STUDIILE

EPIDEMIOLOGICE

Dr. Ofelia Şuteu

Catedra de Epidemiologie UMF “Iuliu Haţieganu”
Institutul Oncologic “Prof. Dr. Ion Chiricuţă”
STUDIILE
EPIDEMIOLOGICE

Instrumente utile în practica epidemiologică,

cu numeroase utilizări:
Caracterizarea stării de sănătate a unei
populaţii
Cercetarea etiologică
Evaluarea în domeniul medical
Management sanitar
CRITERII DE CLASIFICARE

1. INTERVENŢIA CERCETĂTORULUI
2. EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”
3. CRITERIUL CRONOLOGIC:
MOMENTUL INCLUDERII SUBIECŢILOR
TIPUL DE INFORMAŢIE CULEASĂ
1.INTERVENŢIA CERCETĂTORULUI

STUDII

OBSERVAŢIONALE EXPERIMENTALE
 ECOLOGICE  TRIAL CLINIC
 TRANSVERSALE RANDOMIZAT
 CAZ-MARTOR  TRIAL ÎN TEREN
 COHORTĂ  STUDIU DE
INTERVENŢIE ÎN
COMUNITATE
 2. EXISTENŢA UNEI IPOTEZE
CAUZALE “A PRIORI”

STUDII

DESCRIPTIVE ANALITICE
Unitatea de studiu  Caz-martor
 Individul:  Cohortă
– Raportul de caz  Studii experimentale
– Seria de cazuri
 Populaţia:
– Studiu corelaţional
– Studiu transversal
 3. CRITERIUL CRONOLOGIC

STUDII

LONGITUDINALE TRANSVERSALE
PROSPECTIVE
RETROSPECTIVE
 STUDII PROSPECTIVE

Includerea subiecţilor Culegerea informaţiei

E B

timp
prospectiv retrospectiv
Debutul studiului

STUDIILE DE COHORTĂ
 STUDIILE RETROSPECTIVE

Culegerea informaţiei Includerea subiecţilor

E B

timp

DEBUTUL STUDIULUI

STUDIU CAZ MARTOR

STUDIILE TRANSVERSALE

E,B

timp

Includerea Culegerea
subiecţilor informaţiei
şi
 RISCUL

Factorul de risc (FR)= condiţia, caracteristica fizică sau

comportamentală care creşte probabilitatea ca un individ
sănătos în prezent să dezvolte o boală
 FR aparţinând mediului ambiant: microorganisme,
poluanţi, substanţe toxice, medicamente
 FR comportamentali: fumat, alcool
 FR sociali: divorţul, decesul în familie, şomajul
 FR genetici: factori moşteniţi
 RELAŢIA FACTORULUI DE RISC
CU BOALA SAU CU CONDIŢIA DE INTERES

Factorul de risc poate fi:

 factor cauzal
 marker pentru o probabilitate crescută de apariţie a
bolii
Ex. mortalitatea neonatală:
 factor cauzal: absenţa asistenţei prenatale
 factor de risc (marker): statutul socioeconomic
A. STUDIILE DESCRIPTIVE

 Descrierea unui fenomen de sănătate

 Etapă iniţială a oricărui studiu
 Descrie fenomenul în funcţie de 3 parametri
 Diferite tipuri de culegere a datelor
 Se descrie şi se compară
 Permite formularea ipotezelor, testabile
ulterior prin abordare analitică
 FORMULAREA IPOTEZELOR CU
AJUTORUL STUDIILOR DESCRIPTIVE

 Studiile descriptive precizează cantitatea şi

distribuţia bolii în populaţie (persoana, locul,
timpul)
 Descrierea unei boli în funcţie de trei parametri:
persoana (cine?), locul (unde?) şi timpul (când?)
 Formularea ipotezelor - începe cu caracteristicile
descriptive ale bolii
 Studiile analitice identifică determinanţii bolii,
motivele pentru o frecvenţă ridicată sau scăzută a
bolii într-un grup specific
 1.PERSOANA

Caracteristici de persoană:
 Vârsta, sexul, rasa, etnia, religia
 statutul marital, factori socio-economici, nivelul
de educaţie, venitul, ocupaţia, locul de rezidenţă
sau de naştere
 sugerează ipoteze etiologice
 contribuie la confirmarea unor ipoteze specifice
 VÂRSTA
 Ascensiunea cancerului
cu vârsta
- cancerele epiteliale- rare
<30 de ani (colorectal,
vezică urinară, prostată)
- leucemiile, tumorile SN-
prima copilărie, vârstnici
- boala Hodgkin - aspect
bimodal: 2 entităţi
- cancerul testicular- vârf
de apariţie-adult tânăr
- cancerul de col uterin-la
femeile cu vârsta între 35-
55 de ani
SEXUL
 Cancere mai frecvente la
bărbaţi, datorate
fumatului: vezică urinară,
mezotelioame, limfoame,
leucemii, melanom,
cancer nasofaringian,
cavitate bucală, gastric,
renal, pancreas,
colorectal, hepatic
 Cancerele de vezică
biliară, căi biliare
extrahepatice, tiroidian -
mai frecvente la femei
 RATELE ESTIMATE ALE INCIDENŢEI ŞI
MORTALITĂŢII STANDARDIZATE PE
VÂRSTĂ PRIN CANCERE, ROMÂNIA, 2008
MASCULIN FEMININ

SURSA: GLOBOCAN 2008, WHO

 MORTALITATEA STANDARDIZATĂ PRIN
CANCER PULMONAR, 1959-2010, ROMÂNIA

60 48,04
50
40
30
17,65
20
8,94
10 4,43
0
1959 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 2010

