Hepatita autoimuna

Denumire
Inca de cand a fost descrisa in perioada anilor 1950,
afectiunea a fost cunoscuta sub o varietate de termeni:
Hepatita lupoida,
Hepatita cu celule plasmoide,
Hepatita autoimuna cronic activa.
Incidenta, prevalenta
Incidenta
0,8-1,9 cazuri/ 100.000 anual

Prevalent
10-20 cazuri/ 100.000
MANIFESTARI CLINICE

Spectrul include:
Pacienti asimptomatici,
Cei cu simptome considerabile și uneori debilitante,
Cei cu insuficienta hepatica acuta.

De asemenea, dupa perioade lungi de boala subclinica,

se poate manifesta clinic, uneori in faze avansate
Pacienti asimptomatici
descoperirea unui nivel ridicat al aminotransferazelor
poate fi singurul indiciu al prezenței bolii hepatice

ocazional, pacientul asimptomatic este diagnosticat

atunci cand la o interventie chirurgicala abdominala
efectuata dintr-un alt motiv chirurgul observa un ficat
anormal, uneori cu aspect cirotic.
Insuficienta hepatica acuta

Icter profund,
Timpul de protrombina crescut,
Valori ale aminotransferazelor >1000 U/L

O astfel de prezentare este neobisnuita in cadrul hepatitelor

autoimune.
Multi pacienti cu o prezentare acuta prezinta ciroza la biopsia
hepatica. Astfel, ei trebuie sa fi suferit de afectiune subclinic
pentru o anumita perioada (considerabila) de timp.
Intre
astenie fizica,
fatigabilitate,
stare de rau,
anorexie,
greata,
dureri abdominale,
prurit.

Desi nu este specifica hepatitei autoimune, artralgiile care
implica articulatiile mici este o caracteristica clinica
importanta.
Manifestari extrahepatice
anemie hemolitica,
purpura trombocitopenica idiopatica,
diabet zaharat de tip 1,
tiroidita autoimuna,
boala celiaca,
colita ulcerativa (care este mai frecvent asociata cu
colangita sclerozanta primitiva)

sindrom autoimun poliglandular (la copii cu hepatita

autoimuna de tip 2).
Examen clinic

Anomalii la examinarea fizica variaza de la

O examinare fizica normala
la
Prezenta de
hepatomegalie,
splenomegalie,
stigmate ale unei boli cronice de ficat,
icter.
Complicatii

cele observate in orice boala progresiva hepatica

apar la pacientii cu boala netratata sau care nu
raspunde la tratament

Carcinom hepatocelular primar - mai putin frecvent

decat in hepatitele virale cronice.
DIAGNOSTIC

anomalii histologice si serologice relativ caracteristice

excluderea altor forme de boli hepatice cronice
Anomalii de laborator compatibile și
histologice
teste biochimice hepatice anormale,
o crestere a nivelului total IgG sau gamaglobulinelor ,
markeri serologici (ANA, SMA, anti-LKM-1, or anti-
LC1),
interface hepatitis (hepatita de interfata).

anticorpi aditionali (anti-SLA si pANCA).

Studii colangiografice pentru a exclude colangita
sclerozanta primitiva la pacientii care nu raspund la terapie
cu corticosteroizi dupa 3 luni sau cei care au colita
ulcerativa asociata.
Elemente de laborator
Cresterile de aminotransferaze sunt mai predominante
in hepatita autoimuna decat cele ale bilirubinei si
fosfatazei alcaline

In unele cazuri, cu toate acestea, hepatita autoimuna

are un tablou colestatic marcata de niveluri ridicate de
bilirubina conjugata și fosfatază alcalina.
 In acest context, trebuie avuta in vedere obstructia extrahepatica
(diagnosticata prin studiile imagistice) si formele colestatice de
hepatita virala, ciroza biliara primitiva, colangita sclerozanta
primitiva si sindroamele overlap.
Elementele de laborator
o crestere a globulinelor serice, in special
gamaglobuline si, in general, IgG, care insa nu sunt
prezente in toate cazurile
 Histologie

Infiltrat portal cu celule mononucleare

Necroza piecemeal sau hepatita de interfata
Un infiltrat exuberant cu plasmocite (hepatita cu plasmocite), rozete de
hepatocite si celule gigantice multinucleate
Emperipoleza (penetrarea activa a unei celule in si printr-o celula mai mare)
Anomalii ale ductului biliar (colangita distructiva și nedistructiva,
ductopenie)
Fibroza

Natura nonspecifică a modificărilor histologice !!!

Anticorpi
Hepatita autoimuna de tipul 1
antinucleari (ANA),
anti-muschi neted (ASMA),
si / sau anticorpi antiactina
anti SLA (10 -30% dintre adulti and 60% dintre copii)
ocazional, anticorpi antimitocondriali
anti-ADN monocatenar (anti-ssDNA) si dublu catenar (anti-dsDNA)
p ANCA

Hepatita autoimuna de tipul 2

anti LKM-1
anti SLA
anti-antigen citosolic hepatic (LC-1)
Diagnostic
Exista unii pacienti care prezinta toate caracteristicile
hepatitei autoimune, dar nu prezinta autoanticorpi
(ANA, ASMA, anti SLA/LC, ANCA, si LKM-1.

