FARMACOTOXICOLOGIA

I. REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE

II. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE
 I. REACŢII ADVERSE LA MEDICAMENTE

 Reacţiile adverse la medicamente sunt reacţii nocive, care

apar la dozele folosite obişnuit, în scop profilactic, curativ sau
pentru diagnostic. Ele trebuie deosebite de :
- efectele nedorite de ordin farmacodinamic (uscăciunea
gurii după atropină) → pot fi neplăcute, dar nu sunt nocive
- fenomenele de intoxicaţie acută - coma barbiturică -
care apar la utilizarea dozelor mari
 Probabilitatea apariţiei reacţiilor adverse este mai mare la
bătrȃni, femei şi la copii.
 Riscul creşte progresiv cu numărul medicamentelor
administrate unui singur bolnav.
După mecanismul lor, reacţiile adverse pot fi:

• De tip toxic
• De tip idiosincrazic
• De tip alergic
• Dependenţa medicamentoasă
 1. Reacţii adverse de tip toxic

 Reacţiile adverse de tip toxic sunt dependente de doză.

 Ele apar atunci cȃnd, în funcţie de bolnav sau de
medicament, dozele obişnuite au efecte toxice, provocȃnd
tulburări funcţionale sau leziuni ale diferitelor aparate şi
sisteme.
A. Factori care ţin de bolnav:

• Reactivitatea individuală → la un număr mic de persoane,

dozele obişnuite pot provoca reacţii toxice → datorate unor
particularităţi de metabolizare sau sensibilităţii excesive a
ţesutului ţintă
• Stări patologice → modifică comportarea farmacocinetică
sau farmacodinamică

→ insuficienţa hepatică (medicamente inactivate prin

metabolizare în ficat tind să se acumuleze)
→insuficienţa renală( medicamente epurate prin eliminare
renală prezintă o toxicitate crescută)
→miocardul bolnav (susceptibil la aritmii)
→ hipokaliemie (fenomene toxice produse de digitală).
 B. Factori care ţin de medicament:
• Substanţe cu toxicitate intrinsecă mare → la digitală doza
eficace este foarte apropiată de cea toxică

• Biodisponibilitatea( biodisponibilitatea măsoară proporţia de

medicament disponibil pentru acţiune)→ poate determina
lipsa de eficacitate sau un efect excesiv, cu consecinţe
toxice, pentru aceeaşi cantitate de medicament → digoxină,
fenitoină

• Cale de administrare nepotrivită → risc crescut pentru

injectarea intravenoasă

• Schema de dozare → dacă nu se ţine seama de

farmacocinetica medicamentului folosit→ favorizează
toxicitatea
• Interacţiunile medicamentoase→ pot determina fenomene
toxice, datorită unor relaţii de sinergism sau potenţare:
a. tranchilizantele sau neurolepticele potenţează efectele unor
deprimante centrale (anestezice generale, hipnotice, morfină)
b. anticoagulante + aspirină→ accidente hemoragice grave

• Medicamente dismorfogene → administrate la gravide

provoacă defecte morfologice congenitale grave
→ citostaticele → sterilitate, avort, malformaţii congenitale
• Efecte mutagene→ modificări ale genotipului→ modificări ale
fenotipului ( citostaticele, imunosupresivele).
• Efecte cancerigene → uretanul, agenţii alchilanţi
Cea mai severă reacție de tip toxic este moartea.
• Pentru evaluarea toxicității acute se determină doza care omoară
jumătate din animalele de laborator numită doza letală 50(DL 50).
Cu cât DL50 este mai mic cu atât substanța respectivă este mai
toxică.
• Alt parametru care se apreciază este doza care este eficace la
50% din subiecți (DE 50). Valoarea DL50 trebuie să fie întotdeauna
mai mare decât valoarea DE50 pentru a fi posibilă utilizarea unui
medicament în condiții de siguranță terapeutică.
• Pornind de la cele 2 valori se calculează indicele terapeutic(IT),
care este raportul DL50/DE50.
• Normal IT>10 → doza letală să fie de cel puțin de 10 ori mai mare
decât doza eficace
 2. Reacţii adverse idiosincrazice

 Tulburările cu caracter idiosincrazic sau de intoleranţă sunt

independente de doză.

 Ele constau în reacţii neobişnuite, fie diferite calitativ de

efectele produse de medicamente la populaţia obişnuită, fie
determinate de doze de obicei lipsite de nocivitate.

