Infecția TB latentă.

Tratament preventiv la
pacienții infectați cu HIV.

Catedra Pneumoftiziologie
USMF „Nicolae Testemițanu”
 Infecția TB latentă (ILTB)
• Infecția TB latentă (ILTB) este definită ca
persistenţa răspunsului imun la stimularea
determinată de M. tuberculosis, fără existenţa
manifestărilor clinice caracteristice tuberculozei
active
• Termenul infecția TB latentă se recomandă să
se utilizeze la persoanele infectate cu
Mycobacterium tuberculosis, fara manifestari
clinice, Rx sau bacteriologice
• Persoanele infectate nu prezintă semne sau
simptome de TB activă, dar au risc crescut de
progresie a infecţiei către boala activă
 Infecția TB latentă (ILTB)
• Infecția TB latentă se caracterizează prin
existența unei mici cantități de Mycobacterium
tuberculosis localizate intracelular și metabolic
latente, în special L-forme MBT
• Transformarea acestor forme MBT în MBT
active sunt neutralizate de mecanismele de
supraveghere a sistemului imunitar
• Blocarea unor astfel de mecanisme la
persoanele HIV infectate activează
micobacteriile latente cu dezvoltarea
manifestărilor clinice ale TB active
 Infecția TB latentă (ILTB)
• O treime din populaţia lumii este infectată cu M.
tuberculosis (cca. 2 miliarde)
• Numai 5-10% vor face tuberculoză activă în primii 2 ani
după infecţie (tuberculoza primară), restul rămân cu
infecţie latentă cu TB – o stare de echilibru în care
individul gazdă este capabil să controleze infecţia, dar
nu să eradicheze micobacteria
• S-a estimat că riscul de boală pe întreaga viaţă pentru
un individ cu infecţie latentă cu tuberculoză documentată
este de 5-10%, majoritatea dezvoltând boala în primii 5
ani de la primoinfecţie
• Riscul de tuberculoză după infectare depinde de mai
mulți factori, dintre care cel mai important este statutul
imun al organismului
Small and Fujiwara, N Eng J Med 343:189, 2001
Infecţia TB latentă “vs” TB activă

TB activă Infecţia TB latentă

 Diagnosticarea ILTB
• Diagnosticul infecției TB latente se
bazează pe evaluarea testelor
imunologice, ce reprezintă reacția de
hipersensibilitate de tip întârziat, ca
răspuns la un antigen specific in vivo sau
in vitro:
• „in vivo“ – testul cutanat la tuberculină,
• „ex vivo“ IGRA – pentru depistarea IFN-γ
• Nici unul dintre ele nefiind însă capabil să
distingă infecţia latentă de boala activă
sau de sechelele de tuberculoză
 Diagnosticarea ILTB
• Indivizii infecţati cu M.tuberculosis au în sângele
lor limfocite T cu memorie, care recunosc
antigenele micobacteriene
• Procesul de recunoaștere implică sinteza de
IFN-γ, o citokină specifică pentru răspunsul imun
mediat celular
• În testul tuberculinic (test in vivo) intervin
limfocitele T (CD4 si CD8), bazofile și macrofage
• Pe când în testul IFN-γ (test in vitro) intervin
numai limfocitele T (CD4 și CD8)
 Testul cutanat la tuberculină (TCT)
• Testul cutanat la tuberculină (TCT) a fost timp de 100
de ani metoda standard pentru diagnosticul imunologic
al infecţiei cu M.tuberculosis (atât tuberculoza activă, cât
şi infecţia latentă)
• Testul tuberculinic serveşte pentru detectarea infecţiei
atât individual, cât şi pe plan comunitar pentru calcularea
unor indici epidemiologici
• Reacţia pozitivă semnificativă la tuberculină sugerează
că individul este infectat, fără să se precizeze dacă
infecţia este veche sau recentă şi dacă s-a produs pe
cale naturală (prin contact cu un bolnav de TB
pulmonară, deci cu bacili virulenţi) sau pe cale vaccinală
(vaccinare BCG)
 Testul cutanat la tuberculină (TCT)

