VARIABILITATEA

Sursele variabilităţii
Mutaţiile genice şi consecinţele lor
• Variabilitatea – proprietatea organismelor vii de a
prezenta diferenţe interpopulaţionale,
intrapopulaţionale sau intrafamiliale.
• Variabilitatea poate fi ereditară sau neereditară.
• Poate implica modificări ale materialului genetic  ale
fenotipului sau numai ale fenotipului.

2
 Sursele variabilităţii
Variabilitatea Variabilitate
genotipică a fenotipică
●
●
Modificaţii prin acţiunea
●
Mutaţiile genice, modulatoare a factorilor de mediu
cromozomiale şi genomice în limitele normei de reacţie;
●Modificaţii prin acţiunea
●
●
Recombinările genice, patologică a factorilor de mediu în
cromozomiale şi genomice afara normei de reacţie;
●
Migraţiile populaţionale
●
●
Anomalii prin acţiunea distructivă
a factorilor de mediu,  teratogeni

3
Anomalii rezultate prin
acţiunea teratogenă a
Talidomidei – preparat
antidepresiv administrat
femeilor însărcinate

4
 Variabilitatea asigură:
Polimorfismul genetic individual;

Polimorfismul fenotipic individual normal;

Adaptarea organismelor în diferite condiţii ale mediului  selecţia naturală;

Răspunsul diferit la acţiunea unor factori de mediu (medicamente, alimente, toxine);

Susceptibilitatea la anumite infecţii;

Predispoziţia la anumite boli (cancer, diabet, hipertensiune...);

Apariţia diferitor stări patologice (anomalii de dezvoltare, boli genetice şi boli

negenetice);

Evoluţia speciei.
5
 Modificări adaptive în limitele
normei de reacţie
Modificări ontogenetice
Fenotipică
Anomalii spontane determinate
de factorii de mediu
Fenocopiile
Variabilitate
Recombinarea genomică
Combinativă Recombinarea intercromozomială
Recombinarea intracromozomială
Genotipică
Mutaţiile genomice
Mutaţională Mutaţiile cromozomiale
Mutaţiile genice
6
 Mutaţiile
Mutaţiile sunt modificări accidentale, permanente şi ereditare ale
materialului genetic;

Pot afecta genomul nuclear sau genomul mitocondrial;

Pot implica întreg genomul (poliploidii şi aneuploidii), un cromozom sau câţiva crs (aberaţii cromozomiale
echilibrate şi neechilibrate); o genă sau o secvenţă de nucleotide (mutaţii genice, punctiforme)

7
 Mutaţiile
Pot fi omogene în toate celulele organismului (mutaţii generative) sau pot fi
în mozaic, afectând numai un grup de celule somatice (mutaţii somatice);

Pot apărea spontan sau pot fi induse de acţiunea unor factori mutageni
fizici, chimici sau biologici;

Pot afecta regiunile necodante ale genomului – mutaţii neutre, sau pot afecta regiunile codante,
producând modificări fenotipice patologie (mutaţii nefavorabile, morbide) sau modificări evaluante
(mutaţii favorabile).

8
 Mutaţii genice nucleare

Cauze:
●
●Erori ale replicării (10-10 per p.b. per diviziune)
●Erori de reparaţie a leziunilor ADN ca rezultat a
●

acţiunii RI, RUV, SC, modificărilor BA)

●
●
Substituţii nucleotidice = mutaţii punctiforme
Mecanisme: ●
●

●
●
Deleţii sau inserţii nucleotidice
Mutaţii dinamice

●
●Polimorfisme ADN

Consecinţe:
●Proteină anormală cu proprietăţi noi, câştig sau pierdere de funcţie
●

●Proteină normală în cantităţi anormale cu câştig sau pierdere de

●

9
funcţie
 Factorii mutageni

●
Radiaţii ionizante (raze X, radiaţii α,
Fizici ●
β, γ)
Radiaţii neionizante (raze UV)

●
Analogii bazelor azotate
Chimici ●

●
Compuşi ai azotului
Surse de radicali liberi

●
Virusuri
Biologici ●
Toxinele
10
 Cauzele apariţiei leziunilor ADN
Tipul leziunii Cauza

Lipsa BA Apurinizarea acidă sau termică

BA incorectă Dezaminarea spontană sau indusă

BA modificată Radiaţia ionizantă, agenţi alchilanţi

Dimeri Radiaţia UV

Legături nespecifice Mitomicina C

Rupturi Radiaţia ionizantă, peroxizi, nucleaze

11
12
13
14
 Mutaţiile punctiforme
(50% din toate mutaţiile genice, se întâlnesc în majoritatea bolilor genice)

