UNIVERSITATEA DE MEDICINA SI FARMACIE CAROL DAVILA -BUCURESTI

ALSHAIKH RISAM –Grupa 25

STAN LAURA MARIA- Grupa 26
DRAGAN ELENA- Grupa 27
ERLEADA™(apalutamide) tablets, for oral use Initial U.S.
Approval – 2018
Cancerul de prostata
 Cancerul de prostata reprezinta una din cele mai frecvente neoplazii in tarile cu
speranta de viata crescuta, riscul crescand progresiv cu varsta. Incidenta cancerului de
prostata in Uniunea Europeana este de 65/100.000 locuitori/an, iar mortalitatea de
26/100,000 locuitori/an.

Testosteronul este principalul androgen testicular eliberat in circulatie , dar o data

ajuns in prostata este rapid si ireversibil transformat in 5 alfa digidrotestosteron , sub
actiunea 5 alfa reductazei . Dihidrotestosteron (DHT) principalul androgen cu rol in
dezvoltarea prostatei si are o concentratie de 10 ori mai mare in testul prostatic, in
comparatie cu testosteronul si are afinitate de cuplare pentru RA de 10 ori mai mare.
Mecanismul de dezvoltare androgenica a prostatei , se bazeaza pe faptul ca celulele
epiteliale normale din prostata exprima RA. DHT se cupleaza cu acesta si in interiorul
nucleului acest complex se leaga de proteinele specifice care activeaza genele
dependente de androgen pentru amplificarea sau supresia transcriptiei .

Gestionarea cancerului de prostată non-metastatic rezistent este o provocare pentru

medici datorită eterogenității bolii și a datelor clinice limitate disponibile în acest
cadru. Rezultatele recente obținute cu ajutorul terapiilor cu hormoni de nouă generație
(NGHT), apalutamida și enzalutamida, aduc o nouă perspectivă pentru strategia de
tratament.
MECANISM DE ACTIUNE
 Apalutamida (ARN-509) este dezvoltată de Aragon Pharmaceuticals, Inc. În modelele de xenogrefă,
apalutamida a obținut eficacitate maximă antitumorală în doze mai mici comparativ cu enzalutamida. Astfel, acesta a
avut un indice terapeutic superior și a fost capabil să inducă remisie parțială sau completă în timpul studiilor
preclinice .
Este un agent potent și competitiv de a doua generație anti-androgen care inhibă receptorul androgenic (AR)
Are un mecanism de acțiune tri-modal;
- se leagă de domeniul de legare a ligandului AR (AR-LBD) și previne activarea AR
-inhibă transcriptia AR în nucleu
- inhibă transcripția genelor țintă prin prevenirea încorporării AR și ADN
 ERLEADA™(apalutamide) tablets, for oral use Initial U.S. Approval – 2018

 Substanta activa, apalutamida a fost complet absorbita dupa o administrare orala, iar timpul mediu pentru
atingerea concentratiei plasmatice maxime( Tmax) a fost de 2 ore( variat 1-5)

 S-a observat in urma unui studiu ca dupa administrarea la subiecti sanatosi , in conditii de repaus si cu o
masa bogata in grasimi, nu au rezultat modificari ale Cmax, insa timpul mediu de atingere a Tmax a fost
intarziat cu 2 ore in prezenta alimentelor.

 In organism se transforma prin intermediul CYP2C8 si CYP3A4 la un metabolit activ N desmetil

apalutamida , si se leaga in procent de 95% de proteinele plasmatice.

 Se elimina 65% prin urina, 24 % prin fecale.

 REACTII ADVERSE
• erupția cutanată a fost descrisă ca fiind maculară
sau maculopapulară.Administrarea trebuie să
includă tratamentul cu corticosteroizi topici,
antihistaminice orale, corticosteroizi sistemici,
întreruperea medicamentului și reducerea dozei.
• Cele mai frecvente reacții adverse (≥10%) au fost
oboseala, hipertensiunea arterialădiareea, grețurile,
scăderea în greutate, artralgia, fractura și edemul
periferic.
INTERACTIUNI
• administrarea concomitentă a unui inhibitor puternic al
CYP2C8 sau CYP3A4 crește expunerea la starea de
echilibru a fragmentelor active.
• inductor puternic al CYP3A4 și CYP2C19 și un
inductor slab al CYP2C9 la om, se recomandă
înlocuirea acestor medicamente atunci când este posibil
sau evaluarea pierderii activitatii.
• administrarea concomitentă cu medicamente care sunt
substraturi ale UDP-glucuronozil transferazei (UGT)
poate avea ca rezultat o expunere scăzută.
• inductor slab al glicoproteinei P, al proteinei rezistente
la cancerul de san si al polipeptidei 1B1 care transporta
anioni organici.
 PRECAUTII SI CONTRAINDICATII

Au fost exclusi din studiile clinice :

-pacienții cu antecedente de convulsii din cauza inhibării GABA-A a antagoniștilor AR (Janssen Products, 2018,
Smith și colab., 2018)
-pacienții cu hipertensiune arterială necontrolată (> 160 / 100mmHg). Este important să se optimizeze
antihipertensivele și să se asigure respectarea de către pacienți a terapiilor de tensiune arterială înainte de inițierea
apalutamidei.
-pacienții cu afecțiuni cardiovasculare semnificative clinic în ultimele 6 luni, inclusiv angina severă / instabilă,
infarct miocardic, insuficiență cardiacă congestivă simptomatică, arterială sau venoasă.
-evenimente tromboembolice (de exemplu, embolie pulmonară, accident cerebrovascular incluzând atacuri
ischemice tranzitorii) sau aritmiile ventriculare semnificative Prin urmare, siguranța apalutamidului la acești pacienți nu a
fost stabilită.
Fertilitatea la bărbați va fi afectată pe baza constatărilor în doză repetată. S-au facut studii de toxicitate dupa
administrarea in doze repetate la sobolani si caini de sex masculini si au aparut urmatoarele efecte : atrofie, aspermie /
hipospermie, degenerare
și / sau hiperplazie sau hipertrofie în sistemul reproducător au fost observate la doze corespunzătoare
expuneri aproximativ egale cu expunerea la om pe baza ASC.
Studiu clinic
Bibliografie

 https://www.fda.gov/drugs/new-drugs-fda-cders-new-molecular-entities-and-new-therapeutic-
biological-products/novel-drug-approvals-2018
 https://www.erleada.com/
 https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-information/erleada-epar-product-
information_en.pdf
 https://www.jnj.com/janssen-announces-erleada-apalutamide-phase-3-titan-study-unblinded-as-
dual-primary-endpoints-achieved-in-clinical-program-evaluating-treatment-of-patients-with-
metastatic-castration-sensitive-prostate-cancer?fbclid=IwAR33gA_E-Ew-4dnmVec-
cX4F84NDTQtOG1NCY_zbzbXGAaHkIBpDzuh0nNI
 https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S131901641830567X?fbclid=IwAR2rTxD-
h5lpMvEA2_WvICwhKHEnrx74ieNhj0zQCKOGT46q_mgTJ0n3w6s