• Specificitatea redusă se datorează faptului

că PPD este obţinut din filtratul culturii de
M. tuberculosis şi este un amestec de
peste 200 de antigene, unele prezente în
vaccinul BCG sau în multe micobacterii
non-tuberculoase)
• Astfel, indivizii vaccinaţi BCG, dar
neinfectaţi cu M.tuberculosis pot avea un
test tuberculinic fals pozitiv.
 Interferon gamma releasing assay -
IGRA
• Interferon gamma releasing assay - IGRA se bazează
pe detectarea interferonului γ sintetizat și eliberat de
limfocitele T ale indivizilor infectaţi atunci când sunt
stimulate cu antigene micobacteriene
• Antigenii - ESAT-6 & CFP-10
– Absenţi la M. BCG
– Absenţi la majoritatea Mycobacteriilor non-tuberculoase
– Excepţii: M. kansasii, M. marinum
• Există două teste IGRA disponibile:
• Quantiferon TB Gold (Cellestis)
• T-SPOT. TB (Oxford Immunotec)
 QuantiFERON®-TB Gold

• Detectarea şi cuantificarea ulterioară a

IFN-γ se face din sângele venos incubat cu
antigene de M. tuberculosis (ESAT-6, CFP-
10 ) prin tehnica ELISA
• Rezultatul peste 24 ore
• Sensibilitatea - 89%
• Specificitatea - 98%
• Sensibilitatea TT - 70%
 QuantiFERON®-TB GOLD
Stadiu 1 Însămînțarea sîngelui
Nil ESAT-6CFP-10Mitogen
Control Control

Add antigens Culture overnight при 37oC

Heparinised whole blood
Cells from infected persons
secrete IFN-g

Stadiul 2 IGRA ELISA

COLOR
Standard Curve

OD 450nm
TMB

IFN-g IU/ml
Harvest Plasma Wash, add Substrate, Measure OD and
incubate 30 min determine IFN-g levels
then stop reaction
QuantiFERON®-TB GOLD
 T-SPOT. TB
• Celulele mononucleate din sângele
periferic sunt incubate cu proteine
specifice de M. tuberculosis (ESAT-6,
CFP-10), iar numărul de celule T care au
produs INF γ este determinat prin reacţia
ELISPOT
• Sensibilitatea testului – 92-96%
• Specificitatea – 99,9%
• Rezultatul peste 24 ore
T-SPOT. TB
 T-SPOT. TB
Testul tuberculinic T-SPOT.TB
 T-Spot.TB® QuantiferonTB
Gold®

Sensibilitatea 83-97% 70-89%

Immunocompromişi <1% rezultate 20-24% rezultate

+ copii indeterminate indeterminate

Specificitatea 99.99% 98%

Cost $55-60 $30

per test per test
 Limitele ale ambelor teste
(TCT şi IGRA)
• Nu diferenţiază infecţia recentă de cea
veche
• Nu confirmă boala activă
• Nu diferenţiază infecţia de boala activă
• Testele IGRA au un cost mai ridicat şi nu
pot fi utilizate pentru testarea de serie
(screening de rutină)
 Diagnosticarea ILTB
• Testele IGRA sunt recomandate a fi folosite în
cazul celor vaccinaţi BCG și al celor la care nu
se va putea realiza citirea rezultatului la 72 de
ore de la administrarea testului
• În cazul indivizilor infectaţi cu HIV sau cu alte
imunodepresii, în cazul în care suspectăm boala
activă sau la persoanele cu risc scăzut de
infecţie, dar la care TCT posibil fals pozitiv, se
recomandă combinarea celor două teste
 Diagnosticarea ILTB
• La pacienții cu HIV infecție diagnosticul
ITBL este complicat prin faptul că
sensibilitatea acestor teste scade cu
progresarea imunodeficientei
• Prin urmarea, prezența unui test negativ la
un HIV infectat nu exclude prezența ITBL
• Astfel, un test pozitiv, nu permite să se
diferențieze ITBL de la tuberculoză activă
 Diagnosticarea ILTB
• Sensibilitatea la tuberculina la pacienții cu
tuberculoză activă pe fondalul de HIV infecția scade
concomitent cu progresarea imunodeficientei
• La pacienții cu numărul de limfocite CD4 + < 100
celule/mm³ frecvența testului Mantoux pozitiv cu 2
UT nu depășește 10%
• Când numărul de celule CD4 >500 celule/mm³,
rezultatul este comparabil cu grupul de pacienți fără
HIV infecție (pînă la 95%)
 Diagnosticarea ILTB
• IGRA test sunt mai sensibile și specifice
decât testul Mantoux pentru
diagnosticarea ILTB la HIV infectați
• deși în acest test este marcată corelație
stabilă între nivelul secreției de interferon-
gamma și numărul de limfocite CD4 +
• Într-o analiză a patru studii realizate între contactele stranse cu
persoane cu tuberculoză activă, s-au utilizat cele doua testari -
IGRAs si IDR - pentru a prezice evoluţia bolii active în termen
de câţiva ani după expunere:

IGRAs IDR
SENSIBILITATE 80-90% 9-10%
56-83% 29-39%
SPECIFICITATE
VAL. PREDICTIVA
4-8% 2.7-3.1%
POZITIVA
VAL. PREDICTIVA 99-100% 99-100%
NEGATIVA
 Strategia reducerii poverii de TB pentru
persoanele care trăiesc cu HIV

• Chimioprofilaxie cu izoniazida pacienților

infectați cu HIV și administrarea precoce a
TARV
• Depistarea intensă cazurilor de TB și
furnizarea tratamentului anti-TB de calitate
corespunzătoare
• Controlul infecției TB in instituțiile medico-
sanitaro-publice și in locurile publice
 Tratamentu ILTB
• În ţările cu endemie înaltă a TB, în care principalul
mecanism patogenic de dezvoltare a TB active este
contactul infectant, controlul TB presupune orice
tratament care previne sau reduce riscul de progresie a
infecţiei la boală
• Tratamentul infecţiei latente presupune diagnosticarea
infecţiei subclinice, fără a se putea stabili cu exactitate
data contactului infectant
• Se impune astfel:
 profilaxia primară – terapie pe perioada expunerii, a
contactului cu cazul „sursă“, fără evidenţa infecţiei
 profilaxia secundară – cu scopul de a reduce riscul de
TB la pacienţii imunocompromiși
 Tratamentul ILTB
• Eficacitatea regimurilor de tratament existente la
momentul este 60 - 90%
• Beneficiile posibile ale tratamentului trebuie
evaluate cu atenție comparativ cu riscul de
reacții adverse asociate cu luarea
medicamentelor
• Având în vedere imperfecțiunea analizelor, riscul
de reacții adverse grave și fatale și costul ridicat
al activităților afiliate, este impracticabil de a
efectua screening-ul în masă pentru ILTB și
tratamentul acesteia în populația generală
 Tratamentul ILTB
• Beneficiile tratamentului sunt mai mari la
persoanele infectate, care fac parte din grupuri,
unde risc de a dezvolta TB activă este mult mai
sporit decît la populația generală
• Pentru managementul persoanelor cu ITBL este
necesar un complex de măsuri, care include:
 identificarea și testarea persoanelor cu ITBL
 asigurarea tratamentului eficient și inofensiv în
așa mod încât majoritatea pacienților care încep
cursul de tratament, ar putea finaliza fără riscul
sau cu risc minim dezvoltării efectelor adverse
 monitorizarea și evaluarea tratamentului
 Tratamentul ILTB

• Pentru ţările cu resurse limitate este

obligatorie tratarea indivizilor infectaţi HIV
și a copiilor sub 5 ani care au intrat în
contact cu cazuri TB și la care, după o
evaluare clinică riguroasă, se infirmă
diagnosticul de tuberculoză activă, dar
sunt depistaţi cu infecţie TB
 Tratamentul ILTB
• În prealabil, cazurile ce urmează a fi supuse
terapiei preventive vor fi supuse unui algoritm ce
presupune:
 o anamneză riguroasă
 un examen clinic şi
 un examen radiografic
• Pentru excluderea unei TB active şi pentru
obţinerea de informaţii asupra chimiosensibilităţii
M.tuberculosis a sursei de infecţie
 Tratament preventiv a TB
la persoanele HIV pozitive
Efectuarea tratamentului preventiv a TB la persoanele care
trăiesc cu HIV este un element cheie asistenţei medicale
privind prevenirea infecţiilor la persoanele care trăiesc cu
HIV

Programul Naţional de prevenire şi control al infecţiei

HIV/SIDA şi infecţiilor cu transmitere sexuală şi serviciile de
tratament şi îngrijire pentru infecţia HIV sunt responsabili
pentru efectuarea acestui tratament
Eficacitatea tratamentului preventiv
la persoanele care traiesc cu HIV
Datele disponibile arată că tratamentul preventiv
cu izoniazida reduce riscul de dezvoltare a TB
active la persoanele care traiesc cu HIV, cu o
medie de 33%, în timp ce aplicarea direcționată
la persoanele infectate cu HIV, cu rezultate
pozitive testului cutanat cu tuberculină - chiar
pînă la 64%

