
 Aceste fapte au determinat AAN Comitetul The Therapeutics
and Technology Assessment Subcommittee of theAmerican
Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice
Guidelines) sa afirme ca:
 1. PE are o importanta nesemnificativa in tratamentul SM
progresive (rec A, I,II, III)
 2. pornind de la 1 singur mic studiu se poate considera ca PE
poate fi utila in episoadele de severe de demielinizare la
pacientii ce nu aveau disabilitati majore anterior puseului (Rec.
C)
 Afirmatie citata de Lehman in 2006 (articol de mai sus)S Goodin DS,
Frohman EM, Garmany GP Jr, et al, Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Disease modifying
therapies in multiple sclerosis: report of the Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the
American Academy of Neurology and the MS Council for Clinical Practice Guidelines. Neurology.
2002;58:169-178
 ERITROPOIETINA

 Eritropoietina, principalul reglator al eritopoiezei

la mamifere a relevat proprietati neuroprotective
in modele de ischemie, traumatisme, epilepsie.
Studiul a asociat metilprednisolonul ca si
antiinflamator proapoptotic (inhibitia unei cai
neuroprotective endogene ce implica fosforilarea
protein kinazelor activate de mitogeneza –
MAPKs: Diem R, 2003) cu eritropoietina pentru a
combate neurodegenerarea, fenomen demonstrat
pe nervii optici histopatologic (creste sinteza de
MAPks, fara a influienta infiltratele inflamatorii,
demielinizarea sau distructia neuronala a nervilor
optici)