MASCULIN FEMININ

Sursa: WHO-IARC
CRUDE RATE OF INCIDENCE COLORECTAL
CANCER, ROMANIA, 1987-2003

30 28,08
25

20
21,32
15 11,99

10

10,44
5

0
1987 1988 1989 1990 1991 1992 1993 1994 1995 1996 1997 1999 2000 2001 2003

BARBATI FEMEI
RASA, ETNIA

 Rasa de culoare: cea mai mare mortalitate prin

cancere datorate fumatului, alcoolului: plămân,
pancreas, cavitate bucală, esofag, laringe,
hepatic, col uterin, prostată
 rasa albă: colorectal, prostată, ovar, corp
uterin, leucemie, cancer de sân, sarcomul
Ewing, testicol, b. Hodgkin
 etnia: studii pe populaţii migrante (loc)
Rata*mortalităţii prin cancer, pe sexe şi rase, SUA, 1975-2001

Rate Per 100,000

500

450
African American men
400

350

300 White men

250
African American women
200

150 White women

100

50

0
1975

1977

1979

1981

1983

1985

1987

1989

1991

1993

1995

1997

1999

2001
*Age-adjusted to the 2000 US standard population.
Source: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program, 1975-2001, Division of Cancer Control and
Population Sciences, National Cancer Institute, 2004.
 CLASA SOCIALĂ
STATUTUL SOCIO-ECONOMIC

 Variabilă legată de: ocupaţie, educaţie, arie de

rezidenţă, venit, stil de viaţă
 mortalitatea, morbiditatea - influenţate de
sărăcie, ocupaţie, status nutriţional,
aglomeraţie, igiena personală
 sărăcia: reduce accesul la asistenţa medicală,
serviciile preventive
 SSE -asociat pozitiv cu cancerul de sân şi
colorectal, de corp uterin, negativ cu c. gastric
şi de col uterin
 STATUTUL MARITAL. RELIGIA

 femei: statutul marital legat de expunerea sexuală

- cancerul de col uterin, cancerul de sân
 mormonii din Utah şi adventiştii din California
(incidenţă scăzută pentru c. pulmonar, gastrointest,
genital)
2. LOCUL
DE REZIDENŢĂ ŞI DE NAŞTERE

 Unde este boala mai frecventă sau mai rară ?

 Caracteristicile descriptive legate de loc- ipoteze
cauzale, etiologice: factori genetici, de mediu
 Variaţiile internaţionale - diferenţa de incidenţă a
cancerelor în lume, cu comparaţii geografice ale
frecvenţei bolii, între ţări - importanţa factorilor de
mediu
 Variaţii între regiuni ale aceleiaşi ţări
– diferenţe urban/rural
– Variaţii locale

 prezentarea datelor sub forma hărţilor

 STUDIUL POPULAŢIILOR
MIGRANTE

 studiile pe imigranţi - intervenţia factorilor de mediu, faţă

de factorii genetici
 italienii imigranţi în Canada- risc scăzut de cancer de
pancreas, riscul creşte după imigrare
 incidenţa cancerului de sân la japonezele emigrate în
SUA egalizează incidenţa femeilor americane după 2
generaţii, dar cancerul colorectal - după câteva decenii;
 imigranţii europeni în Australia- risc mai redus de
melanom; imigrarea în copilărie- risc crescut, comparativ
cu imigrarea la vârsta adultă (durata expunerii)
 3. TIMPUL

 Când apare boala mai frecvent sau mai rar ?

 Este frecvenţa bolii azi diferită de cea din
trecut ?
 Creşterea incidenţei carcinomului papilar
tiroidian în perioada 1935-1975, Connecticut,
grupe de vârstă 25-44 de ani, corelată cu
iradierea terapeutică pentru hiperplazia timică
şi alte afecţiuni benigne ale capului şi gâtului
la copii, în perioada 1920-1950
3. TIMPUL
Tendinţele seculare – variaţii temporale cu evoluţie lentă,
pe perioade îndelungate de timp (boli cronice)
3. TIMPUL
Tendinţele seculare - Artefacte

Explicaţii ale tendinţelor seculare:

 Progrese ale tehnicilor diagnostice
 Schimbări în distribuţia pe grupe de vârstă a
populaţiei, cu modificarea ratelor brute
 Creşterea supravieţuirii prin îmbunătăţirea
tratamentului sau diagnostic şi tratament precoce
 Modificări ale incidenţei ca urmare a
modificărilor factorilor de mediu sau stilului de
viaţă
 STUDIILE DESCRIPTIVE
1. RAPORTUL DE CAZ

 Prezentarea detaliată a unui singur caz sau a

unui număr mic de cazuri
 Aspect neobişnuit, particular al bolii
 conduce spre formularea a noi ipoteze
 poate constitui primul pas în identificarea unei
boli noi sau a efectelor unei expuneri
(contraceptivele orale şi boala
tromboembolică)
 Dezavantaje: nu estimează frecvenţa reală a
fenomenului
2. SERIA DE CAZURI