Mecanisme:

• Reacţii idiosincrazice prin anomalii de metabolizare a

medicamentelor → se manifestă prin reacţii toxice la doze
obişnuite de izoniazidă, hidralazină
• Reactivitate tisulară neobişnuită la anumite medicamente:

- hemoliză → sulfamide, nitrofurantoină, fenacetină→

deficitul hematiilor de glucozo -6 – fosfat dehidrogenază
( G-6- PD)

- methemoglobinemie → cloramfenicol, fenacetină,

paracetamol → deficit de methemoglobin reductază în
hematii

- hipertensiune intraoculară → la corticoizii aplicaţi local

 3. Reacţii adverse alergice

 Reacţiile adverse alergice la medicamente sunt efecte nocive

datorate intervenţiei unor mecanisme imune

 Frecvenţa lor este mică ≈ 10% din totalul reacţiilor adverse.

 În condiţii clinice există diferenţe individuale mari; s-a descris o

predispoziţie alergică, care este predominant de natură
genetică
 Sensibilizarea alergică se dezvoltă de obicei după 5 - 14 zile de
la prima administrare

 Medicamentele pot provoca alergia indiferent de calea de

administrare, dar riscul sensibilizării este mai mare pentru
administrarea locală şi mai mic pentru administrarea orală.
 Există 4 tipuri de reacţii alergice, care diferă prin mecanism şi
prin manifestările clinice:

A) Reacţiile alergice de tip anafilactic (tip I) sunt mai frecvente la

persoanele atopice.
 Ele fac parte din categoria reacţiilor imediate şi sunt
provocate de cuplarea antigenului cu Ig E, care acoperă
suprafaţa mastocitelor şi bazofilelor. Consecutiv sunt
eliberaţi mediatori umorali→ histamină, kinine, leucotriene,
prostaglandine → simptome caracteristice.
 Manifestarea acută este şocul anafilactic, declanşat mai ales
când alergenul este introdus în organism pe cale injectabilă.
 Medicamentele cu riscul cel mai mare sunt Penicilinele !
 Simptomele se dezvoltă în câteva minute şi constau în:

- dispnee acută
- hipotensiune → colaps
- urticarie

 Evoluția poate fi rapid fatală.

 Alte manifestări clinice mai puțin grave: urticarie, rinită

seroasă, astm bronşic
 B) Reacţiile alergice de tip citotoxic (tip II) se datoresc formării
de anticorpi IgG şi IgM direcţionaţi specific asupra unor celule
purtătoare ale haptenei medicamentoase.
Aşa se explică anemiile hemolitice sau trombocitopeniile
imune produse de chinidină, sulfamide, ca şi granulocitopenia
la derivaţii pirazolici de felul aminofenazonei sau la tioamidele
antitiroidiene.

 O categorie particulară a alergiei de tip II sunt reacţiile

citotoxice autoimune, în care sub influenţa unor medicamente
se formează anticorpi faţă de antigeni nativi de pe suprafaţa
unor celule.
Exemplu este anemia hemolitică la metildopa
 C) Reacţiile alergice prin complexe imune (tip III) se datoresc
unor complexe solubile formate de antigen şi anticorpi
circulanţi (IgG, mai rar IgM). Aceste complexe imune solubile
se fixează în pereţii vaselor mici şi membranele bazale,
activând complementul şi generând procese inflamatorii.
Manifestările clinice mai frecvente sunt:
• boala serului
• edemul Quinke
• vasculitele
• Printre medicamentele incriminate sunt penicilinele şi
sulfamidele.
• Alergia se poate dezvolta după oricare cale de administrare
dar cea mai sensibilizantă este calea cutaneo-mucoasă.
 D) Reacţiile alergice întârziate, mediate celular (tip IV)

 Se datoresc limfocitelor sensibilizate, care eliberează limfokine

generatoare de infiltrate macrocelulare perivenulare.

 Exemple sunt:
- dermatita de contact la unele antibiotice de uz local
(neomicina, gentamicina)
- fotoalergia medicamentoasă.
• Principalul mijloc de profilaxie a alergiei medicamentoase este
anamneza.
• Când alergia la un medicament este cunoscută se recomandă
evitarea acestuia şi a substanţelor înrudite chimic.