In prezent, sunt considerati a avea hepatita cronica

criptogenica sau ciroza criptogenica.
Un raspuns terapeutic la terapia imunosupresiva poate fi
singurul indiciu ca hepatita autoimuna ar fi boala care
sta la baza anomaliilor biochimice/simptomelor acestor
pacienti.
Sisteme de punctare
Autoanticorpi - ANA, ASMA - 1:40 (1p); ≥ 1:80 (2p)
OR - LKM ≥ 1:40 sau SLA pozitiv (2p)
IgG > LSN (1p); > 1.1 LSN (2p)
Histologie ficat: compatibila (1p); tipica (2p)
Hepatita virala absenta (2p)

88% sensibil, 97% specific pentru un scor de ≥ 6 (dg

probabil)
81% sensibil, 99% specific pentru un scor de≥ 7 (dg definitiv)
DIAGNOSTIC DIFERENTIAL
Celelalte boli autoimune ale ficatului (ciroza biliara
primara, colangita sclerozanta primitiva, sau
sindroame overlap)

Hepatitele acute 
Hepatita cronica cu VHC
Tratament
HAI = in general, o afectiune “steroid responsiva”.

Administrarea adecvata de corticosteroizi poate

îmbunatati calitatea vietii, poate prelungi
supravietuirea si poate intarzia necesitatea
transplantului de ficat.
Speranța de viata a pacientilor tratati este similara cu
cea a pacientilor care au fost urmariti timp de pana la
20 de ani
Vaccinare

Vaccinarea pacientilor cu hepatita autoimuna ,

inclusive de hepatita A si B, inainte de a incepe terapia
imunosupresiva
INDICATII PENTRU
TRATAMENT 
Decizia de a trata trebuie individualizata bazandu-se pe :
Severitatea simptomelor,
Gradul de crestere a concentratiilor serice ale
aminotransferazelor și IgG-urilor,
Anomaliile histologice,
Potentialele efecte adverse.

Gradul cresterii aminotransferazelor si gama globulinelor

nu se coreleaza neaparat cu leziunile histologice.
Modificarile histologice reflecta cu mai multa acuratete
severitatea bolii.
INDICATII PENTRU
TRATAMENT
Tratamentul imunosupresiv trebuie initiat :
la pacientii cu aminotransferaze serice de peste 10 ori
mai mari decat limita superioara a valorilor normale,
cel putin de cinci ori limita superioara a valorilor
normale in asociere cu niveluri serice de gamma-
globuline de cel putin doua ori limita superioara a
valorilor normale,
si/sau caracteristici histologice de necroza in punti sau
necroza multilobulara
INDICATII PENTRU
TRATAMENT

Tratamentul trebuie administrat si la pacientii cu ciroza

decompensata care sufera de boala activa.
Raspunsul poate fi excelent chiar si la cei care au
suferit deja sangerari din varicele esofagiene sau care
au ascita semnificativa.

Multi pacienti raspund la initierea tratamentului, iar
supravietuirea la 10 ani pentru pacientii tratati
depaseste 90%.
INDICATII PENTRU
TRATAMENT
Tratamentul imunosupresiv poate fi luat in
considerare: la adultii fara simptome si anomalii
usoare de laborator si histologice.

Decizia trebuie individualizata si balansata cu riscurile

tratamentului.
INDICATII PENTRU
TRATAMENT
Tratamentul imunosupresor NU trebuie initiat la
pacienti: cu activitate minima sau fara activitate
histologica, sau ciroza inactiva

Astfel de pacienți trebuie urmariti la fiecare trei pana

la sase luni.
INDICATII PENTRU
TRATAMENT
Tratamentul imunosupresor NU trebuie initiat la
pacientii:
cu conditii comorbide preexistente (compresie
vertebrala, psihoza, diabet zaharat, hipertensiune arteriala
necontrolata) sau intolerante cunoscute anterior la
prednison; 
cu exceptia cazului in care boala este severa si
progresiva si pot fi instituite masuri de control adecvate
pentru comorbiditatile (semnificative) existente.
INDICATII PENTRU
TRATAMENT

Azatioprina NU trebuie adminstrata

la pacientii cu citopenii severe pre-initierea terapiei
(numar de leucocite sub 2.500/µL sau număr de
trombocite sub 50.000/ µL).
sau o deficientă completa cunoscuta a activitatii
tiopurinmetiltransferazei.
Situatii speciale

HAI tinde sa fie mai grava la copii comparativ cu

adultii, posibil datorita unei intarzieri in diagnosticare.
Pana la jumatate dintre copii au ciroza în momentul
diagnosticarii; astfel, la copii, tratamentul este de
obicei recomandat la momentul diagnosticarii.
  ALEGEREA TERAPIEI INIȚIALE
Glucocorticoizi
Azatioprina

Regimurile combinate permit utilizarea unor doze mai

mici de glucocorticoizi, reducand astfel efectele
secundare asociate cu glucocorticoizi.

Ciclosporina poate sa fie o alternativa rezonabila la copii

Budesonida
DOZE
Doua regimuri initiale de tratament sunt considerate a
fi la fel de eficiente în AIH severa :
prednison(60 mg zilnic) singur
sau
o doza mai mica de prednison (30 mg pe zi) in asociere
cu azatioprina (50 mg pe zi sau 1-2 mg / kg greutate
corporala).

Prednisonul trebuie sa fie mentinut la un nivel

individual suficient pentru a mentine remisia.
Rezultatele tratamentului
Nu a fost realizat un consens privind durata optima a
tratamentului.
Ca regula generala, tratamentul este continuat pana la obtinerea
remisiunii, esecul tratamentului sau dezvoltarea toxicității
medicamentoase.

