Nefropatiile interstiţiale

Nefropatiile interstiţiale

•Afectare predominantă a ţesutului interstiţial şi a tubilor subiacenţi

–Interstiţiul – 15% din volumul renal, tubii renali – 65% din volumul renal

Caracteristicile afectării renale interstiţiale

•Absenţa proteinuriei semnificative şi a hipoproteinemiei
•Absenţa HTA severă
•Absenţa edemelor
•Prezenţa piuriei sterile, cilindri leucocitari
•Poliurie, nicturie
•Alte disfuncţii tubulare: acidoză tubulară, pierdere de sare,
osteomalacie determinată de ineficienţa vit D
Nefropatiile interstiţiale

Epidemiologie

•Nefropatia interstiţială acută

•Nefropatiile interstiţiale cronice – 25% -40% din etiol IRCT

.
Nefropatiile interstiţiale

Etiologie

–Obstrucţie şi uropatii malformative (reflux vezicoureteral)

–Infecţii: pielonefrite bacteriene, leptospiroza
–Toxic medicamentoase: AINS, analgezice, lithium, ciclosporină, ierburi
chinezeşti, plumb
–Nefropatia balkanică (toxine miceliene)
–Metabolice: gută, hipercalcemie, hippokaliemie
–Hematologice: amiloidoză, mielom multiplu, alte paraproteinemii,
drepanocitoza
–Imunitare: sdr Sjogren, vasculite sistemice, Ac animembrană bazală tubulară
–Ereditare: Boala Wilson, cistinoza, hiperoxaluria
–Polichistoze cu afectare perichistică

.
Nefropatiile interstiţiale

Sediment urinar activ

–nefrită interstiţială acută
•leucocite numeroase (PMN, mononucleate)
•cilindri leucocitari (atestă originea renală a leucocituriei)
–pielonefrită acută
•(+) bacteriurie

Sediment urinar inactiv (morfopat - fibroză interstiţială şi

atrofie tubulară)
–nefropatia de reflux, nefropatia prin abuz de analgezice
•leucociturie, cilindrurie, discrete
Nefropatiile interstiţiale

Proteinuria tubulară
•proteine cu greutate moleculară mică
–lanţui uşoare de imunoglobuline
–alfa 2- macroglobuline

•incapacitatea tubului proximal de a cataboliza aceste proteine care sunt normal

filtrate în cantitate mică

•proteinuria tubulară este nedetectabilă cu bandeleta urinar(impresionabilă doar

pentru albumine)
Nefropatiile interstiţiale

•Nefrita interstiţială acută

•Nefropatia prin abuz de analgezice

•Refluxul vezicoureteral

•Pielonefrita acută (în cadrul infecţiilor urinare )

Nefrita interstiţială acută

• Nefrita interstiţială acută - una dintre cauzele de insuficienţă

renală acută

• Cel mai adesea reversibilă, caracterizată de prezenţa infiltratului

inflamator la nivelul interstiţiului
Nefrita interstiţială acută
Epidemiologie

• Incidenţa reală - necunoscută (subestimată)

•Criteriile de diagnostic - limitate, incomplete

–îngrădirea evaluării corecte a frecvenţei
–limitare doar la una din formele ei de manifestare

•Repere epidemiologice
–1 - 3 % din totalul de biopsii renale,
–1% dintre biopsiile celor cu hematurii sau / şi proteinurii izolate
–15% dintre biopsiile pentru insuficienţa renală acută
–25% dintre biopsiile celor cu insuficienţa renală acută determinată de
medicamente (frecvent iatrogenie)
Nefrita interstiţială acută
Etiologie

5 categorii de cauze - în ordinea frecvenţei

• hipersensibilitate la medicamente
• infecţii (bacteriene, virale, parazitare) (Brucelle, Legionella,
Leptospira, Mycoplasma, Rickettsia, Hantavirus )
• boli mediate imun (sarcoidoză, sindrom Sjogren, lupus eritematos
sistemic )
• boli glomerulare
• cauze necunoscute (nefrita interstiţială acută idiopatică)
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente

Leziunile morfopatologice (PBR, necropsie)

•leziuni interstiţiale prin agresiune mediată prin anticorpi

•leziuni interstiţiale prin agresiune mediată celular (cel mai frecvent)

Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice

• În mod eronat se considera că o insuficienţă renală acută se poate

datora nefropatiei interstiţiale acute numai atunci când tabloul clinic
include:
–debut prin febră, rash cutanat, concentraţie plasmatică crescută de IgE,
eozinofilie, eozinofilurie,
–instalare după 2 - 3 săptămâni de administrare a unui drog posibil implicat

• Acest tip de tablou clinic se întâlneşte de fapt la mai puţin de 30%

dintre cazurile de nefrită interstiţială acută, restul evoluând "atipic"
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente

Manifestări clinice

•Cel mai frecvent nefrita interstiţială acută

–diagnosticată la pacienţi spitalizaţi
–atunci când brusc survine o creştere progresivă a creatininei serice

•La aceşti pacienţi, de obicei diagnosticul etiologic este dificil pentru

că deseori asociază mai multe cauze posibile de insuficienţa renală
acută
–sunt spitalizaţi pentru infecţii
–primesc asociere de medicamente
–prezintă deseori instabilitate hemodinamică - context derutant
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice

Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte

formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 poate surveni rapid la 2- 3 zile de la debutul tratamentului.

 uneori apare la un drog pe care pacientul l-a mai folosit;
este situaţia terapiei discontinue de ex. cu rifampicină, la care
pacientul se sensibilizează într-o primă etapă de tratament
(asimptomatic) după care, la reluarea terapiei,
hipersensibilizarea se manifestă printre altele şi ca nefrită
interstiţială acută; deseori se găsesc în această situaţie
pacienţii trataţi pentru tuberculoză
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice
Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte
formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 poate deasemenea să apară la un drog administrat cronic şi

tolerat foarte multă vreme (ex vârstnicii care multe luni sau
chiar ani au urmat tratamente cu AINS, fără efecte adverse;
la un moment dat dezvoltă nefropatia interstiţială acută sub
terapia cu acelaşi AINS pe care l-a tolerat)
 nefropatia interstiţială acută la AINS evoluează (atipic) cu
proteinurie nefrotică (80% din cazuri) şi fără clasicele semne
extrarenale. Asocierea insuficienţei renale acute cu
proteinurie nefrotică la un vârstnic este intens sugestivă şi
obligă la anamneză insistentă în ceea ce priveşte consumul
cronic sau ocazional de AINS.
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice
Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte
formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 poate surveni şi la pacientul cu insuficienţă renală cronică

sub tratament conservator; se înregistrează creşterea brutală
a vitezei de degradare a funcţiei renale, mai repede decât ar fi
de aşteptat. Aceşti pacienţi sunt de obicei trataţi cu multe
droguri dinte care multe pot determina nefropatia
interstiţială acută (de ex. furosemidul). În nefrita interstiţială
acută suprapusă insuficienţei renale cronice lipseşte
leucocituria (datorită probabil îngroşării membranei bazale
tubulare în contextul fibrozei interstiţiale cronice.
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice
Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte
formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 infecţia HIV este recunoscută ca şi generatoare de nefrită

interstiţială acută. Frecvenţa acestei complicaţii este însă
redusă datorită depresiei imunităţii mediată celular, care este
protectivă. Terapia antiretrovirală, prin îmbunătăţirea
competenţei imune, va creşte frecvenţa nefropatiei
interstiţiale acute la pacienţii HIV. La cei la care a fost
semnalată, se manifestă fără proteinurie. Indinavirul poate fi
generator de nefrită interstiţială acută la orice pacient,
inclusiv la cel HIV pozitiv în a cărui protocol terapeutic este
inclus.
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice
Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte
formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 există sindromul nefrită - uveită. Nefrita interstiţială difuză