• Substituţiile pot fi:

●
A↔T (Pu↔Py)
A↔T
A↔C (Pu↔Pu)
A↔G(Pu↔Py)
Tranziţii
●
●

Transversii
A↔G (Pu↔Pu)
(Py↔Py)
T↔C(Pu↔Py)
Tranziţii
A↔C
G↔T
●

Transversii
●
●

●
●
T↔C(Pu↔Py)
G↔T
G↔C (Py↔Py)
●
G↔C (Pu↔Py)

 Substituţiile pot interesa secvenţele nucleotidice:

– codificatoare - exonice
– necodificatoare - intronice
– la nivelul regiunilor reglatoare 15
 Substituţii la nivelul exonilor

Codon sens

nonesen samesen
missens
s s
Mecanisme: pot apărea spontan sau erori de replicare sau provocate de
16
acţiunea unor factori mutageni.
 Substituţii
CAU UAG
Tranziţii (His) (Stop)
Missens Nonsens
GAU UAA
(Asp) (Stop)
Missens Nonsens
AAU UAC
(Asn) UAU (Tyr)
Transversii Missens (Tyr) Samesens

UUU UGU
(Phe) (Cys)
Missens UCU Missens
(Ser)
Missens

17
18
 Anemia cu hematii falciforme

A→T 17

19
 Indivizii homozigoţi
recesivi

Hemoglobină anomală

Hematii falciforme (în formă de seceră)

Distrugerea rapidă a Lipirea celulelor şi Acumularea celulelor

celulelor falciforme blocarea circulaţiei falciforme în splină
sanguine
Anemie
Dereglări locale în alimentare sanguină

Supraactivitatea Defecte Defecte în Defecte în

măduvei osoase cardiace activitatea tractul
musculară gastrointestinal
Dilatarea
Creşterea cantităţii Defecte
cordului Afectarea Dereglări
măduvei osoase renale
plămânilor cerebrale

Diminuarea
activităţii Pneumonie Paralizie Dereglări
mintale renale

Defecte Dereglări Dureri Fibroza

20
scheletale cardiace nespecifice splinei
 Consecinţele substituţiilor
Exonice – modificări calitative ale proteinelor:

●
apariţia unui aminoacid diferit în polipeptid;
●
scurtarea polipeptidului;
●
alungirea polipeptidului.

Intronice:

●
fără modificări în sinteza polipeptidului;
●
defecte de splicing – proteină anormală;

La nivelul regiunii reglatoare – modificări în cantitatea de polipeptid sintetizat:

●
Non-expresie; 21
●
Activarea neautorizată.
 Deleţiile şi inserţiile genice
●
●deleţia sau inserţia 1 sau mai multor nucleotide – decalarea

Tipuri: fazei de lectură (25% din mutaţii, majoritatea bolilor

genetice);
●deleţia sau inserţia unor fragmente genice mai mari (6%)
●

Mecanisme ●
Crossing-over inegal;
Schimbul inegal între cromatidele surori.
de producere:
●

●
proteină anormală sau
Consecinţe absentă.
22
Identificarea mutaţiilor genice

Deleţie Substituţie

23
 Mutaţii cu decalarea fazei de lectură
Adiţia sau deleţia unei perechi de nucleotide (sau două sau
patru) din secvenţa codificatoare a genei poate determina
schimbarea fazei de lectură în ARNm şi ca rezultat – modificarea
polipeptidului. Aceste mutaţii pot provoca stoparea prematură a
translaţiei, inserţia incorectă a unor aminoacizi în lanţul
polipeptidic. Ca rezultat produsul genic este defect.

24
 Mutaţii dinamice
Se caracterizează prin expansiunea repetărilor unor secvenţe trinucleotidice
intragenice;
●
Stări benigne – polimorfizme alelice;
●
Premutaţii;
●
Mutaţii complete.

