FACTORI GENETICI AI

CARCINOGENEZEI
 FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
Importanta problemei
• In urma cu aprox 100 de ani cand a fost descrisa polipoza
colica familiala se credea ca neoplaziile ereditare sunt foarte
rare.
• De atunci au fost descrise forme ereditare sau cu
determinism genetic in tot mai multe localizari.
• Genomul uman a inceput sa devina cunoscut. Aplicarea in
practica a cunostintelor geneticii va duce la reducerea
semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin cancer.
• Sfatul genetic se impune in situatiile cu agregare familiala cu
scopul de a estima riscul individual de cancer si a propune
eventuale masuri preventive
 FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
• Genotip = totalitatea materialului genetic;
reprezinta formula ereditara stabilita in momentul
fecundatiei
• Fenotip = rezultatul interactiunii dintre un genotip
si factorii de mediu
• Alelele reprezinta forme alternative ale aceleiasi
gene dintr-un locus dat; daca ambele alele de la
nivelul locusului sunt identice individul este numit
homozigot pentru acel locus; daca alelele sunt
diferite, individul este numit heterozigot.
 FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
• Frecventa cancerelor umane cu determinare
genetica este apreciata intre 5 - 10%
• In cadrul cancerelor determinate genetic se
deosebesc forme ereditare si forme cu predispozitie
familiala; cancerele ereditare propriuzise reprezinta
doar 1 - 2% din totalitatea cancerelor.
• Caracteristicile principale ale cancerelor cu
determinism genetic sunt:
– frecventa crescuta in cadrul aceleiasi familii
– aparitia la varste tinere
– caracterul multifocal sau bilateral
 FACTORI GENETICI AI
CARCINOGENEZEI
• In cadrul cancerelor ereditare deosebim:
– transmiterea directa a procesului malign
(retinoblastom, nefroblastom, neuroblastom)
– transmiterea unei gene modificate (BRCA1, BRCA2)
– transmiterea ereditara a unei afectiuni cu potential
ridicat de malignizare
– transmiterea de neoplazii endocrine multiple
• Sunt cunoscute la om peste 200 de mutatii ce predispun
la cancer; localizarea cromozomiala exacta si
caracteristicile genei implicate sunt insa cunoscute in
putine cazuri
CANCERE FAMILIALE
EREDITARE
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Caracteristici
• Incidenta anormal de mare a cancerului,
de regula cu acelasi tip histopatologic si cu
aceeasi localizare primitiva
• varsta mica la momentul diagnosticului
• frecvent dar nu obligatoriu prezenta unei
stari precanceroase
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
• cancere colonice familiale
• melanom multiplu atipic familial
• cancer de san ereditar
• sindroame familiale de tumori endocrine
multiple
• cancere familiale pediatrice
– retinoblastomul ereditar
– nefroblastomul ereditar
• neurofibromatoza
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere colonice familiale
• Reprezinta aprox 5% din totalul cancerelor
colonice
• Principalele sindroame ereditare ce determina
risc crescut de cancer colorectal sunt:
– polipoza adenomatoasa familiala
– cancerul colorectal ereditar non-polipomatozic
(sindrom Lynch)
– polipoza colica familiala juvenila
– sindromul Peutz-Jegers
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Melanom multiplu atipic familial
• Se transmite autosomal dominant
• Agregare familiala de melanom malign si
nevi displazici
• In aceleasi familii se observa o incidenta
crescuta a adenocarcinoamelor
pancreatice si a neoplaziilor in general
• reprezinta 5 - 10% din totalul
melanoamelor
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancer mamar ereditar
• Cancerul mamar ereditar propriuzis se
transmite autosomal dominant si reprezinta 5 -
10% din adenocarcinoamele mamare
• Apare inainte de 45 ani si este bilateral
(simultan sau secvential)
CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Sindroame familiale de neoplazii endocrine
multiple (MEN)