evoluează cu eozinofilie şi se însoţeşte de granulomatoză la
nivelul măduvei osoase şi la nivelul ganglionilor limfatici.
Cauza este necunoscută. Survine cel mai frecvent la pubertate
şi în special la sexul feminin. Există de regulă simptome
premonitorii: stare generală de rău, pierdere în greutate,
mialgii, febră. Uveita poate preceda, poate fi concomitentă
sau poate urma după debutul nefritei interstiţiale acute.
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Manifestări clinice
Câteva "noutăţi" în ceea ce priveşte
formele de manifestare ale nefritei interstiţiale acute

 nefrita interstiţială acută este asociată oricărei

glomerulonefrite ce evoluează cu insuficienţa renală
moderată sau severă.
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente

Biopsia renală
singura care poate confirma diagnosticul de nefrită interstiţială acută

• modificările semnalate sunt: infiltrat cu celule inflamatorii în

interstiţiu parcelar sau difuz posibil granuloame

• rareori depozite lineare sau granulare de IgG sau IgM

• pierderi ale continuităţii membranei bazale tubulare

• îngroşări pe porţiuni ale acesteia sau aspect de membrană

multistratificată
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente

Elementele morfopatologice de prognostic negativ

• infiltratul difuz
•prezenţa fibrozei interstiţiale
• procentul de PMN.

Marea majoritate a pacienţilor cu nefrită interstiţială acută nu au

însă puncţia biopsie renală efectuată datorită condiţiei lor clinice
iniţiale (ex. sepsis, instabilitate hemodinamică, insuficienţa renală
avansată, complicată).
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente

Factorii de prognostic pozitiv pentru nefrita interstiţială acută

• precocitatea decelării retenţiei azotate

• precocitatea suprimării drogului implicat (prima săptămână),
severitatea fibrozei interstiţiale în momentul diagnosticului
• vârsta
• refacerea bună a ratei de filtrare glomerulară în faza precoce
(primele 6 -8 săptămâni)
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Tratamentul
• în infecţii şi în cadrul bolilor sistemice - cel al bolii de bază

•în NIA indusă de droguri se întrerupe agentul cauzal; dificultăţi:

tratamente asociate, morbiditatea iniţială a pacientului,
comorbidităţi, complicaţii ale insuficienţei renale acute, complianţa
şi sinceritatea pacientului

• terapia farmacologică imunosupresivă a nefritei interstiţiale acute

–indicată când întreruperea medicaţiei nu determină remisiunea
–când creşterea creatininei serice s-a produs foarte rapid
–când la puncţia biopsie renală infiltratul inflamator este difuz
–nu este indicată atunci când biopsia renală dovedeşte importantă fibroză
interstiţială
Nefrita interstiţială acută prin hipersensibilitate la medicamente
Terapia farmacologică imunosupresivă
corticosteroizii
• indicaţi începând din primele 7 - 14 zile de la debutul retenţiei
azotate
• prednison - 1 mg / Kg / zi - 4 săptămâni
• dacă în acest interval de timp nu se înregistrează rezultate pozitive
acestea nu mai sunt de aşteptat, şi tratamentul trebuie întrerupt
• debutul terapiei cu prednison la mai mult de 14 zile de la debutul
bolii - inutilă (probabilitate mare de instalare a fibrozei interstiţiale)
• la cei aflaţi sub corticoterapie, la care există anticorpi
antimembrană bazală tubulară se poate recurge concomitent la
plasmafereză
Nefropatia prin abuz de analgezice

Analgezicele nonnarcotice – cele mai utilizate medicamente din lume

–Salicilaţii – aspirina
– Pyrazolonele – antipirina
– Amylidele
• fenacetina
• metabolitul său principal - paracetamolul
Nefropatia prin abuz de analgezice

•Forma clasică a nefropatiei la analgezice – lent progresivă

•Survine în urma consumului zilnic de analgezice de obicei în

asociere de cel puţin două, în combinaţie cu cafeină sau codeină care
determină dependenţă