 Remisiunea este definita ca (toate de mai jos):

rezolutia simptomelor,
reducerea concentratiilor serice ale aminotransferazelor la mai
puțin de două ori fata de limita superioara a valorilor normale,
normalizarea nivelurilor serice de bilirubina si gama globuline,
ameliorarea histologiei hepatice la normal sau doar hepatita portala
usoara (sau activitate minima sau absenta la pacientii cu ciroza)
Rezultatele tratamentului
Aproximativ 90% din pacienti au o imbunatatire a
concentratiilor serice ale aminotransferazelor,
bilirubinei si gamaglobulinelor in doua saptamani de la
initierea tratamentului;
Ameliorarea histologica urmeaza îmbunatatirii
biochimice dupa 3-8 luni.
Nivelurile serice ale autoanticorpilor nu par sa reflecte
evolutia bolii si nu ar trebui utilizate pentru
monitorizarea activitatii acesteia.
Aproximativ 65% si 80% dintre pacienti ajung la
remisiune la 18 luni si, respectiv, 3 ani de tratament.
TRANSPLANT DE FICAT

Pacientii care sunt refractari sau intoleranti la terapia

imunosupresiva si dezvolta boala hepatica in stadiul
final necesita transplant hepatic
In ciuda imunosupresiei intensive care urmeaza
transplantului hepatic, pacientii sunt expusi riscului de
recadere de hepatita autoimuna pe ficatul transplantat.
Boala Wilson
Epidemiologie
Degenerascenta hepatolenticulara
Defect autosomal recesiv al transportului celular al
cuprului
Prevalenta de aproximativ 1 caz la 30.000 de nasteri
vii in majoritatea populatiilor
PATOGENIE

Un defect in excretia biliara a cuprului duce la

acumularea acestuia in ficat. In timp, ficatul este
deteriorat progresiv si eventual devine cirotic.
Defectul genetic in boala Wilson e localizat pe
cromozomul 13 si implica o proteina transportoare a
cuprului la nivel de membrana hepatocitara (ATP7B)
Genetica
Multiple mutatii ale acestei gene identificate la
pacientii cu boala Wilson.
Mutatia H1069Q este una dintre cele mai frecvente cu
o frecventa alelica intre 10-40% in populatii.
 Majoritatea pacientilor sunt heterozigoti compusi,
purtand doua mutatii diferite pe fiecare dintre cei doi
cromozomi pereche.
PATOLOGIE
In boala Wilson, prima leziune apare in ficat (locul
acumularii initiale a cuprului).
Infiltrate steatozice hepatocitare
Incluziuni glicogenice in nuclei
Fibroza portala
PATOLOGIE
Odata cu progresia bolii, se instaleaza necroza
hepatocelulara, iar leziunile histologice seamana cu
cele ale hepatitei cronice autoimune.
Sunt prezente inflamatie portala si fibroza, necroza de
interfata (piecemeal necrosis), balonare marcata si
necroza a hepatocitelor periportale si eventual ciroza
hepatica.
PATOLOGIE

Coloratiile histologice specifice pentru cupru arata o

cantitate mare de depozite de cupru in ficat, celulele
tubulare renale si creier. Initial, depozitarea in ficat
este difuza dar poate fi focala daca este prezenta ciroza
hepatica.
La microscopul electronic se observa modificari
mitocondriale cu dilatarea varfurilor cristelor
mitocondriale.
MANIFESTARI CLINICE
Copiii cu boala Wilson prezinta depunere de cupru
progresiva, initial silentioasa, ce va produce in timp
manifestari clinice.
Manifestarile clinice apar pe masura ce depunerea
cuprului hepatic si extrahepatic progreseaza.
Sunt rare inainte de varsta de 6 ani si aproape intotdeauna
prezente peste varsta de 30 de ani, desi debutul a fost
descris si la pacienti in varsta de 3 ani sau la 70 de ani.
Variabilitatea varstei la care debuteaza manifestarile
bolii Wilson reflecta probabil diferitele mutatii, precum
si alti factori extragenici.
MANIFESTARI CLINICE
Copiii pot prezenta descoperirea intamplatoare de enzime
de hepatocitoliza crescute fara ca acestia sa aiba
simptome clinice.

Boala hepatica poate progresa silentios pana la

adolescenta, cand pacientii se prezinta cu complicatii ale
cirozei sau insuficienta hepatica acuta.

In unele cazuri, manifestarile extrahepatice le preced pe

cele hepatice, desi la acel moment boala hepatica este
deja instalata.
MANIFESTARI CLINICE

Unele studii arata ca adolescentii tind sa se prezinte cu

boala hepatica, in timp ce adultii tineri sunt mai
predispusi sa prezinte debut cu simptome
neuropsihiatrice.

Realmente toti pacientii cu boala neuropsihiatrica

prezinta ciroza compensata, care de multe ori nu e
detectata pana cand boala Wilson nu e diagnosticata.
BOALA HEPATICA

Hepatita cronica - aproximativ 40% din pacientii cu

boala Wilson prezinta semne si simptome ale unei boli
hepatocelulare cronice, fie hepatita cronica, fie ciroza.
Teste functionale hepatice anormale, asimptomatice.
DAR SI:
Semne de Hipertensiune portala .
Insuficienta hepatica acuta/fulminanta (adesea la copii
sau adulti tineri) asociata de obicei cu anemie
hemolitica.
BOALA NEUROLOGICA
Pacientii tineri la care boala nu este detectata in stadiul de
disfunctie hepatica, se pot prezenta cu simptome
neuropsihiatrice.
Manifestari neurologice sunt prezente in pana la 35%
dintre pacientii cu boala Wilson.
Semne:
Tremor parkinsonian-like
Rigiditate
Mers stangaci/ tulburari d emers
Tulburari de vorbire
Risus sardonicus
Salivatie incontrolabila
BOALA NEUROLOGICA

La acesti pacienti, concentratia de cupru din lichidul

cerebrospinal este mai mare de 3-4 ori comparativ cu
subiectii normali si cu pacientii cu boala Wilson fara
semne neurologice.
Aceste valori scad odata cu tratamentul (de chelare) si
reprezinta un parametru cantitativ pentru monitorizarea
terapiei.
BOALA PSIHIATRICA
Aproximativ 10% din pacienti prezinta manifestari
psihiatrice:
Schimbari subtile de personalitate
Scaderea performantelor scolare
Tulburari de dispozitie
Depresie
Paranoia
Catatonie
Alte manifestari
Depunerea cuprului in alte organe:

Sindrom Fanconi (disfunctie tubulara proximala -

glicozurie, aminoacidurie, hipouricemie si acidoza
tubulara renala proximala)
Nefrolitiaza (poate fi secundara acidozei tubulare renale
distale)
Artropatie (ocazional condrocalcinoza, cel mai mai
frecvent la nivel de genunchi)
Impotenta
Aritmii cardiace
DIAGNOSTIC
Varsta - cei mai multi pacienti au varste curpinse intre
5 si 40 de ani.
Inelul Kayser-Fleischer ( depozite pigmentare
granulare de cupru in membrana Descemet a corneei) -
inel prezent la aproximativ 50-60% dintre pacientii cu
afectare hepatica izolata, comparativ cu mai mult de
90% dintre pacientii care prezinta afectare neurologica.
DIAGNOSTIC
Inelul Kayser-Fleischer nu este specific numai bolii
Wilson, fiind rar raportat si in boli colestatice cronice
cum ar fi ciroza biliara primitiva sau colestaza
neonatala la copii.
Cataracta “in floarea soarelui” (Sunflower cataracts) -
depozite de cupru cristaliniene; pot fi observate la
examinarea ptr inelul Kayser-Fleischer. La fel ca
acesta, cataracta dispare treptat, odata cu tratarea bolii
Wilson, si chelarea cuprului.
Diagnostic

Boala neuropsihiatrica
Transaminaze serice - de obicei usor sau moderat
crescute.
Confirmare
Concentratia ceruloplasminei in ser:
85-90% dintre pacientii cu boala Wilson au un nivel
scazut de ceruloplasmina in ser.
Un nivel foarte scazut (<50 mg/L sau <5mg/dL)
reprezinta o dovada puternica pt diagnosticul de boala
Wilson.
Totusi, nivelul de ceruloplasmina serica ca singura
dovada nu asigura sau exclude diagnosticul.
Exista situatii care pot creste nivelul ceruloplasminei
serice (sindroame de colestaza, consumul de pilule
contraceptive).
Confirmare
Concentratia ceruloplasminei in ser:
O concentratie in ser a ceruloplasminei mai mica de 20
mg/dL la un pacient ce prezinta inel Kayser Fleischer se
considera ca fiind pozitiv pt diagnostic.
Confirmare
Concentratia cuprului in ser:
In timp ce depozitele totale de cupru ale organismului
sunt crescute in boala Wilson, concentratia cuprului in
ser este scazuta proportional cu reducerea
ceruloplasminei serice.
Nivelul seric de cupru nelegat de ceruloplasmina ?? este
mai mare de 25 mcg/dL la majoritatea pacientilor
netratati cu boala Wilson (normal <15 mcg/dL). O
crestere marcata poate fi observata in insuficienta
hepatica fulminanta datorata bolii Wilson, unde cuprul
este eliberat brusc din depozitele tisulare.
Confirmare
Boala Wilson este tipic asociata cu o excretie urinara de cupru
>100mcg in 24 de ore, cu toate ca au fost descrise valori mai
scazute in pana la 25% dintre pacientii presimptomatici cu
boala confirmata.

Valorile cupruriei din boala Wilson pot fi observate si la

pacienti cu alte forme de boala hepatica cronica activa.
DAR
Administrarea de D-Penicilamina creste foarte mult excretia
cuprului in urina la pacientii cu b. Wilson (mai mult 1600 mcg
per 24h) si intr-o mai mica masura la pacientii cu alte forme de
boli hepatice.
Confirmare
Concentratia hepatica a cuprului
 determinarea cantitativa a curpului hepatic la pacientii
cu b. Wilson releva de obicei mai mult de 250 mcg de
cupru per gram de tesut hepatic uscat (normal <50 mcg
per gram)
Totusi, au fost descrise si cantitati hepatice de cupru
normale la unii pacienti cu b. Wilson (eroare de
esantionaj ??).
Confirmare
Histologia ficatului:
Similara cu cea a hepatitei autoimune si a steatohepatitei
nonalcoolice. Boala Wilson trebuie luata in considerare
atunci cand pacientii au un raspuns slab la terapia
standard pentru hepatita autoimuna.
O coloratie histologica pentru depozitele de cupru poate
fi sugestiva.
Totusi, coloratia pentru cupru are o sensibilitate limitata;
iar absenta colorarii nu exclude diagnosticul.
Confirmare
Testare genetica:
 testarea mutatiei e dificil de realizat
SCREENINGUL MEMBRILOR FAMILIEI

Rudele de gradul intai ale pacientilor cu b. Wilson

trebuie sa faca screening.
Tratament

La pacientii cu b Wilson este necesara terapia pe tot

parcursul vietii.
Tratamentul trebuie efectuat in doua faze:
Indepartarea cuprului tisular care a fost acumulat.
Preventia reacumularii.
Chelatori potenti
D-penicilamina
30% dintre pacienti nu tolereaza terapia pe termen lung
din cauza reactiilor adverse.
dozele initiale de 250 până la 500 mg/zi, se cresc cu câte
250 mg la patru/șapte zile, până la un maxim de 1000-
1500 mg/zi, în două pana la patru prize zilnice.