• Caracteristici:
– prezenta de tumori endocrine maligne sau
benigne simultane la acelasi individ
– tumorile sunt hipersecretante
– prezenta sindromului la mai multi membrii ai
familiei
– transmitere autosomal dominanta
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Retinoblastomul ereditar
• tumora dezvoltata in copilarie din celulele
retiniene embrionare reziduale
• 20 % din cazurile unilaterale sunt ereditare si
aproape toate cele bilaterale
• transmiterea este autosomal dominanta
• gena responsabila, Rb1, este situata pe
cromozomul 13q;
• copiii au risc ulterior de malignitate, in special
osteosarcoame si melanoame dar si alte
sarcoame, limfoame, leucemii, tumori cerebrale
 CANCERE FAMILIALE EREDITARE
Cancere familiale pediatrice
Nefroblastomul ereditar
• incidenta egala a formei ereditare si a celei
sporadice
• forma ereditara este bilaterala si este asociata cu un
sindrom malformativ particular, sindromul WAGR:
nefroblastom + aniridie + anomalii genitourinare +
retard mental;
• sunt implicate mai multe gene situate pe
cromozomul 11p
• copii au risc crescut de aparitie a celui de-al doilea
cancer, in special leucemii sau limfoame
CANCERE DE GRUP
FAMILIAL
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Caracteristici
• Incidenta mai mare decat in populatia
generala a unui tip de cancer in cadrul unui
grup familial
• riscul ar putea fi transmis autosomal dominant
• varsta precoce la momentul diagnosticului
• nu se poate elimina cu certitudine expunerea
comuna la anumiti carcinogeni exogeni
 CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
• Cancere colonice
– caracterul familial nu este sinonim cu predispozitia
genetica, dar poate la fel de bine sa fie determinat
de factori exogeni
– riscul relativ fata de normal este 2 - 4
• Adenocarcinom mamar
– riscul relativ de cancer mamar la cei care au un caz
in familie este de 2 - 4
– in aceste familii creste si riscul relativ de cancer
colic sau ovarian (se dubleaza)
CANCERE DE GRUP FAMILIAL
Exemple
• Alte adenocarcinoame cu agregare
familiala
– adenocarcinoame ovariene, gastrice, uterine
– adenocarcinoame mamare, colice, ovariene si
uterine
 PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
(ANOMALII CONSTITUTIONALE
SI/SAU CITOGENETICE)
 PREDISPOZITIE INDIVIDUALA

• Anumite anomalii constitutionale si/sau

citogenetice si metabolice se asociaza cu risc
crescut de cancer, in special in copilarie dar si
la varsta adulta
• Nu se asociaza cu cresterea riscului general
de cancer ci cu cresterea riscului de aparitie a
anumitor cancere
• Cele mai multe presupun un factor genetic
recesiv de predispozitie la cancer
 PREDISPOZITIE INDIVIDUALA
• Anomalii de embriogeneza
• Genodermatoze
– neurofibromatoza von Recklinghausen
– boala von Hippel-Lindau
• Aberatii cromozomiale constitutionale
– Trisomia 21 (risc crescut de leucemii)
– Sindromul Klinefelter (risc crescut de cancer mamar si de
disembrioame mediastinale)
• Sindroame de instabilitate cromozomiala
– Sindromul Bloom
– Anemia Fanconi
– Ataxie - teleangiectazie
– Xeroderma pigmentosum
SISTEME GENICE
 SISTEME GENICE
• Fenotipul malign este consecinta unei mutatii genetice
(o gena normala, protooncogena, se transforma intr-
o oncogena, care poate declansa transformarea
maligna a celulelor suse)
• Mutatiile genetice pot produce genotipuri caracteristice
dominante (heterozigotii prezinta fenotip manifest)
sau recesive (numai homozigotii prezinta fenotipul
manifest)
• Se cunosc in prezent peste 100 de oncogene; de
obicei pentru aparitia unui fenotip tumoral este nevoie
de interventia mai multor oncogene, dar uneori o
singura oncogena este suficienta pentru a declansa
evenimentele ce duc la formarea tumorii.
 SISTEME GENICE