 Grup de indivizi cu o anumită boală particulară, cu apariţie într-

o perioadă scurtă de timp
 relevă aspectele clinice ale unei boli rare
 identifică începutul sau prezenţa unei epidemii
 identificarea unei boli noi, cu formularea ipotezelor cauzale
privind posibilii factori de risc
Exemple:
 1974 -Creech şi Johnson- 3 bărbaţi cu angiosarcom hepatic în
mediu industrial cu clorură de vinil
 Oct.1980 - mai 1981- 5 cazuri de pneumonie cu Pneumocystis
Carinii-la homosexuali Los Angeles
 1981- cazuri de sarcom Kaposi la homosexuali tineri
 Inconvenientele seriei de cazuri: absenţa unui grup de
comparaţie, imposibilitatea verificării ipotezei cauzale
3. STUDIILE CORELAŢIONALE
(ECOLOGICE)

 Utilizate pentru a determina diferite aspecte legate de îmbolnăviri

în diferite populaţii, arii geografice sau în timp
 Realizează comparaţii geografice sau temporale, ale apariţiei bolii
în diverse populaţii, în legătură cu unii factori de interes:
– Factori aparţinînd stilului de viaţă
– Factori genetici, ocupaţionali
– Expuneri din mediul ambiant
– utilizarea unui serviciu de sănătate, consumul unui aliment,
medicament)
 Coeficientul de corelaţie r = măsura descriptivă a asocierii între 2
variabile [-1,+1]
 Datele din programele de supraveghere sau registrele naţionale sau
internaţionale de boală- permit comparaţii între incidenţă,
mortalitate, în diferite regiuni geografice sau în momente diferite în
timp
 3. STUDIILE CORELAŢIONALE
(ECOLOGICE)

Avantaje Dezavantaje
 Ieftine
 Nu verifică ipotezele cauzale
 se bazează pe date preexistente
 Nu exclud factorii potenţiali de
 sunt uşor de efectuat, rapide; confuzie
 Identifică variaţii substanţiale - prezenţa unei corelaţii nu
internaţionale şi/sau temporale ale semnifică întotdeauna prezenţa
incidenţei, mortalităţii unei relaţii cauzale
 Permit formularea de ipoteze
 Măsoară expunerea medie şi
cauzale: corelează diferenţele nu pe cea individuală :
observate în incidenţă sau
mortalitate cu distribuţia spaţială - Nu fac legătura între expunere
sau temporală a factorilor de risc şi boală la nivel individual (ex.
presupuşi Testul Babeş-Papanicolaou)
 constituie un prim pas în
investigarea unei relaţii posibile
cauzale
 3. STUDIILE CORELAŢIONALE

Relaţia între consumul estimat de bere pe cap de locuitor şi incidenţa standardizată

pe vârstă prin cancer rectal la bărbaţii din 24 de ţări, 1960-1962
4. STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)

Un grup de subiecţi (eşantion), selectat

dintr-o populaţie sursă şi contactat o
singură dată;
pe baza informaţiei culese în acel moment,
subiecţii sunt clasificaţi ca având sau nu
condiţia de interes;
eşantionare randomizată-eşantion
reprezentativ- înlătură erorile de selecţie
4. STUDIILE TRANSVERSALE
(PREVALENŢĂ)

 Erorile de selecţie - înlăturate prin rată

crescută de participare
 Determină frecvenţa unei caracteristici:
expunere specifică, boală, alt fenomen de
sănătate, marker serologic, într-o populaţie
definită, la un moment dat
 Ex: prevalenţa purtătorilor de Ag HBs,
fumat, infecţia cu HPV
 Furnizează informaţii despre prevalenţa bolii
în mediul ocupaţional
 Distribuţia geografică
a portajului cronic de Ag HBs

Prevalenţa portajului de AgHBs

8% - Ridicată
2-7% - Intermediară
<2% - Scăzută
 4. STUDIILE TRANSVERSALE

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Uşor de efectuat; nu necesită urmărirea în
nu sunt utile în investigarea bolilor rare
timp a subiecţilor, durata scurtă de efectuare
furnizează informaţii valide despre
nu sunt utile în investigarea bolilor cu
“încărcătura”unei boli, probleme de sănătate
perioadă scurtă de evoluţie
într-o populaţie la un moment dat
investighează expuneri multiple şi efecte nu sunt utile în investigarea expunerilor
multiple rare

testează ipoteze epidemiologice în caz de Decelează cazurile prevalente şi nu pe

expunere nemodificabilă în timp (factori
prezenţi la naştere);
Stabilesc prevalenţa unei boli sau condiţii
de sănătate
Pot constitui un punct de plecare pentru
un studiu de cohortă
cele incidente, având valoare limitată în
investigarea relaţiilor etiologice
măsoară concomitent expunerea şi boala,
fiind dificil de stabilit secvenţa temporală a
evenimentelor
cazurile prevalente: reflectă factorii
determinanţi ai supravieţuirii şi factorii
etiologici
 Figure 4.2
EŞANTIONAREA
Ignoring
 •Cost redus
Study population
•Rezultate
populationsmai
rapide
 Questions
•Informaţie mai
exactă
harming one Ignored
•Eroarea indusă
population population
de eşantionare
 este măsurabilă
Measuring
•Se obţin mai
unequally
multe detalii de
 interes faţă de
Generalising
ancheta Comparison population
from
exhaustivă
unrepresentative
populations
Precizia eşantionării – Intervalul de
confidenţă

p±εα [ p(1  p) / n]

unde:
p= procentajul
riscul de eroare α = 5%
 deviaţia redusă εα = 1,96
n= talia eşantionului aleator
Mărimea eşantionului

e=εα [ p(1  p) / n]  Eşantion convenabil

e2 = εα2·p·(1-p)/n  Eşantion aleator simplu

n= εα2·p·(1-p)/e2  Eşantion aleator stratificat

e – precizia rezultatelor
B. STUDIILE ANALITICE

 Identificarea cauzelor posibile ale apariţiei unei îmbolnăviri-pleacă

de la o ipoteză cauzală preexistentă, pe care o verifică
 Calculează sau estimează riscul
 Utilizează un lot de comparaţie
 Comparaţia diferă în funcţie de tipul de studiu