Trientina
Optiune rezonabila pentru terapia primara.
Incidenta mai mica a reactiilor adverse.
Intre 750-1500 mg pe zi in doua sau trei prize.
Faza de mentinere
D penicilamina
O doza mai mica (750-1000 mg pe zi in 2 prize) e suficient in
timpul fazei de mentinere (de obicei dupa 4-6 luni)

Trientina
750-1000 mg pe zi

Saruri de zinc- interfera cu absorbtia cuprului

Acetat de zinc- 150 mg pe zi in 3 doze

Tetrathiomolibdat de amoniu
nu este inca comercializat
D-penicilamina
Reactia de hipersensibilitate imediata ??(apare intre prima si
a treia saptamana de la debutul terapiei) e caracterizata prin:
Febra
Eruptii cutanate
Limfadenopatii
Neutropenie
Trombocitopenie
Proteinurie
Medicamentul trebuie interupt imediat la acesti pacienti si
inlocuit cu alta optiune terapeutica (de obicei trientina).
D-penicilamina
Reactii intarziate:
Proteinurie (sindrom nefrotic)- necesita intreruperea medicamentului
Glomerulonefrita crescentica (rapid progresiva)
Sdr Goodpasture
Toxicitatea maduvei osoase (trombocitopenie severa sau aplazie medulara totala)
Miastenia gravis
Polimiozita
Hepatotoxicitate
Pierderea gustului
Sdr Lupus-like caracterizat prin hematurie, proteinurie si Ac antinucleari pozitivi
Modificari la nivelul pielii cum ar fi: elastoza perforanta serpinginoasa, pemfigus,
lichen plan, stomatita aftoasa
Greata, varsaturi, anorexie

Statusul neurologic al pacientilor cu simptome predominant neurologice se

inrautateste initial la aproximativ 10% dintre pacienti dupa inceperea
tratamentului.
Dieta

Dieta saraca in cupru

Evitarea alimentelor bogate in cupru cum ar fi: ficat,
rinichi, crustacee, nuci, fructe uscate, fasole, mazare,
grau neprocesat, ciocolata, cacao, ciuperci
Monitorizarea terapiei 
Masurarea excretiei cuprului urinar/24 h. Obiectivul
initial este excretia urinara a 2000 mcg Cu/zi.
Dupa chelarea Cuprului, pacientii pot fi trecuti pe
terapia de mentinere (dozarea repetata a Cuprului
urinar intre 200 si 500 mcg pe 24/h in timp ce se afla
pe tratament). Majoritatea pacientilor au nevoie de 1
pana la 5 ani de terapie pentru atingerea acestor
obiective.
PROGNOSTIC
Prognosticul la pacientii cu boala Wilson este excelent
la toti, in afara de cei cu boala avansata si cei cu
insuficienta hepatica progresiva rapida si hemoliza.
Disfunctiile neurologice, psihiatrice si hepatice se
imbunatatesc odata cu tratamentul, iar rezultatele
testelor biochimice ale ficatului revin la normal de
obicei.
Nu pare sa existe un risc crescut de carcinom
hepatocelular.
Hemocromatoza ereditara
Epidemiologie
Hemocromatoza ereditara este o boala autozomal
recesiva in care mutatiile genei HFE determina o
crestere intestinala a absorbtiei de fier.

Frecventa heterozigotilor este de pana la 8-10% in

populatiile caucaziene din Statele Unite si Europa de
Est, cu o frecventa de aproximativ 5/1000 (0.5%)
pentru starea homozigota
Fiziopatologie
La subiectii normali, absorbtia fierului hemic si non-
hemic este invers corelata cu depozitele de fier,
reflectate de catre concentratia serica a feritinei

Homozigotii HE sunt caracterizati de o absorbtie

crescuta a ambelor tipuri de fier (hemic si non-hemic)
Manifestari clinice
Cateva calcule simple explica de ce manifestarile
clinice ale HE se produc tipic dupa varsta de 40 de ani
la barbati si mai tarziu la femei.
Un pacient absoarbe 4mg/zi
Retentia a 3mg de fier/zi
Acumulare neta de fier pe an aproximativ 1g
Pana la varsta de 40 sau 50 de ani fierul total acumulat
nu va atinge mai mult de 20g
Manifestari clinice
Fierul retinut in HE este depozitat primar in celulele
parenchimatoase, acumularea in celulele
reticuloendoteliale petrecandu-se mult mai tarziu.
Boala hepatica
Pigmentare a pielii
Diabet zaharat
Artropatie
Impotenta (la barbate)
Marirea cordului cu sau fara insuficienta cardiaca sau
defecte de conducere
Boala hepatica
Hepatomegalie, enzime hepatice crescute si eventuala
dezvoltare a fibrozei si a cirozei

Reversibilitatea acestor schimbari dupa eliminarea

terapeutica a fierului este mai probabila in stadiile
incipiente ale bolii, dar se poate intampla chiar si
pacientii cu ciroza si varice.
Carcinom hepatocelular
Risc crescut de carcinom hepatocelular la pacientii cu
hemocromatoza ereditara

Estimarile riscurilor variaza considerabil: de la cresteri

de 20 de ori pana la de 200 de ori fata de populatia
generala
Diabet zaharat
Prezent la aproximativ 50% din pacientii cu HE care
prezinta simptome

Pacientii cu HE si DZ care necesita insulina pot avea o

scadere a necesarului de insulina dupa
depletorizarea/eliminarea terapeutica a fierului
Artropatie
Prezinta intreg spectrul bolii cu depozite cristaline de
calciu pirofosfat

Simptomele artropatiei nu raspund de obicei la

eliminarea fierului
Afectarea cardiaca 

Insuficienta cardiaca
Afectari ale conducerii precum boala de nod sinoatrial

Tratamentul a fost asociat cu reversia disfunctiei

ventriculare stangi. Uneori, disfunctia miocardica
poate fi ireversibila la pacientii cu boala avansata.
Hipogonadism
Acumularea de fier se face predominant in zona
anterioara a glandei hipofize, in timp ce acumularea
posterioara este rara.