• Anamneza poate decela 4 situații:

1. persoana a venit în contact de mai multe ori cu
medicamentul și la suportat bine →persoana respectivă nu este
alergică → nu sunt riscuri
2. persoana a venit în contact cu medicamentul respectiv,
dar a prezentat alergie → persoană alergică →medicamentul
contraindicat
3. persoana a venit în contact o singură dată cu
medicamentul și l-a suportat bine → situație nesigură → o nouă
administrare poate dezvolta alergie
 4. persoana nu a urmat niciodată un tratament cu
medicamentul respectiv → situație incertă → există
posibilitatea ca persoana să fi venit în contact cu un alt
medicament din acceași grupă chimică

Ȋn cele 2 situații incerte se impune prudență→prima

administrare a medicamentului să se facă în prezența medicului
care are la dispoziție mijloacele necesare pentru a putea
interveni în caz de urgență.
Alergiile medicamentoase se tratează cu :
- antihistaminice, utile în formele uşoare, moderate ale
alergiilor de tip anafilactic
- glucocorticoizi, utili în toate tipurile de alergie, dar în
general rezervaţi manifestărilor severe
- adrenalina, care este indispensabilă în şocul anafilactic.

Ȋn caz de bronhospasm alergic se administrează:

bronhodilatatoare
- cromoglicat sau ketotifen (inhibitori ai degranulării
mastocitelor)
- glucocorticoizi inhalatori
- glucocorticoizi sistemici.
 4. Dependenţa medicamentoasă

Dependenţa medicamentoasă, adicţia sau toxicomania este o

stare de intoxicaţie cronică caracterizată prin necesitatea
folosirii unor toxice sau medicamente.

Cele 4 trăsături, care definesc dependenţa, sub forma ei

completă sunt:
• dependenţa psihică, adică necesitatea de ordin psihologic de a
folosi un anumit medicament sau toxic;
• toleranţa, adică diminuarea progresivă a efectului la repetarea
administrării, respectiv necesitatea creşterii dozei pentru a
obţine efectul scontat
• dependenţa fizică, care constă în necesitatea de a continua
folosirea substanţei respective pentru a evita tulburările,
uneori grave, care apar la întreruperea administrării şi sunt
cunoscute sub denumirea de sindrom de abstinenţă

• psihotoxicitatea - se manifestă prin tulburări de comportament,

uneori cu caracter psihotic.
 Principalele substanţe cu potenţial de dependenţă sunt:
• morfina
• heroina şi alte opioide
• amfetaminele
• cocaina
• alcoolul etilic
• barbituricele şi alte hipnotice
• benzodiazepinele şi alte tranchilizante
• canabinoidele (marijuana, haşiş)
• nicotină (tutunul)
• cafeina (cafeaua).
 Tratamentul dependenţei este foarte dificil datorită
întrepătrunderii celor trei factori etiopatogenici: medicament
psihotrop, teren psihic, condiţii sociale favorizante.

Măsuri profilactice:

• acţiuni educative

• folosirea judicioasă a medicamentelor cu risc

• reglementări riguroase privind asemenea substanţe

(cunoscute în legislaţia noastră sub denumirea de
„stupefiante").
Tratamentul curativ:

 se face în condiţii de spitalizare, sub supraveghere

 medicamente psihotrope, care înlătură fenomenele psihice

favorizante ale dependenţei

 substanţe care atenuează sindromul de dependenţă (de

exemplu metadona pentru morfină sau heroină)

 substanţe care provoacă aversiune (cum este disulfiramul în
cazul intoxicaţiei alcoolice).
 II. INTERACŢIUNI MEDICAMENTOASE

• Interacţiunile pot apărea înaintea pătrunderii medicamentelor

în organism, ca urmare a unor fenomene de ordin fizico-
chimic, sau după pătrundere, ca urmare a unor interferenţe de
ordin farmacocinetic sau farmacodinamic.
 1. Incompatibilităţile

Incompatibilităţile sau interacţiunile in vitro, apar înaintea

pătrunderii medicamentelor în organism şi se datoresc unor
fenomene de ordin fizico-chimic – precipitare, complexare,
hidroliză, lichefiere, efervescenţă, modificarea culorii.

În prezent incompatibilităţile sunt frecvente pentru soluţiile

injectabile, în condiţiile cȃnd acestea se amestecă în seringă şi
mai ales cȃnd se prepară perfuzii intravenoase conţinȃnd
glucoză, electroliţi, vitamine, antibiotice. Pot surveni
complexări, precipitări, oxidări şi alte reacţii fizico-chimice, care
au uneori drept rezultat inactivarea uneia sau mai multor
componente.
Exemple:
• Ampicilina → nu se amestecă cu alte medicamente
• Aminofilina → este incompatibilă cu clorura de calciu,
Penicilina G, Eritromicina
• Diazepamul → nu se amestecă cu alte medicamente în
seringă, nu se diluează
• Digoxina → nu se amestecă cu alte medicamente în seringă
• Vitamina B şi C → sunt incompatibile cu aminofilina,
antibiotice
• Furosemid → nu se amestecă cu alte medicamente în
seringă
• Fitomenadion → nu se amestecă cu alte medicamente în
seringă
• Lidocaina → incompatibilă cu bicarbonatul de sodiu
• Oxacilina → incompatibilă cu alte antibiotice, aminofilină,
 2. Interacţiunile medicamentoase de ordin
farmacocinetic

