2

● Fibromul uterin afectează aproximativ 40 % dintre femeile cu

vârsta cuprinsă între 35 - 55 ani , incidenţa la nivelul Europei
atingând impresionanta cifră de 24 milioane de cazuri¹.

● Simptomele fibromului uterin alterează calitatea vieţii într-o manieră

mult mai invalidantă decât afecţiuni precum astmul , sindromul
colonului iritabil sau boala de reflux gastro-esofagian².

1.Gupta S , Jose J. , Manyonda I. Best Practice and Research Clinical Obstetrics and Gynaecology . 2008 ; 22(4) : 615-626

2.Downes E et al, European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology 2010; 152:96–102

2
Modulatorii Selectivi ai Receptorilor de Progesteron
( SPRM) si Ulipristal Acetat (UPA)
– MECANISM DE ACȚIUNE
SPRM- Modulatorii Selectivi ai Receptorilor Progesteronici

● Compuși―steroidici sau non-steroidici― care se leagă de receptorii

progesteronici

● Modulează transcripția, de o manieră pozitivă sau negativă

● Modulare specifică, în funcție de țesut

SPRM ACȚIONEAZĂ ATÂT CA AGONIȘTI CÂT ȘI CA
ANTAGONIȘTI PROGESTERONICI, ÎN FUNCȚIE DE ȚESUTUL ȚINTĂ

Co-activatori
Aparat de
transcripție
bazală
Activarea transcripției
(agonism
RP RP progesteronic)

SPRMs element al răspunsului progesteronic

Neactivarea
RP RP transcripției
(antagonism
progesteronic)

Co-represori

RP, receptor progesteronic; SPRM, modulatori selectivi ai receptorilor progesteronici

Chabbert-Buffet et al. Hum Reprod Update 2005;11:293–307;
Madauss et al. Mol Endocrinol 2007;21:1066–1081; Spitz. Curr Opin Investig Drugs 2006;7:882–890
LIGANZII RECEPTORILOR PROGESTERONICI POT
AVEA O ACTIVITATE VARIATĂ , DE LA ANTAGONISM
PUR LA AGONISM PUR

Asoprisnil
Onapristonă Telapriston acetat
Mifepristonă Ulipristal acetat Progesteron

Antagoniști SPRM Agoniști

Mezoprogestine

SPRMs: modulatori selectivi ai receptorilor progesteronici

 7
ESMYA

•
DCI : Ulipristal acetate (UPA)

•
Mod de Acţiune : Modulator Selectiv de Receptor Progesteronic
(SPRM) acţionează asupra receptorilor progesteronici prezenţi în ţesutul
fibromatos , endometru şi hipofiză .

•
Structura Chimică : Steroid Sintetic

Side chains added to Progesterone

•
Forma de prezentare : tabletă albă , rotundă conţinând 5 mg substanţă
activă
EFECTUL SPRM LA NIVELUL HIPOFIZEI

Hipotalamus

Hipofiză

Țesut •
SPRM:
endometrial
și uterin ● Blochează selectiv activitatea progesteronică
● Reduce secreția de LH și FSH, dar menține un
nivel mediu al estrogenului folicular
SPRM: modulatori selectivi ai receptorilor progesteronici
EFECTELE UPA ASUPRA CELULELOR DIN FIBROM

● Modularea factorilor responsabili de creșterea celulară și de apoptoză

● Stimularea factorilor proapoptotici (caspaze), care joacă un rol esențial în apoptoza celulară
● Reducerea exprimării factorilor antiapoptotici (Bcl2) și a factorilor de creștere celulară
(PCNA)
•
*Xu et al. Human Reprod 2006
EFECTELE SPRM ASUPRA GLANDEI MAMARE

● Cunoştinţele actuale despre SPRM nu indică nici un impact negativ asupra glandei mamare
● SPRM sunt predominant antagonişti ai receptorilor de progesteron, iar datele actuale pe
animale şi oameni, nu oferă motive de îngrijoare în ceea ce priveşte efectul asupra glandei
mamare*

* Poole et al. Prevention of Brca1-mediated mammary tumorigenesis in mice by a progesterone antagonist. Science. 2006 Dec 1;
314(5804):1467-70.