Hipogonadism secundar
Alte deficiente hipofizare pot sa fie prezente, dar sunt
mai putin frecvente
Susceptibilitate la infectii specifice 
Factori de risc pentru infectia cu Listeria
Supraincarcarea cu fier a macrofagelor poate sa le scada
fagocitoza
Nivelul crescut de fier seric poate sa creasca virulenta bacteriana

Yersinia enterocolitica
Organism sideroforic (iubitor de fier)
Contine cateva cai metabolice de facilitare a ingestiei de fier, care
ii este esential pentru dezvoltare

Septicemia cu Vibrio vulnificus este mai comuna la pacientii

cu HE, in contextual consumului de fructe de mare nepregatite
termic.
Depozitele totale de Fe din organism

3 spre 4 grame (in mod normal). Exista in urmatoarele

forme:
Hemoglobina in eritrocite — aproximativ 2.5 grame
Proteine continatoare de fier ca mioglobina, citrocromi,
catalase — 400 mg
Fier legat de transferina in plasma — 3 pana la 7 mg
Depozitele de fier sunt sub forma feritinei sau
hemosiderinei. Adultii au aproximativ 1g de Fe in
depozite (majoritar in ficat, splina si maduva osoasa).
Diagnostic
Analize de rutina ptr statusul depozitelor de fier:
Concentratie plasmatica/serica a fierului – in mod
normal 60 pana la 150 microg/dL.
Concentratia transferinei (capacitatea totala de legare a
fierului plasmatic CTLF) — normal 300 pana la 360
microg/dL. Ratia fierului plasmatic la transferina permite
calcularea saturatiei transferinei — normal 20-50%.
Feritina plasmatica — normal 40 pana la 200 ng/mL
(microg/L)
Diagnostic
Analize de rutina ptr statusul depozitelor de fier:
Nivelurile de cutoff pentru screening 
 Saturatia transferinei ≥60% la barbati sau ≥50% la femei a permis
detectarea a peste 90% din pacientii cu HE homozigoti care au
simptome clinice sau suprancarcare de fier documentata.
 Concentratiile feritinei plasmatice peste 300 ng/mL la barbati si
200 ng/mL la femei ofera suport in diagnosticul supraincarcarii cu
fier, in contextul excluderii unui sdr inflamator.
Feritina
Doar pacientii cu HE si feritina serica>1000 ng/mL
sunt la risc de a dezvolta ciroza hepatica

Nivelurile crescute de feritina in absenta
supraincarcarii cu fier 
Hepatitele cronice virale,
Boala hepatica alcoolica,
Steatohepatita nonalcoolica
Citokinele inflamatorii crescute (boli inflamatorii,
sindrom metabolic si malignitati) pot determina cresterea
concentratiei plasmatice a feritinei
Testare definitiva
Pentru diagnosticul supraincarcarii hepatice cu fier si
consecintelor sale (ciroza) se utilizeaza biopsia
hepatica,
Studiile imagistice noninvazive, ca CT sau
masuratorile RMN au devenit (odata cu progresul
tehnologic) semnificativ mai specifice in detectarea
depozitelor crescute de fier hepatice si cardiace
Biopsie hepatica
Supraincarcarea parenchimatoasa cu fier poate fi
demonstrata prin coloratia Perls cu albastru de Prusia a
unei probe bioptice hepatice
Examinarea histologica standard poate determina
prezenta fibrozei.
Biopsie hepatica
Tesutul hepatic poate sa fie direct analizat si pentru
continutul in fier, majoritatea fiind nonhemic (valori
normale <36 micromol/g, in timp ce valorile >71
micromol/g sunt inalt sugestive pentru HE homozigot)
Pacientii care nu au nevoie de biopsie
hepatica

Diagnosticul a fost stabilit clar pe baza testarii genetice

(vezi mai jos)
si
Exista o slaba probabilitate in a gasi fibroza sau ciroza
semnificativa la nivel hepatic
Raspunsul la flebotomie

Daca exista motive pentru care o biopsie hepatica nu

poate fi realizata, dar supraincarcarea cu fier este
suspectata, clinic se poate confirma prezenta acesteia
la majoritatea pacientilor prin determinarea numarului
flebotomiilor saptamanale (de ~500ml, fiecare
eliminand astfel 200-250mg de fier elementar) care
este necesar pentru a ajunge in eritropoieza in deficit
de fier (anemie feripriva).
Procedeul se numeste flebotomie cantitativa.
Testarea genetica pentru HH (gena HFE)

Analiza mutatiilor C282Y si H63D

Tratament
FLEBOTOMII REPETATE
Cea mai simpla, ieftina si eficienta modalitate de a
elimina fierul acumulat la pacientii non-anemici cu
supraincarcare de fier este prin terapia prin flebotomie
Pentru pacientii cu HE si un depozit estimat de fier de 10g,
o flebotomie pe saptamana timp de 50 de saptamani ar trebui
sa realizeze o depletie completa a depozitelor acumulate de
fier.

Feritina serica (< 50 ng/mL) si saturatia transferinei (< 50%)

pot fi folosite pentru a monitoriza raspunsul la flebotomie.
Tratament

Pentru mentinere, majoritatea pacientilor necesita cate

o flebotomie de 500 mL la fiecare 2-4 luni
Tratament

Afereza eritrocitara
Eritrocitele sunt separate intr-o maniera izovolemica,
plasma pacientului fiind returnata pacientului
Cantitati mult mai mari de fier pot fi eliminate per
sesiune decat prin flebotomie
Tratament

CHELARE A FIERULUI
desferioxamina
Etanol

Consumul a 40-60g pe zi de alcool (cantitate

echivalenta aproximativ cu 4 pahare de vin sau bere) a
fost asociata cu o crestere de pana la 9 ori in
probabilitatea de a dezvolta ciroza intr-un studiu de
cohorta ape 224 pacienti homozigoti C282Y
documentati cu supraincarcare de fier.
Prognostic

Prezenta sau absenta cirozei pare sa fie un factor

determinat al prognosticului
Boala granulomatoasa a ficatului
Granuloamele pot fi prezente in ficat intr-o varietate de
conditii.
Prezenta lor in ficat poate fi un prim indiciu al unei
boli sistemice.
HISTOPATOLOGIE
Non-cazeoase – in Sarcoidoza

Cazeoase – caracterizate prin necroza centrala (tuberculoza).