Medicamentele asociate îşi pot modifica comportarea

proceselor de absorbţie, metabolizare şi excreţie.
Aceasta poate avea consecinţe importante pentru
eficacitatea terapeutică sau pentru reacţiile adverse.

a. Interacţiunile asupra procesului de absorbţie

Interacţiunile medicamentoase pot determina modificări ale

cantităţii de substanţă absorbite sau ale vitezei de absorbţie.
Modificarea cantităţii absorbite din doza totală
• creşterea cantităţii absorbite are drept consecinţă mărirea
efectului dar şi a riscului de reacţii toxice
• scăderea cantităţii absorbite poate duce la diminurea sau
anularea eficacităţii terapeutice

Modificarea vitezei de absorbţie

• scăderea vitezei de absorbţie, respectiv întȃrzierea
efectului, poate avea semnificaţie clinică atunci cȃnd se
urmăreşte un efect rapid ( substanţele analgezice)
 Modificarea procesului de absorbţie a unui medicament de
către alt medicament, se poate datora:

• inactivării
• formării de complexe neabsorbabile în intestin
• modificării motilităţii gastrointestinale
• interferării procesului de epurare în tubul digestiv şi la primul
pasaj hepatic
 Modificările pH-ului sucurilor din stomac şi intestin - pot
exercita influenţe asupra absorbţiei:

• Acidul acetil salicilic se absoarbe mai bine cȃnd sucul gastric

are un pH ridicat, deoarece se dizolvă mai bine în mediu alcalin

• Tetraciclina este puţin absorbită cȃnd se administrează

concomitent cu preparate de fier sau cu antiacide ce conțin
calciu, magneziu sau aluminiu
 Modificările motilităţii gastrointestinale – produsă de unele
medicamente, influenţează absorbţia şi biodisponibilitatea
altor medicamente

• Întȃrzierea golirii stomacului → medicamentele ajung după un

timp mai lung în intestin, adică la locul principal de absorbție

- absorbţia paracetamolului este întȃrziată cȃnd este asociat

cu antidepresivele triciclice
- hidroxidul de aluminiu care prelungeşte timpul de golire a
stomacului, întȃrzie absorbţia fenobarbitalului
• Grăbirea golirii stomacului – duce la accelerarea absorbţiei
- creşte absorbţia alcoolului etilic, acidului acetilsalicilic,
paracetamolului la asocierea cu metoclopramidul

• Scăderea motilităţii intestinale – favorizează absorbţia

substanţelor puţin solubile
- antidepresivele triciclice cresc absorbţia anticoagulantelor orale

• Creşterea motilităţii intestinale – scade absorbţia medicamentelor

puţin solubile
- absorbţia digoxinei este redusă sub influenţa
metoclopramidului
 b. Interacţiunile asupra distribuirii medicamentelor

• Modificarea fluxului sanguin hepatic – poate avea consecinţe

asupra biodisponibilităţii unor substanţe metabolizate intensiv
de către ficat.
- propranololul → scade fluxul sanguin hepatic → scade
metabolizarea lidocainei → creşte concentraţia plasmatică →
risc toxic

• Deplasarea de pe proteinele plasmatice – este o altă cauză de

interacţiuni medicamentoase. Deplasarea depinde de afinităţile
relative ale celor 2 medicamente pentru locurile de legare şi de
concentraţiile lor plasmatice.
- fenilbutazona asociată anticoagulantelor orale → creşte
concentraţia formei lor libere → creşte efectul → risc de
accidente hemoragice
 c. Interacţiunile asupra metabolizării medicamentelor

• Interacţiunile prin inhibiţie enzimatică – inhibă enzimele

metabolizante. Sunt interesate enzimele microzomiale
hepatice, mai ales cele oxidative.
- oxidarea fenitoinei este inhibată de anticoagulantele orale →
creşte riscul de reacţii toxice

• Interacţiunile prin inducţie enzimatică – sunt medicamente care

au proprietăţi inductoare asupra enzimelor microzomiale
metabolizante ale medicamentelor.
Inducţia provoacă creşterea clearance-ului şi micşorarea
concentraţiei plasmatice a medicamentelor → efecte
terapeutice diminuate.
- medicamente inductoare enzimatice sunt: barbituricele,
fenitoina, rifampicina, carbamazepina.