* Wiehle et al. CDB-4124, a Progesterone Receptor Modulator, inhibits mammary carcinogenesis by suppressing cell proliferation and
inducing apoptosis. Cancer Prevention Research 2011, 4 (3): 414-423

* Engman M. et al. The effect of mifepristone on breast cell proliferation in premenopausal women evaluated through fine needle
aspiration cytology. Human Reprod 2008. Vol 23. N°9 Pp. 2072-2079
UPA CA ȘI SPRM

● Previne creșterea LH și ovulația

● Induce amenoreea

● Efect direct anti-proliferativ și apoptotic pe fibrom

● Fără efecte estrogenice sau androgenice

UPA – Date din Studiile de fază III
(PEARL I & II)
 PEARL I
PRINCIPALELE CRITERII DE INCLUDERE

PEARL I
Femei aflate în premenopauză (cu vârste între 18-50 de ani), cu mioame uterine
1 miom uterin de 3 cm în diametru, dar nu mioame >10 cm în diametru
Sângerare uterină excesivă
Scor PBAC >100 în zilele1–8 ale menstruației
Anaemia
Hemoglobină 10.2 g/dL
Eligibile pentru intervenția chirurgicală
Histerectomie, miomectomie, embolizarea arterei uterine sau ablație endometrială

PBAC: Pictorial Bleeding Assessment Chart

PEARL I
OBIECTIVELE PRIMARE ȘI SECUNDARE ALE
STUDIULUI PEARL I

PEARL I
Obiective principale
Demonstrarea eficacităţii superioare a UPA + fier faţă de fier + placebo în:
Reducerea sângerărilor uterine excesive înainte de intervenția chirurgicală
Reducerea volumului total al fibroamelor înainte de intervenția chirurgicală

Obiective secundare
•
Demonstrarea ameliorării simptomelor legate de fibroame ( ex. calitatea vieții,
durerea
•
Evaluarea capacităţii UPA de a reduce volumul uterin
•
Demonstrarea eficacităţii superioare a UPA + fier faţă de placebo + fier, în
corectarea anemiei cauzate de fibroamele uterine
Evaluarea siguranţei administrării UPA la subiecţii cu fibroame uterine
 PEARL I
CONTROLUL SÂNGERĂRII LA 91.5% DINTRE
PACIENTELE PE UPA 5 MG. (OBIECTIV PRIMAR)

01
Patiente cu

0.0
PBAC<75

p<
la EOT
(săptămâna
92.5% 13)
(ITT Populație)

18.8%

Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg

EOT: end of treatment *p<0.001 vs. placebo

PEARL I
INTERVALUL PÂNĂ LA CONTROLAREA SÂNGERĂRII
(PBAC<75) SÂNGERARE CONTROLATĂ DE UPA ÎN 7 ZILE DE LA ADMINISTRARE

UPA10mg
UPA 5mg

Placebo

7 zile
PEARL I
•

IMBUNĂTĂŢIREA CALITĂŢII VIEȚII

UPA a ameliorat semnificativ disconfortul generat de fibroamele uterine
•

18
Disconfortul generat de I: inițial
16
fibroamele uterine: 16.0 S13 : săpt. 13
(media) 14 14.1
14.0

7 întrebări (0 - 4 )* 12
– Sângerarea 14.7
10
– Presiunea abdominală

1
– Frecvența urinărilor 8

.00
1
– Activitatea zilnică

0
. 00

p<
– Fatigabilitatea 6

0
p=
– Dispoziția
4
– Activitatea sexuală 4.0
2.9
2

0
I S 13 I S 13 I S13

*: cu cât mai mic cu atât mai bine Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg

 PEARL I
REDUCEREA SEMNIFICATIVĂ A DURERII Subgrupul
include doar
subiecți cu un
Modificarea medie faţă de valoarea iniţială

Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg scor VAS inițial

peste 40

l 67
l65.5
67 l

Scorul VAS mediu în mm

65.5
61.5

S13
-38%
25
S13 S13
- 51.5% 5 7
-53.5%
Placebo UPA 5 mg UPA 10 mg
5

● Gradul de reducere a durerii este comparabil cu reducerea durerii

postoperatorii (52) cu analgezice narcotice sau non-narcotice P<0.05
 •
PEARL II
PGL 4001’S (UPA’S) EFFICACY ASSESSMENT IN
REDUCTION OF SYMPTOMS DUE TO UTERINE
LEIOMYOMATA
 PEARL II
OBIECTIVE PRIMARE ȘI SECUNDARE
PEARL II
Obiective primare
•
Demonstrarea non-inferiorității eficacității UPA versus GnRHa în reducerea sângerărilor
uterine excesive datorită fibroamelor uterine înainte de intervenția chirurgicală
•
Demonstrarea superiorității profilului de siguranță și de tolerabilitate a UPA versus GnRHa
referitor la bufeuri și la nivelul estrogenului