Inele de fibrina – in care celulele epiteliale incojoara o

vacuola care adesea are un inel de fibrina in jur (Limfoame
Hodgkin , Infectie cu Citomegalovirus, leishmanioza,
hepatita A, toxoplasmoza, arterita cu celule gigante, febra Q
si utilizarea de allopurinol).

Lipogranuloame – care contin o vacuola lipidica centrala

(ingestie de uleiuri minerale).
Manifestari clinice
Depind de etiologie si de severitatea afectarii
hepatocitare

Febra
Transpiratii nocturne si scadere ponderala
Hepatomegalie
Hipertensiune portala(doar in caz de sarcoidoza, ciroza
biliara primara, and schistosomiaza)
La multi pacienti, cresteri minore in ser a
aminotransferazelor si/sau a fosfatazei alcaline pot
reprezenta manifestarea initiala
Afectiuni autoimune

Sarcoidoza
Ciroza biliara primitiva
Granulomatoza Wegener
Polimialgia reumatica
Infectii sistemice

Tuberculoza
Infectie HIV/SIDA (infectii micobacteriene, cu
Cryptococcus neoformans, CMV, histoplasmoza,
toxoplasmoza)
Afectiuni fungice (histoplasmoza, coccidioidomicoza,
criptococoza, candidiaza, blastomicoza)
Febra Q
Bruceloza
Malignitate

Limfoame Hodgkin
Limfoame non-Hodgkin
Carcinoame ale celulelor renale

Leziunile sunt distincte fata de leziunile limfomatoase

si nu se considera a reflecta o etiologie infectioasa
concomitenta.
Medicamente

allopurinol
sulfonamide,
quinidina,

printre altele
Idiopatica

Termenul “hepatita granulomatoasa" se refera la un

sindrom caracterizat prin boala febrila prelungita,
mialgii, hepatosplenomegalie si artralgii de etiologie
incerta.

Tratamentul simptomatic al hepatitei granulomatoase

idiopatice presupune imunosupresoare.
Afectarea hepatica indusa
medicamentos
Afectarea hepatica se poate dezvolta prin folosirea a
multor medicamente, atat a celor pe baza de prescriptie
medicala cat si a celor fara prescriptie, printr-o
varietate de mecanisme.
Un indice inalt de suspiciune este adesea necesar
pentru stabilirea rapida a diagnosticului.
EPIDEMIOLOGIE
Afectarea hepatica indusa de medicamente
incidenta anuala este de 1: 10,000 -1:100,000 din
populatia generala
reprezinta pana la 10% din consultarile efectuate de
hepatologi.

peste1000 medicamente si produse din plante au fost

implicate in aparitia leziunilor hepatice induse de
medicamente (DILI, drug-induced liver injury)
Mecanismele hepatotoxicitatii

 Medicamentele asociate cu DILI pot produce

afectare :
intr-un mod previzibil, dependent de doza (de exemplu
Acetaminofen)
intr-un mod imprevizibil (idiosincrazic).

Reactiile idiosincrazice pot fi mediate imun sau

metabolic.
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Subclinic
Cresteri asimptomatice ale enzimelor hepatice fara a
produce boala clinica manifesta
 Anumite antibiotice, antidepresive, medicamente hipolipemiante,
sulfamide, salicilati, sulfonilureice, quinidina, in general la mai
putin de 5-10% din pacientii tratati
izoniazida (pana la 20%)
tacrina (pana la 50%)
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Subclinic

Majoritatea cresterilor subclinice ale ALT sunt benigne si

se rezolva odata ce agentul cauzator a fost intrerupt.
Timpul de revenire poate fi variabil, dar in general ia de
la cateva saptamani la luni.
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica acuta

reprezentand aproximativ 10% din toate cazurile de
hepatita acuta
pattern-uri:
 colestatica,
 afectare hepatocelulara (citotoxica),
 un model mixt de leziuni citotoxice si colestatice,
 mai putin intalnit, steatoza
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica acuta 

Indepartarea agentului cauzator de obicei duce la

recuperare completa, desi prognosticul este in general
mai sever la pacientii cu afectare hepatocelulara care
prezinta icter.
In cazul afectarii colestatice, icterul poate dura luni pana
la rezolvare.
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE
Afectare hepatica acuta 
Hepatita acuta 
Afectarea hepatocelulara este similara cu cea intalnita in hepatita
virala.
 halotan, tetraclorura de carbon, acetaminofen, beriliu, sulfat de fier;
fenitoina, metildopa, isoniazida, diclofenac, aspirina

rata de mortalitate este de pana la 10% in ansamblu si pana la

80% sau mai mare in cazul aparitiei insuficientei hepatice acute.
cel mai bun predictor al mortalitatii in cadrul afectarii
hepatocelulare acute este un nivel seric al bilirubinei serice de
peste 3 ori fata de normal
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica acuta 

Afectare colestatica

 amoxicilina-clavulanat, captopril, carbamazepina, clorpromazina,

ezetimib, estradiol, flutamida, diclofenac, eritromicina, nafcillina,
ketoconazol, rifampicina, rosiglitazona, trimetoprim-
sulfametoxazol, troglitazone
 rar, amiodarona
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica acuta  