•Afectarea renală
–necroza papilară
–nefropatie interstiţială cronică cu progresie insidioasă spre insuficienţă
renală
–uneori se asociază cancere de uroepiteliu
Nefropatia prin abuz de analgezice

Incidenţa- la începutul anilor 1990

•
•Nefropatia analgezică – cauză de IRCT
–1% - SUA
–3% - Europa
–9% - Australia
•
•Nefropatia la anlgezice este asociată sindromului la analgezice x2,
x6 mai frecvent la femei
Nefropatia prin abuz de analgezice

Sindromul la analgezice- manifestări

• Cefaleea, durerea cu localizare musculară şi osoasă

• Durerea epigastrică (gastrită. ulceraţii) - salicilaţi

• Anemia (pierderi cronice de Fe la nivel digestiv)- salicilaţi

• Methemoglobinemie- fenacetină şi derivaţi

•Insuficienţa renală

.
Nefropatia prin abuz de analgezice

Afectarea renală în stadiile iniţiale

• piurie sterilă
• hematurie
• tulburări de concentrare şi acidifierea urinii
• colică renală asociată cu IRA, cu obstrucţie bilaterală al arborelui
urinar
• hematurie micro – macroscopică însoţită de eliminare de fragment
tisular
–necroză papilară
–fragment de carcinom de uroepiteliu
Nefropatia prin abuz de analgezice

Progresia suferinţei renale – semne şi simptome nespecifice de IRC

10% dintre pacienţii cu sindrom analgezic – dezvoltă IRCT

.
Nefropatia prin abuz de analgezice

Suspiciunea de diagnostic

• La orice individ ci IRC inexplicabilă

• În prezenţa unei anemii disproporţionate faţă de retenţia azotată
• Istoric de necroză papilară
• Prezenţa de calficări medulare sau papilare inexplicabile

Definirea intoxicaţiei cu analgezice- dificilă

• Abuzul de anlgezice
–priză zilnică
–cel puţin 5 ani
–doza totală minimă -3000 unităţi tb/săculeţi

.
Nefropatia prin abuz de analgezice

Stabilirea diagnosticului- imagistic

Cea mai sensibilă metodă – tomodensitometria fără contrast

–Reducerea dimensiunilor renale (sensibilitate diagn 95%)
–Conturul boselat
–Calcificările papilare(sensibilitate diagn 97%)
Nefropatia prin abuz de analgezice
Nefropatia prin abuz de analgezice
Nefropatia prin abuz de analgezice

Evoluţia insuficienţei renale

• Lent progresivă în ani

• Oprirea aportului de analgezice – stabilizarea funcţiei renale, +/-
recuperare parţială
• Marea majoritate a pacienţilor continuă abuzul
Nefropatia prin abuz de analgezice
Asocierea de antalgice

Acetaminofenul (principalul metabolit al fenacetinei)

• implicat
• acţiune potenţată de asocierea cu aspirina

Relaţia Fenacetină /disfuncţie renală

la pacienţii cu IRC nonalgezică preexistentă

• Se preferă paracetamolul AINS

• Nu există argumente pentru contraindicaţie
Nefropatia prin abuz de analgezice

Nephrol Dial Transplant (2006) 21: 3139–3145

doi:10.1093/ndt/gfl390
Advance Access publication 5 August 2006

Obituary to analgesic nephropathy—an autopsy study

Michael J. Mihatsch, Bettina Khanlari and Felix P. Brunner
Institute of Pathology and Division of Nephrology, Department of Medicine, University
Hospital, Basle, Switzerland
Nefropatia prin abuz de analgezice

Schematic description of the different types of papillary necrosis

Nefropatia prin abuz de analgezice

Complete papillary necrosis

Analgesic (phenacetin) nephropathy Ureter with remnants of capillary sclerosis; (D)
papillary necrosis with massive Tamm–Horsfall
protein deposits (strong PAS-positive material).
Nefropatia prin abuz de analgezice

M. J. Mihatsch et al.
Fig. 3. Prevalence of analgesic nephropathy with and without renal replacement therapy (in percentage of
autopsies per year).