Clasificarea studiilor analitice:

Studii observaţionale:
- Studiile caz-martor
- Studiile de cohortă
Studii experimentale – studiul clinic randomizat
1. STUDIILE CAZ-MARTOR

 Studii observaţionale
 Secvenţa temporală: studii retrospective

UTILITATE:
 Investigarea cauzelor bolilor rare
 boli cu perioada de latenţă îndelungată
 investigarea epidemiilor - descoperirea cauzelor
 evaluarea programelor de profilaxie primară şi secundară
 evaluarea efectelor secundare ale medicamentelor
DESIGN

 Selectarea cazurilor şi martorilor

 stabilirea expunerii la cazuri şi martori
 comparaţie între expunerea la cazuri şi
martori
 măsurarea asocierii între expunere şi boală
prin calculul raportului cotelor (ODDS
RATIO- abr. OR), care aproximează riscul
relativ
 Structura studiului caz-martor

Timp
Direcţia de urmărire

Expuşi Cazuri cu
boală Populaţie
Non Expuşi

Expuşi Martori fără

Non Expuşi boală
 SELECTAREA CAZURILOR

 Definiţia de caz - lot omogen, care nu reflectă

frecvenţa bolii în populaţie
 CAZURI PREVALENTE – influenţate de
mortalitate, tratament şi vindecarea spontană
 CAZURI INCIDENTE – permit estimarea asocierii
între o expunere şi spectrul global al bolii
- evită diferenţele legate de supravieţuire
 REPREZENTATIVITATEA
– eşantion randomizat
- cazuri disponibile din populaţia spitalizată
 SELECTAREA MARTORILOR

 SCOPUL martorilor; reprezentativitatea

 PROVENIENŢA martorilor
 COMPARABILITATEA – asocierea
cazurilor cu martorii pentru a exclude factorii
de confuzie
 CAZURILE ŞI MARTORII – să aibă aceeaşi
oportunitate de a fi expuşi la factorul de risc
 SURSE
CAZURI MARTORI

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion din populaţia generală

comunitate
Toate cazurile diagnosticate într- Persoane sănătoase într-un eşantion
un eşantion populaţional din populaţia generală

Toate cazurile diagnosticate în Eşantion de pacienţi din toate

toate spitalele spitalele, care nu au boala studiată

Toate cazurile diagnosticate Pacienţi din acelaşi spital care nu

într-un singur spital au boala

Oricare din sursele de mai sus familia, rudele, colegi de şcoală sau de
muncă
 ANALIZA DATELOR

MARTORI NEASOCIAŢI
1 CAZ / 1 MARTOR
 TABEL DE CONTINGENŢĂ 2×2
 CALCULUL OR= ad / bc
 OR BRUT= RR
 TESTUL HI PĂTRAT
 OR = RR ( BOALĂ RARĂ, PREVALENŢĂ < 20%)
 OR POATE FI CALCULAT PENTRU DIFERITE
NIVELE DE EXPUNERE
 ANALIZA DATELOR

Boala Boala
TOTAL
+ -

Expunere
A B A+B
+

Expunere C+D
C D
-

TOTAL A+C B+D A+C+D

CALCULUL OR= AD / BC
 INTERPRETAREA VALORII ODDS RATIO

OR<1 OR=1 OR>1

Raportul Cota expunerii la
Cota expunerii la Cota expunerii
cotelor între cazuri > decât cota
cazuri < decât cota egală la cazuri şi
cazuri şi expunerii la
expunerii la martori martori
martori martori

Expunerea ca Factor de protecţie Factor indiferent Factor de risc

factor de risc Expunerea reduce Expunerea nu este Expunerea creşte
pentru boală riscul de boală factor de risc riscul de boală
STUDIU CAZ-MARTOR POPULAŢIONAL ÎN
SPANIA ŞI COLUMBIA 1992

Nr. Parteneri Cazuri Martori OR

sexuali Cancer de col IC95%
0-1 265 305 1
2-5 125 74 1,94 (1,39-2,70)
≥6 46 8 6,62 (3,07-14,27)
Sursa: Bosch et al. (1992)

χ 2 = 39,48; p<0,00001
 ANALIZA DATELOR

ANALIZA PERECHILOR
SE CALCULEAZĂ NUMĂRUL
PERECHILOR CONCORDANTE ŞI
DISCORDANTE ŞI SE INTRODUC ÎN
TABELUL DE CONTINGENŢĂ 2×2
HI PĂTRAT (TESTUL Mc NEMAR)
 ANALIZA PERECHILOR

CAZURI

EXPUŞI NONEXPUŞI

EXPUŞI AMBII r MIXT s

MARTORI

NONEXPUŞI MIXT t NICIUNUL u

OR = s / t
STUDIU CAZ-MARTOR CANADA, 1977
RELAŢIA ZAHARINĂ-CANCER DE VEZICĂ
URINARĂ

Martori
Expuşi Non expuşi Total
Cazuri expuse 468 ( r ) 87 (s ) 555
Cazuri non expuse 73 ( t ) 4(u) 77
Total 541 91 632 ( N/2 )
Sursa: Howe et al. (1977)