Pattern-uri mixte

 fenitoina, fluorochinolone
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica acuta   

Steatoza acuta
 Icterul este de obicei blând și aminotransferazele serice sunt mai mici decât
cele observate la afectarile hepatice citotoxice.
 Boala poate fi severa și prognosticul rezervat, cu o mortalitate ridicata

 Caracteristicile clinice sunt similare cu cele ale steatozelor de cauza

non-medicamentoasa, incluzând sindromul Reye sau ficatul gras acut
de sarcina
 tetraciclina intravenoasa in doze mari, amiodarona, camfor, cocaina,
piroxicam, acid valproic, zidovudina (AZT), stavudina și
didanozina
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE
Afectare hepatica cronica
se refera in general la prezenta anormala si persistenta a
enzimelor hepatice crescute timp de peste trei pana la sase luni
Perfect superpozabila cu alte cauze de boala cronica de ficat,
cum ar fi hepatita autoimuna sau boala hepatica alcoolica
în general, se rezolva dupa intreruperea tratamentului
medicamentos, dar afectarea hepatica poate progresa catre
ciroza sau insuficienta hepatica
O progresie catre o boala cronica este raportata la aproximativ
5 -10% din reactiile adverse la medicamente, mult mai
frecventa in cazul afectarilor colestatice/ afectarilor mixte.
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica cronica

Hepatita cronica, cu mimarea:
 Unei afectiuni de tip autoimun (metildopa, minociclină,
nitrofurantoină, diclofenac, fenofibrat, papaverină, fenitoină,
propiltiouracil, statine, ecstasy)
 Unei infecții hepatitice virale (fenitoină, dihidralazină)
 Unei hepatite cronice cu markeri autoimuni negativi (lisinopril,
sulfamide, trazodona, uracil, tamoxifen)
 Rar, toxicitate cronica fara boala necroinflamatorie activa
(dantrolen, aspirina, izoniazida)
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica cronica 

Steatoza cronica 
 L-asparaginază, valproat, maleat de perhexilină, amiodaronă
Steato-hepatita
 amiodarona, dietilaminoetoxihexestrol, irinotecan, maleat de
perhexilină
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica cronica 

Fibroza si ciroza rezultand din: 
 steatoza (amiodarona)
 hepatita cronica
 fara manifestari clinice ale unei boli cornice de ficat (metotrexat,
metildopa)
 colestaza cronica (floxuridine)
 hepatopatie congestiva cronica cu sindrom de obstructie
sinusoidala (azatioprina, mercaptopurina, contraceptive orale)
 hipertensiune portala de cauza non-cirotica (vitamina A)
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Afectare hepatica cronica 

Colestaza cronica
Colestaza intrahepatica cronica  (amitriptilină, ampicilină,
amoxicilină-clavulanat, carbamazepină, clorpromazină,
ciproheptadină, eritromicină estolat, haloperidol, imipramină,
arsenic, proclorperazină, fenitoină, trimetoprim-sulfametoxazol,
tiabendazol, tolbutamidă, tetraciclină, contraceptive orale și steroizi
anabolizanți)
Ductopenie (Vanishing bile duct syndrome) -
(amoxicilină, carbamazepină, clorpromazină, clorpropamidă,
clindamicină, flucloxacilină, haloperidol, sulpiridă, tenoxicam,
tiabendazol, antidepresive triciclice, trimetoprim-sulfametoxazol)
Scleroza biliara (floxuridina)
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Boala vasculara
 Tromboza venelor hepatice (contraceptive orale)
Sindromul de obstructie sinusoidala  (alcaloizi de
pirolizidina – gasiti in remedii pe baza de plante,
azatioprina, mercaptopurina, vitamina A, contraceptive
orale, ciclofosfamida, tetraciclina si un numar de agenti
chimioterapeutici - oxaliplatina)
Pelioza hepatica  (steroizi anabolizanti, arsenic, azatioprină,
mercaptopurină, contraceptive orale, danazol, dietilstilbestrol,
tamoxifen, vitamina A, hidroxiuree)
SPECTRUL AFECTARII HEPATICE
INDUSE DE MEDICAMENTE

Hepatita granulomatoasa
alopurinol, amiodarona, carbamazepina, cefalexina,
dapsona, diazepam, diclofenac, diltiazem, saruri de aur,
interferon, izoniazida, mesalazina, metildopa,
nitrofurantoina, penicilina, fenitoina, procainamida,
chinidina, sulfamide, sulfonilureice
DIAGNOSTIC
poate fi dificil
istoric medicamentos!!!
reevaluarea prescriptiilor medicale
excluderea unei alte boli de ficat

Relatia dintre expunerea la medicamente si toxicitatea

hepatica nu este intotdeauna certa.
DIAGNOSTIC
Elementele cheie pentru a putea spune ca un
medicament produce leziuni hepatice includ:
Expunerea la medicament a precedat aparitia leziunilor
hepatice (desi perioada de latenta este foarte variabila)
Excluderea unei alte boli de ficat
Oprirea medicamentului duce la ameliorarea leziunilor
hepatice
!!! Recurente rapide si severe de boala hepatica pot insa
sa apara daca exista o expunere repetata la acel
medicament (astfel, reexpunerea la medicament nu este
recomandata)
TRATAMENT
retragerea medicamentului cauzator
recunoasterea timpurie a toxicitatii medicamentului
este importanta pentru a permite evaluarea severitatii si
monitorizarea insuficientei hepatice acute
recuperarea trebuie asteptata la majoritatea pacientilor
dupa intreruperea tratamentului.
Terapii specifice

N-acetilcisteina pentru toxicitatea acetaminofenului

L-carnitina pentru cazurile de supradozaj cu acid
valproic
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK547852/