Tratamentul preventiv cu izoniazidă poate fi

instituit concomitent cu ART
 Tratament preventiv a TB
la persoanele HIV pozitive
Persoanele care trăiesc cu HIV, indiferent de gradul lor de
imunodeficienţă, inclusiv cei care primesc TARV şi cei trataţi
anterior cu preparatele antituberculoase, şi femeile însărcinate
trebuie să primească terapie preventiva cu izoniazidă timp de
cel puţin 6 luni
Copiii care trăiesc cu HIV, cu vîrsta mai mult de 12 luni şi este
puţin probabil să aibă TB activă în rezultatul screening-ului
bazat pe simptome, şi nu au contact intradomiciliar cu un caz
TB trebuie să primească 6 luni de tratament preventiv cu
Izoniazidă
Copiii care trăiesc cu HIV şi care au mai puţin de 12 luni, doar
acei copii care au contactat cu un caz TB şi care sunt
examinaţi la TB trebuie să primească 6 luni de tratament
preventiv, dacă TB activă a fost exclusă
 Tratament preventiv a TB
la persoanele HIV pozitive
Tratamentul preventiv se efectuează cu Izoniazidă 10 mg/kg
(doza nu va depăşi 300 mg în 24 ore), cu administtrare zilnica,
direct observat
Efect protector al tratamentului preventiv cu Izoniazidă în rândul
persoanelor care traiesc cu HIV este de scurtă durată (1-2,5 ani)
Se va efectua numai după excluderea TB active, inclusiv prin
metoda culturală și semnarea de către pacient a
consimţămîntului informat
Prelungirea duratei tratamentului preventiv, se va decide
individual în cazul fiecărui pacient, reieşind din riscurile clinico-
epidemiologice
Tratamentul preventiv cu izoniazidă impune administrarea
piridoxinei (vit B6) în doză de 25 mg zilnic
 Tratament preventiv a TB
la persoanele HIV pozitive

În prezenţa hepatitei (acute sau cronice), sau

simptomelor de neuropatie periferică, precum şi
utilizarea frecventă şi abuzivă de alcool pacienţii
trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul
tratamentului din cauza unui risc mai mare de
reacţii adverse
Regimurile terapeutice (OMS)
• Regimul standard: Izoniazida 5 mg/kgc
(max 300 mg), 10 mg/kgc la copii, în
administrare zilnică, timp de 6 luni
• Rifampicină sau rifampicină + isoniazidă
timp de 3-4 luni
• Rifabutin + izoniazidă timp de 3-4 luni
pentru pacienţii HIV+
Managementul contacților cu TB MDR

• Pentru contacţii cazurilor cu MDR TB,

lipsa evidenţelor privind eficienţa
tratamentelor preventive, OMS recomandă
observaţia clinică strictă și urmărirea
debutului unei eventuale tuberculoze
active pentru cel puţin doi ani de la
expunere ca fiind preferabilă tratamentului
 Tratamentul ILTB
• În ceea ce privește riscul de a dezvolta
rezistenţe la drogurile utilizate pe
parcursul tratamentului ILTB, nu există
asociere semnificativă între dezvoltarea
rezistenţelor la HIN și RMP și utilizarea lor
în tratamentul ITBL
 Modelul ideal de măsuri pentru prevenirea TB la
persoanele care trăiesc cu HIV

Serviciul
ftiziopneumologic Serviciul SIDA

 Depistarea oportună TB  Administrarea precoce TARV

 Tratamentul adecvat TB luînd în
considerație datele TSM  În pofida prezenței HIV
persoanele devin
imunocompetente
 Reducerea «nucleului bacilar»

 O scădere semnificativă a proporției  Nu se dezvoltă TB asociată cu

persoanelor infectate cu MBT HIV

 Incidența TB la pacienții
 Pentru persoanele care trăiesc cu infectați cu HIV nu este mai
HIV, infectați cu MBT – tratament mare decât în populația
preventiv generală
 Referințe
• Руководство по ведению пациентов с латентной туберкулезной
инфекцией. ВОЗ, 2015
• Туберкулез и ВИЧ-инфекция: ведение больных с коинфекцией.
Клинический протокол для Европейского региона ВОЗ (обновленная
версия 2013 г.)
• Policy on collaborative TB/HIV activities. Guidelines for national
programmes and other stakeholders.Geneva: World Health Organization;
2012 (WHO/HTM/TB/2012.1, WHO/HTM/HIV/2012.1).
• Guidelines for intensified tuberculosis case-finding and isoniazid preventive
therapy for people living with HIV in resource-constrained settings. WHO
guidelines 2011
• Tuberculosis care with TB-HIV co-management. Geneva: World Health
Organization; 2007 (WHO/HTM/HIV/2007.01).
Întrebări