OR ajustat = 87 /73 = 1,19

IC 95% = 0,86 – 1,65
Mc Nemar χ 2 = 1,23; p = 0,27
 STUDIILE CAZ-MARTOR
AVANTAJE
 Studiul bolilor rare
 Studiul bolilor cu perioadă de
latenţă îndelungată
 Ieftine, uşor repetabile
 Durată scurtă – nu implică
supravegherea subiecţilor în timp
 Ideale pentru a obţine date
preliminare în vederea efectuării altor
studii
 Posibilitatea studierii mai multor
factori de risc
 Măsoară asocierea sub forma OR
DEZAVANTAJE
 Nu se utilizează în cazul expunerilor
rare
 Secvenţa temporală dificilă: expunere
şi boală
 Susceptibile erorilor, în funcţie de
calitatea datelor
 Erori de selecţie (martori – mai
frecvent)
 Erori de informaţie (anamnestice)
 Restrânse la un singur rezultat (o
singură boală)
 Cazurile prevalente - erori posibile
datorită diferenţelor de supravieţuire
 Nu calculează incidenţele şi din acest
motiv nici riscul relativ
 ERORILE DE SELECŢIE

ARGUMENTE PENTRU A APRECIA CĂ O

ASOCIERE OBSERVATĂ ESTE REALĂ:
 MĂRIMEA ASOCIERII- O ASOCIERE PUTERNICĂ
ESTE PUŢIN PROBABIL SĂ REZULTE DINTR-O EROARE DE
SELECŢIE
 RELAŢIA DOZĂ-RĂSPUNS
 SELECTAREA MARTORILOR DIN SURSE
DIFERITE
EXEMPLE DE STUDII CAZ-MARTOR

 1926, JANET LANE- CLAYPON- factorii de risc şi

cancerul de sân
 1951, DOLL ŞI HILL – fumatul şi cancerul
bronhopulmonar
 1971, HERBST – Dietilstilbestrolul şi adenocarcinomul
vaginal la fetiţe
 1981, Mc MAHON: cafeaua şi cancerul pancreatic –
eroare de selecţie a martorilor: pacienţi cu cancer gastric,
intestinal şi afecţiuni gastrice nemaligne (gastrită, enterită,
colită) – care şi-au redus consumul de cafea, consecinţa –
risc supraestimat
 SIDA şi practicile sexuale
 Alimentaţia şi cancerul
2. STUDIILE DE COHORTĂ

 Studii analitice
 Unitatea de studiu şi analiză - individul (nu populaţia)
 Studii de incidenţă, longitudinale, follow-up

 Cohortă prospectivă
 Cohortă retrospectivă
 STRUCTURA STUDIILOR DE COHORTĂ

Bolnav
Expuşi
S ănătos
Prospective Populaţia de studiu
Bolnav
Non expuşi
S ănătos

Trecut Prezent Viitor

Retrospective
Bolnav
Expuşi Bolnav
Sănătos
Populaţia de studiu Sănătos
Bolnav
Non expuşi Bolnav
Sănătos
S ănătos
STUDIILE DE COHORTĂ RETROSPECTIVE

Cohorta de subiecţi expuşi şi nonexpuşi este constituită

pe baza înregistrărilor din trecut
- utilitate în epidemiologia ocupaţională
Avantaje- durată scurtă şi costuri reduse
- specimene biologice stocate în bănci - agenţi
infecţioşi sau substanţe chimice
Dezavantaje- depinde de înregistrările medicale
(incomplete, inexacte)
- acurateţea înregistrărilor- aceeaşi pentru cazuri şi
martori
 ASAMBLAREA UNEI COHORTE

COHORTA POATE FI ALEASĂ PENTRU CĂ

REPREZINTĂ:
 populaţia generală (rezultatul de interes poate fi incidenţa crescută a
unei boli)- expuneri frecvente
 anumite grupuri expuse (fumători, mineri în minele de uraniu,
muncitori în mediu cu azbest)- în caz de expuneri rare
 grupuri speciale (medici, nurse, absolvenţi de universitate)
 grupuri delimitate geografic sau pe baza unor facilităţi (apartenenţa la
un spital)
 DESIGN

 LA DEBUT (PRIMA OBSERVAŢIE):

- Subiecţii sunt toţi sănătoşi
- Expunerea este utilizată pentru a clasifica
subiecţii în cele 2 grupuri: expus şi nonexpus
 SUBIECŢII SUNT URMĂRIŢI PENTRU A
ÎNREGISTRA INCIDENŢA BOLII (A DOUA
OBSERVAŢIE)
 SELECTAREA GRUPULUI DE
COMPARAŢIE

1. Cohortă provenită din populaţia generală:

-subiecţi selectaţi pe baza expunerii
- grup de comparaţie intern, din acelaşi eşantion, fără
expunere
2. Cohortă din populaţie la risc înalt, selectată pe baza unei
anumite expuneri (Chernobyl, azbest):
- necesită grup de control extern, din populaţia generală din
zona în care există indivizii expuşi.
Efectul ”muncitorului sănătos” - dezavantaj major,
validitatea internă poate fi compromisă (risc subestimat
prin compararea cu populaţia generală)
(pentru muncitorii din mediu cu azbest – preferabilă
comparaţia cu muncitorii din industria cauciucului)
MĂSURAREA REZULTATULUI

 Apariţia bolii- stabilită similar în cele 2 grupuri

 Definirea rezultatului de interes (set de criterii
diagnostice)
 În cazul rezultatelor multiple, fiecare trebuie definit
 Mortalitatea: înregistrări medicale,autopsii, certificate de
deces, cabinete medicale
 Înregistrări din mediul spitalicesc
- boli raportabile- statistici teritoriale
 Absenteismul - înregistrări la locul de muncă, şcoli
 Formulare trimise prin poştă
 Convocarea pentru examinări periodice
 MĂSURAREA REZULTATULUI
ANALIZA