• Genele implicate intr-o susceptibilitate

individuala crescuta pentru cancer sunt
–Oncogene
–Antioncogene
–Alte sisteme genice
• sisteme de reparare a leziunilor ADN
• gene ale metabolismului carcinogenilor
exogeni
 SISTEME GENICE
Oncogene
• Oncogenele au in general caracter dominant
favorizand proliferarea celulara. Sunt forme aberante
structural sau functional ale proto-oncogenelor.
• Au rol nu numai in aparitia celulei canceroase, ci si in
evolutia locala si la distanta si concura la aparitia
rezistentei la citostatice.
• Proto-oncogenele sunt gene normale care codifica
proteine cu rol in cresterea, proliferarea si
diferentierea celulara normala.
• Sunt necesare mai multe mutatii (6 - 7 evenimente
genice) pentru aparitia fenotipului canceros
• De cele mai multe ori la aparitia unui cancer concura
mai mute oncogene
 SISTEME GENICE
Oncogene
• Proto-oncogenele pot deveni oncogene prin:
 Mutatie punctiforma (frecvent in familia genelor ras)
 Translocatie
 Amplificare genica (mai ales in familia genelor myc)
 Rearanjare genica (mai ales in hemopatii maligne)
(ex cromozomul Philadelphia din leucemia mieloida
cronica – fuziunea oncogenei bcr cu oncogena c-
abl)
 Insertia virala (inserarea unui virus in apropierea
unei proto-oncogene, activand-o)
 SISTEME GENICE
Oncogene
• Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
– c-abl – leucemie mieloida cronica
 c-erb B1 – cancer epidermoid si glioblastoame
 c-erb B2 (neu) – adenocarcinom mamar, ovar,
stomac
 c-gip – cancer ovarian si corticosuprarenalian
 c-gsp - adenom hipofizar, cancer tiroidian
 c-myc – cancer pulmonar, san, col uterin
 c-L-myc – cancer pulmonar
 c-N-myc – cancer pulmonar, neuroblastom
 SISTEME GENICE
Oncogene
• Oncogene ce concura la aparitia unor cancere
– c-Ha-ras – cancer de vezica urinara, melanom
– c-Ki-ras – cancer pancreatic, colon, pulmon
– c-N-ras – leucemie acuta, cancer tiroidian
– c-ret - cancer tiroidian
– c-ros - glioame
– c-K-sam – cancer gastric
– c-sis - glioame
– c-src – cancer colonic
– c-trk - cancer tiroidian
 SISTEME GENICE
Gene supresoare tumorale
(antioncogene)
• Principala lor functie este inhibarea proliferarii
celulare
• Au in general caracter recesiv
• Pot contribui la aparitia si evolutia cancerului
atunci cand ambele alele sunt inactivate.
 SISTEME GENICE
Antioncogene
• Principalele cancere sau conditii precursoare la
a caror aparitie contribuie genele supresoare:
 cancer pulmonar cu celule mici – gena p53
 polipoza colica familiala – gena FAP
 neurofibromatoza tip II – gena NF2
 tumori endocrine multiple tip I – gena MEN I
 nefroblastomul ereditar – gena WT1
 cancer colorectal – genele MCC (FAP) si OCC
 retinoblastom – gena RB
 sindrom Li-Fraumeni – gena p53
 cancer mamar – gena p53
 SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena supresoare implicata in retinoblastom
RB 1
• A fost evidentiata la nivelul cromozomului
13q14.
• Modificari ale genei RB1 au fost intalnite in:
 retinoblastom (40% se transmite ereditar recesiv)
 osteosarcom
 alte tumori: sarcoame de tesuturi moi, unele
cancere pulmonare cu celule mici, un numar redus
de cancere mamare si cancere genitourinare
 SISTEME GENICE
Antioncogene
Gena p53
• Reprezinta paznicul genomului.
• Este situata pe cromozomul 17p13.
• Codifica o proteina care impiedica celulele sa intre
in faza S a ciclului, intervine in reglarea
transcriptiei dar are si alte functii: controlul sintezei
de ADN in faza G1/S si controlul apoptozei.
• Factorii de mediu (virali, fum de tigara, raze UV,
aflatoxine) produc mutatii ale genei p53, cu
inactivarea ei si aparitia unor cancere (colorectal,
pulmonar, scuamoase, hepatic, de col uterin).
 SISTEME GENICE
Sisteme de reparare a leziunilor ADN
• Deficienta sistemelor de reparare a leziunilor ADN este la
originea unui numar de boli asociate cu risc crescut de cancer
(sindroamele de instabilitate cromozomiala)
• Daca sistemele de reparare sunt deficitare anomaliile genetice
se vor acumula rapid, crescand probabilitatea activarii unei
proto-oncogene, care devine oncogena, sau inactivarii unei
gene supresoare – deci probabilitate mai mare de a face
cancer
• Principalele sisteme de reparare a leziunilor ADN sunt:
– sisteme de excizie-reparare a leziunilor produse de agenti
alchilanti
– sisteme de reparare a leziunilor induse de raze X
– reparare conformationala a ADN, in care intervin
topoizomerazele
 SISTEME GENICE
Gene ale metabolismului carcinogenilor exogeni
• Carcinogenii chimici sufera in organism un metabolism
complex, cu o faza de activare (oxidare prin citocrom
p450, care duce la formarea carcinogenului activ)
urmata de o faza de conjugare (sulfoconjugare sau
glucozoconjugare) sub control enzimatic (transferaze),
ceea ce faciliteaza eliminarea metabolitilor;
• Cand aceste mecanisme sunt insuficiente, metabolitii
substantelor chimice pot transforma celula.
• Acesti factori pot contribui la aparitia unor cancere (de
exemplu cancerul pulmonar mai frecvent la cei cu
metabolizare rapida a debrisoquinei)