Obiective secundare
•
Demonstrarea ameliorării simptomelor legate de fibroame ( ex calitatea vieții, durere )
•
Evaluarea capacității UPA de a :
– Reduce volumul a 3 dintre cele mai mari fibroame
– Reduce volumului uterin

Evaluarea profilului de siguranță a UPA la subiecții cu fibroame uterine

GnRHa = gonadotrophin-releasing hormone agonist;

UPA LA FEL DE EFICACE CA AGONISTUL GnRH
ÎN CONTROLAREA SÂNGERĂRII
la >90% dintre paciente s-a normalizat sângerarea (PP)

100 Obiectivul
primar de
90 97.9% eficacitate (non-
inferioritate)
90.3% 89.1% săptămâna 13
80
% de paciente cu PBAC < 75

70

60

50

40

30

20

10

0
UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron
INTERVALUL SCURS PÂNĂ LA CONTROLAREA
SÂNGERĂRII (PBAC<75)
UPA a normalizat sângerarea mai repede decât GnRHa ( 7 zile vs. 30 zile )

UPA
10mg UPA
5mg

Agonist
LHRH

7 days
PEARL II. UPA CONFIRMĂ PROFILUL DE
SIGURANȚĂ SUPERIOR AGONISTULUI GnRH FĂRĂ A
INDUCE SIMPTOME DE MENOPAUZĂ
Co-obiectiv
primar de
bufeuri, săptămâna 13
estradiol, săptămâna 13 siguranță
70 45
(superioritate)

Patients with moderate and severe

40
Media estrogenului seric (pg/ml)

60
35
50

hot flushes (%)

30
40 25

30 20
15
20
10
10 5

0 0
UPA UPA Lupron UPA UPA Lupron
5 mg 10 mg 5 mg 10 mg

● UPA are un profil de siguranță superior agoniștilor GnRH

● UPA nu induce simptome de menopauză
PEARL II
EFECTUL PE REDUCEREA VOLUMULUI FIBROAMELOR
Nesemnificativ statistic între GnRHa și UPA

Reducerea medie % a volumului celor mai mari fibroame

Week 13
0 Modificările față
de dimensiunile
inițiale în
-10 săptămâna 13
(% Populație )

-20

-30
-35.55

-40 -42.05

-50 -53.45

-60
UPA 5 UPA 10 Lupron
mg mg
 PEARL II
ÎMBUNĂTĂŢIREA CALITĂŢII VIEȚII
UPA a îmbunătățit semnificativ calitatea vieții

Scorul mediu de severitate a simptomelor

Scorul de severitate a simptomelor
1- sângerare
2- presiune abdominală
3- frecvența urinărilor
4- fatigabilitate

● Nivelul scorului de severitate a simptomelor la sfârşitul tratamentului

corespunde rezultatelor tipice pentru subiectul sănătos
PEARL I & II URMĂRIREA POST-TRATAMENT
PEARL II. REDUCEREA MEDIE % A VOLUMULUI
CELOR MAI MARI 3 FIBROAME ÎN SĂPTĂMÂNILE
13, 26 & 38
urmărire urmărire urmărire EOT
( săptămâna 13 )
EOT 3 L 6 L EOT 3 L 6L EOT 3 L 6L L (luni)

3mo 6mo 3mo 6mo

Modificarea medie de la

- 16.5
screening ( %)

-43.3
-45.5 - 44.8
-50.0

-56.7 - 54.8 -55.7

-62.5

UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron

● Subgrup de femei la care nu s-a făcut intervenție chirurgicală / UAE
● Modificări la EOT (săptămâna13) până la 6 luni de urmărire pentru UPA 5 mg și
UPA 10 mg versus Lupron - p< 0.05 (EOT: end of treatment)
PEARL II . DUPĂ TRATAMENTUL CU UPA,
PACIETELE AU REVENIT LA CICLU MENSTRUAL
NORMAL , ÎN TERMEN DE 4 SĂPTĂMÂNI