 Incidenţa la expuşi
 Incidenţa la non expuşi
 RR- interpretare, IC
 Riscul atribuabil - RA
 Riscul atribuabil populaţional- RAP
 Fracţia etiologică la expuşi-risc atribuabil procentual - RA%
 Fracţia etiologică totală- risc atribuabil populaţional procentual - RAP%
Rezultatul
+ -
Expunerea + a b
- c d

Riscul la expuşi (p1)= a/a+b

Riscul la non expuşi (p0)= c/c+d
RR = p1/p0
RA = p1-p0
 EXEMPLE

 1950- radiaţii ionizante la supravieţuitorii bombei -120128 subiecţi

din Hiroshima şi Nagasaki;
 Studiul Doll şi Hill- 1951- chestionar poştal 34439 bărbaţi şi 6194
femei medici în Anglia-cancerul bronhopulmonar şi fumatul
 1981-cohortă de 22707 bărbaţi chinezi, funcţionari guvernamentali
în Taiwan-prezenţa Ag HBs şi cancerul hepatocelular primar
 Cohorta istorică a lui Case: aminele aromatice şi cancerul de vezică
urinară
 Nurses’Health Study
 Cohortă istorică privind menopauza artificială şi cancerul de sân
 Relaţia între iradiere şi leucemie
 Studiul de la Framingham
 STUDIILE DE COHORTĂ

AVANTAJE DEZAVANTAJE
Expunerea - măsurată înaintea Costisitoare şi durată îndelungată
apariţiei efectului (prospective)
expunerile rare pot fi investigate prin
Mărimea eşantionului
selectarea corespunzătoare a cohortei
studiul efectelor multiple pentru Pierderea subiecţilor pe parcurs -
aceeaşi expunere eroare de selecţie

Măsurare directă a incidenţei bolii la

Nonparticipanţii - eroare de selecţie
expuşi şi non expuşi, cu calculul RR
 Boli rare, perioadă de latenţă
Control bun al selecţiei subiecţilor
îndelungată, populaţie mobilă
 rezultatul poate fi influenţat de
Control bun al măsurării rezultatului
cunoaşterea statutului de expunere
de interes
(eroare de informaţie)
 3. STUDIILE EXPERIMENTALE

PRINCIPII GENERALE
 COMPARAŢIA
 APRECIEREA SEMNIFICAŢIEI
- Semnificaţia statistică
- Semnificaţia clinică
 APRECIEREA CAUZALITĂŢII
Eficacitatea- medicament nou
- măsură profilactică: vaccin, screening
- procedură medicală: tehnică chirurgicală
TIPURI DE STUDII EXPERIMENTALE

 Trialuri clinice: utilizează bolnavi, în condiţii de spitalizare,

evaluează noi medicamente
 trialuri în teren: subiecţi sănătoşi, evaluează dacă o procedură
reduce riscul unei boli la indivizi sănătoşi; necesită un număr mare
de subiecţi, urmăriţi perioade mai mari faţă de trialuri
 studii de intervenţie în comunitate

Varianta experimentală a unui studiu de cohortă

Consideraţii etice - sulfamidele la nou-născuţi, oxigenul
hiperbar
TRIALUL CLINIC RANDOMIZAT

TIPURI:
 trialuri terapeutice:AZT în SIDA
 trialuri de intervenţie:
hipocolesterolemiante pentru a reduce riscul
de infarct miocardic
 trialuri preventive, profilactice: vaccinarea
anti HB, uzul condoamelor pentru a reduce
riscul transmiterii HIV
PLANUL GENERAL PENTRU
STUDIUL CLINIC RANDOMIZAT

ELEMENTE CHEIE PENTRU UN EXPERIMENT:

 Manipularea variabilei independente şi măsurarea
rezultatului
 utilizarea unui grup de comparaţie
 desemnarea aleatoare a subiecţilor în cele două grupuri

Demers comparabil cu un experiment în laborator

 Structura studiului clinic randomizat

Populaţia
Defined ţintă
Population

Randomized
Randomizare

New
Noul Current
Tratament
tratament
Treatment curent
Treatment

Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat Improved
Ameliorat Not Improved
Neameliorat
 ETAPE

1. Formularea ipotezei:
- variabila independentă= tratamentul
- variabila dependentă= efectul, măsurat şi analizat
2. Selectarea participanţilor
3. Desemnarea subiecţilor în cele 2 grupuri
4. Administrarea tratamentului şi măsurarea
rezultatelor
5. Analiza datelor
6. Concluziile
SELECTAREA PARTICIPANŢILOR

 Metoda de selecţie:
- randomizat din populaţia ţintă
- voluntari dintr-o populaţie accesibilă
 Criteriile de includere
 Criteriile de excludere
- boală: criterii diagnostice, forme clinice, stadiu de gravitate,
examene complementare
- factori prognostici cunoscuţi (eventual stratificare)
- alte patologii prezente (excluderea eventuală a persoanelor)
- alte tratamente actuale sau în trecut care ar putea exclude
participanţii
 Consimţământul scris
MĂRIMEA EŞANTIONULUI
Numărul persoanelor necesare depinde de:

1. Mărimea diferenţei între rezultatele grupurilor comparate-

se utilizează rezultate publicate sau se formulează o
ipoteză (scăderea mortalităţii cu 50%)
2. Frecvenţa rezultatului în grupul martor (mortalitatea la
pacienţii trataţi cu terapia standard)
3. Puterea statistică dorită (1-β): probabilitatea de a pune în
evidenţă această diferenţă dacă există: 80-90%
4. Risc de eroare acceptat α (nivelul de semnificaţie):
probabilitatea de a găsi o diferenţă când aceasta nu există:
5%
Studii multicentrice
 REZULTATELE POSIBILE ALE UNUI
TRIAL CLINIC RANDOMIZAT (TCR)

Efectul real

Tratament Tratament
eficient ineficient

Concluzia Tratament Concluzie Eroare tip I

rezultată din eficient corectă eroare α
studiu fals-pozitiv

Tratament Eroare tip II Concluzie

ineficient eroare β corectă
fals-negativ
MĂRIMEA EŞANTIONULUI
Numărul persoanelor necesare

 Modalităţi de a scădea simultan riscul de eroare α

şi β:
- mărirea eşantionului
- creşte mărimea diferenţei pe care studiul o va
detecta (scăderea mortalităţii de 75% în loc de
50%)
 Puterea studiului (1-β): capacitatea de a detecta
diferenţe între grupurile comparate, când aceste
diferenţe există; capacitatea de a evita eroarea de
tip II.
 GRUPUL DE COMPARAŢIE

 Concurent:cazurile şi martorii sunt trataţi în acelaşi

timp
 Istoric: martori selectaţi din pacienţi trataţi în trecut
cu un M, iar rezultatul poate fi comparat cu al
pacienţilor trataţi cu un nou M
- dezavantaj: dificil de concluzionat că diferenţele sunt
datorate tratamentului şi nu altor factori care pot fi
diferiţi între cazuri şi martori
 Self-control:compararea aceloraşi subiecţi, înainte şi
după tratament, sunt propriii lor martori
TRIALURILE CLINICE CU SELF-
CONTROL

Rezultate cu explicaţii alternative:

 ameliorare previzibilă
 perioade alternative-remisiuni spontane şi
exacerbări
 voluntarii şi efectul psihologic Hawthorne
 SELECTAREA TRATAMENTULUI
ALTERNATIV- TIPURI DE COMPARAŢIE

Pentru a demonstra: Utilizare:

 orice efect terapeutic  placebo
 îmbunătăţirea tratamentului  tratamentul convenţional
 cel mai eficient tratament  diferite tratamente
EFECTUL PLACEBO
Nu depinde de sex, inteligenţă, dar este influenţat de:
 spital/domiciliu
- locul desfăşurării trialului
 gripă/cancer
- boala tratată
 uşoare/intense
- severitatea simptomelor
 cronic/acut
- durata simptomelor
 ↓ simptomelor/regresia tumorală
-măsurarea rezultatelor
 compliant
- personalitatea subiecţilor
 > efect cu < educaţie
-nivel de educaţie
CONSTITUIREA GRUPURILOR
RANDOMIZAREA
 Măreşte probabilitatea de a obţine grupuri
comparabile faţă de toţi factorii potenţiali de
confuzie, cunoscuţi şi necunoscuţi
 fiecare individ are şanse egale de a primi noul
medicament
 asigură o bună validitate internă a rezultatelor
 după randomizare, distribuţia factorilor de confuzie
trebuie comparată în cele 2 grupuri (tabel)
 tabele cu numere aleatoare sau program informatic
generator de numere aleatoare
ADMINISTRAREA TRATAMENTULUI
ŞI MĂSURAREA REZULTATELOR

 Erori în observarea rezultatelor: conştiente sau

inconştiente
 rezultatele apreciate subiectiv: intensitatea
durerii, greţuri
 posibilitatea aprecierii obiective a rezultatelor:
colesterolemia, valorile tensionale, EKG, decesul,
perioada de supravieţuire, apariţia unei condiţii
(AVC)
EVITAREA ERORILOR
SISTEMATICE DE MĂSURĂ

 Importanţa mascării (tehnica în orb) depinde de rezultat: mai puţin

importantă dacă rezultatul este clar: deces, fractură
 scopul: reduce erorile prin supraestimarea beneficiului terapeutic
 3 nivele de mascare:

 Simplu orb: pacientul nu ştie din ce grup face parte (primeşte placebo sau
M)
- cunoaşterea lotului-introduce o eroare în evaluarea efectului
- natura intervenţiei poate face dificilă sau imposibilă maniera simplu
orb:efectul exerciţiului fizic asupra stării emoţionale la pacienţii cu IMA,
sau apariţia reacţiilor adverse (căderea părului)
 Dublu orb: elimină eroarea indusă de observator în evaluarea rezultatelor
dar şi eroarea în supravegherea subiecţilor
-maniera orb poate fi dificilă pentru medic:efecte fiziologice (frecvenţa
cardiacă), efecte adverse sau cicatricea chirurgicală
 Triplu orb: pacientul, observatorul şi persoana care analizează datele
DIFICULTĂŢI ÎN TRC

 Voluntarii şi neparticipanţii- diferă semnificativ,

limitând inferenţa
 Refuzul de a continua studiul- distorsionează
rezultatele studiului
 Persoane pierdute din vedere- eşantion cu
obţinerea datelor de mortalitate
- cea mai importantă sursă de eroare, atât în
studiul de cohortă, cât şi în trial
ANALIZA REZULTATELOR