Se caracterizează prin instabilitate în timpul diviziunilor celulare (în special în

ovogeneză);

Pot afecta funcţia genei şi determina fenotipuri patologice;

Penetranţa mutaţiilor dinamice este determinată de numărul repetiţiilor:

25
 Unele boli genetice sunt cauzate de
expansiune
secvenţei trinucleotidice
Mod de Microsa- Alela Premu- Mutaţie Efect
Boala Localiz.
transm. telit normală taţie completă parental

Sindromul
X-fragil Xq27.3 XL CGG <60 60-200 >200 Matern
1:4000
Distrofia
musculară 19q13.3 AD CTG <30 50-80 >100 Matern
1:8000
Ataxia
Friedreich 9q13 AR GAA <25 36-100 >100 Matern
1:50000
Boala
Huntington 4p16.3 AD CAG <36 ? >36 Patern
1:12000
26
 Sindromul X-fragil
cu retard mental ereditar
• 1: 4000 din bărbaţi; 1:7000 din femei;
• Fenotip:
– Retard mental
– Achiziţie tardivă a limbajului
– Anomalii de comportament
– Dismorfie facială
– Macroorhidie pospubertară
– Semne generate de displazia ţesutului conjunctiv
• 1:500 femei este purtătoare de premutaţii

27
Sindromul X-fragil

28
Sindromul X fragil

29
 Mutaţia Consecinţa Boala
Substituţia unui Activitatea permanentă, Acondroplazia
nucleotid de tip chiar şi în absenţa
tranziţie (C→T) în ligandului, a receptorului
insulele CpG din de tip 3 pentru factorul
gena pentru FGFR3 de creştere a
(4p16.3); fibroblaştilor;

 deleţia a 3 p.n. din Pierderea Phe din poziţia Fibroza

gena CF în poziţia 508 a proteinei CFTR (ce chistică
508 (F508del); are funcţia de canal de (Mucoviscidoza)
clor la polul apical a
celulelor epitaliale);

30
mutaţia de tip missens Substituţia aminoacidului Sicklemia
(GAC→GTC) în codonul Glu cu Val din poziţia 6 în β- (Anemia
6 al genei pentru β- globină şi sinteza HbS; falciformă)
globină (Glu6 → Val);

mutaţia de tip non-sens Se produce substituţia Gln β - talasemia

în gena pentru β-globină din poziţia 39 cu un stop-
(Gln39X); codon şi sinteza unei forme
trunchiate de β-globină;

inserţiaa 4 nucleotide Deficienţa sau absenţa Boala Tay-

între nucleotidele 1277 enzimei lizozomale β- Sachs
şi 1278 ale genei pentru hexozaminidaza A (HEXA) şi (Gangliozidoza
HEXA (1277- acumularea gangliozidului GM2)
1278insTATC); GM2 în neuronii SNC;

31
mutaţia la nivelul Deficitul sau absenţa Galactozemia
exonului 6 a genei enzimei galactozo-1-fosfat-
pentru GAL-1-P-uridil uridilt ransferazei;
transferaza
(Gln188Arg);

mutaţia genei PAH Deficitul fenilalanin- Fenilcetonuria

(peste 400 tipuri de hidroxilazei, enzimă ce
mutaţii); transformă Phe în Tyr;

deleţiiîn regiunea 59 Modificarea structurii Distrofia

sau zona centrală a distrofinei - proteină ce musculară
genei pentru distrofină menţine integritatea Duchenne
(Xp21); membranelor celulelor (DMD)
musculare;

32
 Efectul fenotipic al mutaţiilor
patogene

Mutaţiile sunt cauze frecvente ale bolilor sau predispoziţiei la boală;

● Efectul mutaţiei asupra funcţiei proteinei (pierdere sau câştig)

● Tipul şi funcţia proteinei (enzimă, receptor, canal, proteină structurală...)
● Gradul de manifestare a fenotipului la heterozigoţi;
● Fondul genetic al persoanei (interacţiuni nealelice);
● % de celule afectate;
● Originea parentală a genei în cazul bolilor de amprentare.

Efectul fenotipic al mutaţiilor depinde de:

33
Boli cu pierdere de funcţie:

●
FH – hipercolesterolemia familială – 1:500 – lipsa receptorului la LDL;
●
PKU – FENILCETONURIA;
●
BOLILE LIZOSOMALE

Boli cu câştig de funcţie – efect de dozaj:

●
Boala Charcot-Marie-Tooth – degenerescenţă nervoasă periferică;
●
Acondrodisplazia – activitate permanentă a receptorului de creştere a fibroblaştilor , în absenţa ligandului;
●
Inversia sexuală la indivizii 46,XY prin duplicaţia genei DAX

Boli prin achiziţia unor proprietăţi noi a proteinelor mutante –

●
Alela Pittsburg a alfa1-antitripsina (care în mod normal inhibă elastaza) inhibă trombina – tulburare de coagulare letală;
●
Boala Alzheimer – producerea unei proteine toxice prin mutaţia genei pentru β-ameloid

Boli prin expresia heterocronică sau ectopică:

●
Diferite forme de cancer;
●
Persistenţa ereditară a hemoglobinei fetale
34