EOT
13 săptămâni
43
prima menstruație după
Media zilelor până la

43
34
31
EOT

34

UPA 5 mg UPA 10 mg Lupron

n=77 n=77 n=75
● EOT la Lupron se consideră a fi la 28 de zile după ultima injecție lunară
● EOT la UPA se consideră a fi ultima zi a trataemntului (EOT: end of
treatment)
PEARL I & II SIGURANȚA
PEARL I
SIGURANȚA – EFECTE ADVERSE LEGATE DE TRATAMENT

E.A. ce apar la ≥ 3.0% în oricare dintre gupurile tratate pe parcursul terapiei

Efecte adverse Placebo (N=48) UPA 5mg (N=95) UPA 10mg (N=94)
Peciente cu ≥ 1 EA 8.3% 16.8% 19.4%
Durere/sensibilitate a 0.0% 2.1% 5.1%
sânilor
Meno- / metroragie 4.2% 0.0% 0.0%
Cefalee 0.0% 1.1% 3.1%
Hipercolesterolemie 2.1% 3.2% 2.0%
Bufee 0.0% 1.1% 1.0%
PEARL II
SIGURANȚA – E.A. LEGATE DE TRATAMENT
E.A. ce apar la ≥ 3.0% în oricare dintre gupurile tratate pe parcursul terapiei

Efect advers UPA (5mg) N=97 UPA (10mg) N=103 Lupron 3.75mg N=101
Paciente cu >=1 EA 55.7% 50.5% 70.3%
Bufee moderate sau 11.3% 9.7% 41.6%
severe*
Cefalee 15.5% 5.8% 7.9%
Greață 3.1% 3.9% 4.0%
Dureri abdominale 0.0% 2.9% 4.0%
Acnee 0.0% 4.9% 3.0%
Hiperhidroză 0.0% 0.0% 3.0%
Fatigabilitate 4.1% 3.9% 3.0%
Insomnie 2.1% 1.9% 5.0%
Vertij 4.1% 2.9% 1.0%
Hipercolesterolemie 3.1% 0.0% 1.0%
Durere/sensibilitate a 3.1% 1.0% 2.0%
sânilor

* p < 0.001 UPA 5 mg v Lupron ; p < 0.001 UPA 10 mg v Lupron

EFECTUL SPRM PE ENDOMETRU

Caracteristici cheie ale PAEC - Modificări EndometrialeAsociate cu MRP

Modificările endometriale noi şi benigne reprezintă o
nouă categorie morfologică, care a fost prezentată
drept PRM Associated Endometrial Change (PAEC)
(modificări endometriale asociate cu PRM)
Caracteristicile principale ale PAEC sunt :
1) Activitatea mitotică scăzută atât în ​glande cât şi
în stromă
2) vacuole abortive subnucleare
3) apoptoză
4) lipsa ruperilor stromale şi a aglomerării
glandulare
5) glandele dilatate chistic sunt căptuşite cu epiteliu
aplatizat, fără pseudostratificare nucleară

Imagini oferite cu amabilitate de Professor A. Williams. Edinburgh University Medical School

 PEARL I & II Concluzii
-
UPA opreşte rapid sângerarea excesivă (în termen de o săptămână), normalizează
sângerările menstruale la 90-98 % dintre paciente (PBAC <75) şi induce amenoree la 75
% dintre paciente (Pearl II)

-
UPA reduce volumul celor mai mari trei fibroame (35% şi 42% cu UPA 5 mg şi
respectiv 10 mg), iar efectul asupra reducerii volumului fibroamelor pare a fi menţinut
până la 6 luni după încetarea tratamentului (Pearl II)

-
UPA restabileşte scorurile calităţii vieţii pacientelor la nivelul celor ale femeilor
sănătoase (Pearl I & II)

-
La majoritatea pacientelor menstruaţia şi ovulaţia se reiau în termen de o lună după
întreruperea tratamentului (Pearl I & II)

-
Studiul Pearl II arată că UPA 5 şi 10 mg, comparativ cu GnRHa:

- pare a a controla sângerarea mai rapid si mai consecvent (7 zile faţă de 30 de zile)

- menţine reducerea volumului fibroamelor până la 6 luni (-44.8 % -54.8 % cu UPA 5

mg și respectiv 10 mg, faţă de -16,5% cu GnRHa) (Pearl II)

- are un profil de siguranţă superior, doarece nivelurile de estradiol sunt menţinute

în intervalul caracteristic mijlocului fazei foliculare