CRITERIILE DE JUDECATĂ
- obiectiv final: vindecarea, supravieţuirea, decesul
- criteriu subiectiv: durere, confort, calitatea vieţii
(cel puţin simplu orb)
- criteriu intermediar: regresie tumorală completă
sau parţială (>50%),apreciată cu argumente
biologice, anatomo-patologice, radiologice etc.
ANALIZA REZULTATELOR

Similară cu a studiilor de cohortă: compararea

riscului sau ratelor de apariţie a bolii în cele 2
grupuri
- ajustarea pentru factorii de confuzie nu este
necesară, ca şi în studiul de cohortă
- analizarea gradului de comparabilitate a celor 2
grupuri
 ANALIZA REZULTATELOR

Alpha Tocopherol, Beta Carotene Cancer Prevention Study

29133 bărbaţi fumători, între 50-69 de ani, suplimentare zilnică cu beta carotene, alpha
tocopherol sau ambele, timp de 5-8 ani; reducerea incidenţei cancerului
bronhopulmonar

Beta carotene Placebo

Cancer pulmonar + 82 88
- 10954 10947
Total 11036 11035
Sursa: Hennekens et al. (1996)

Riscul la expuşi (p1)= 82/11036=7,43/1000

Riscul la non expuşi (p0)= 88/11035=7,97/1000
RR = 0,93 IC 95% =0,69-1,26
RA = 7,97/1000 – 7,43/1000 = 0,54/1000 IC 95% = -1,77/1000-2,85/1000
χ 2 = 0,21; p >0,50
ESTIMAREA MĂRIMII EFECTULUI

Rezultat dihotomic: recurenţa cancerului, IM, decesul

Compararea procentajelor
RRR= Reducerea riscului relativ
RRR= (1- RR) ×100 = (IM - IT)/IM×100
ARR= Reducerea riscului absolut
ARR = IM- IT
NNT = inversul ARR = 1/ ARR
Nr. pacienţi trataţi pentru a preveni un eveniment
Rezultat - variabilă continuă
Compararea mediilor cu IC 95%

Eficacitatea vaccinală - în trialurile preventive

= [Rm-R tr]/ Rm ×100 = (1-RR) ×100
REZULTATELE STUDIILOR PUBLICATE

Urmează următoarea secvenţă:

număr de pacienţi incluşi, randomizare,
urmărire, pierduţi din vedere
evaluarea comparabilităţii grupurilor
analiza brută a rezultatelor comparate între
grupuri
analiza ajustată (dacă este necesară)
INTERPRETAREA REZULTATELOR

Surse posibile de eroare şi mărimea lor

Întrebări cheie:
a fost randomizarea eficientă? s-a respectat tehnica
“în orb”?
proporţia participanţilor urmăriţi cu succes (>20%)
care a fost complianţa participanţilor? Câţi pacienţi
au schimbat tratamentul?(eroare de contaminare)
eroarea de cointervenţie (tratament suplimentar în
grupul test) - prevenită prin maniera “dublu orb”
 INTERPRETAREA REZULTATELOR

Rezultate nesemnificative:
- puterea studiului nu este suficient de mare pentru a
detecta un efect
-IC- diferenţa este datorată şansei
- p>0,05 - diferenţa există dar nu poate fi decelată,
datorită puterii insuficiente (efectiv prea mic) sau
tratamentul nu este mai bun decât cel de referinţă
Rezultate semnificative: p<0,05
GENERALIZAREA REZULTATELOR
SAU INFERENŢA

Rezultatele obţinute pe populaţia de studiu-

aplicabile pe populaţia de referinţă dacă
eşantionul este reprezentativ
Factori care compromit validitatea externă:
diferenţele sistematice între populaţia de studiu şi
cea de referinţă
voluntariatul
diferenţe de complianţă a pacienţilor
STUDIILE EXPERIMENTALE
AVANTAJE
Studii prospective, care oferă cea
mai bună dovadă de cauzalitate
Posibilitatea de control al erorilor şi
al factorilor de confuzie prin
randomizare
Secvenţa temporală: cauză-efect
Maniera dublu orb - reduce erorile
de măsurare
Cuantifică riscul sub forma riscului
relativ – calculează exact incidenţele
Rezultate multiple ale unei expuneri
DEZAVANTAJE
Constrângeri de ordin etic
Imposibilitatea de a controla
comportamentul uman (pierduţi din
vedere)
Validitate externă nesigură
Costisitoare, durată îndelungată
Dificil de a evita contaminarea, mai
ales în studiile cu durată îndelungată
EXEMPLE DE STUDII EXPERIMENTALE

1948- medicaţia tuberculostatică

1959- ligatura arterei mamare interne la pacienţii cu angină
pectorală şi infarct miocardic
Oncologie: citostatice
1975: vitamina C şi guturaiul
1988: 22071 medici, SUA, aspirină, placebo, 39% scădere a ratei
infarctului miocardic
SIDA şi medicaţia antiretrovirală
EXEMPLE DE INTERVENŢII ÎN COMUNITATE
1954- Vaccinarea antipoliomielitică Salk
1970- North Karelia Project, Finlanda- prevalenţă ridicată a bolii
coronariene
1978- fluorinarea apei potabile şi efectul asupra cariei dentare
 Folate Supplementation Linked to Increased
Cancer Incidence and Mortality
JAMA. 2009;302:2119-2126, 2152-2153.

95%
Supplement Placebo
End point RR Confidence P value
Group Group
Interval
Cancer
incidence 10% 8.4% 1.21 1.03–1.41 .02

Cancer
mortality 4% 2.9% 1.38 1.07–1.79 .01

All-cause
mortality 16.1% 13.8% 1.18 1.04–1.33 .01