Universitatea de Medicină și Farmacie ”Grigore T.

Popa” Iași,
Facultatea de Bioinginerie Medicală

Bioingineria Reabilitării

Anul III

Pancreasul
artificial

Florea Alexandra - :
floreaalexandra66@yahoo.com

David Alexandra -
alex.andradvd20@gmail.com
Introducere
Pancreasul provine din grecescul pan (toate) și kreas (carne),
este un  organ moale, lobulat, retroperitoneal cu o lungime de 12-
15 cm, cu funcții atât exocrine, cât și endocrine.

Insulele Langerhans, reprezintă aproximativ 2 milioane de celule

la un adult, ceea ce înseamnă aproximativ 1% din țesutul
pancreatic. Acestea permit funcții endocrine. 

Celulele β sunt responsabile pentru reglarea nivelului de glucoză

din sânge prin producerea de insulină. Atunci când celulele β
pancreatice lipsesc sau se deteriorează din cauza mecanismelor
autoimune, apare diabetul zaharat de tip I (T1D), care duce la o
tulburare a homeostaziei glucozei, a deficitului de
insulină și a hiperglicemiei.
Poziționarea pancreasului
 Bolile pancreasului
• Pancreatită cronică și acută;
• Pancreatită ereditară;
• Cancerul pancreatic;
• Diabet zaharat (TIP 1,TIP2).

Semnele si simptomele in cazul bolilor pancreatice depind de

cauza afecțiunii și de stadiul acesteia , acuta sau cronica
,precum si de caracteristicile idividuale ale pacientului.

De asemenea, simptomele pot varia și in funcție de vârsta

pacientului și
de rata proceselor metabolice, dar nu se coreleaza cu sexul.

Simptomele bolilor pancreatice sunt similare atat la femei, cat si

la barbați.
Diabetul zaharat
Diabetul afectează în prezent peste 382 de milioanede
oamenila nivel global.

Diabetul zaharat este o tulburare caracterizată prin

incapacitatea (tipul 1) sau deficiența organismului (tipul 2)
de a produce suficientă insulină în procesul metabolic al
glucozei, rezultând niveluri ridicate de glucoză în sânge pe o
perioadă prelungit.

În prezent există două tipuri de terapie pentru pancreas:

• Prin injectare, care este dureroasă și inexactă.
• Pancreasul artificial, cunoscut și sub numele de control în
buclă închisă a glicemiei în diabet.
Pancreasul artificial
Un pancreas artificial constă dintr-un dispozitiv fizico-chimic cu
buclă închisă compus dintr-un monitor continuu de glucoză, o
pompă de perfuzie de insulină și un algoritm de control, care
reglează livrarea insulinei ca răspuns la citirile de glucoză în timp
real.

Aceste sisteme au potențialul de a oferi un control

glicemic robust, cu un efort minim din partea
pacientului.
Senzorii
-se bazează pe rata de oxidare a glucozei de către dioxigen, care
se măsoară prin formarea de peroxid de hidrogen.
-sunt de două tipuri:
• Invazivi -masoara concentrațiile de glucoză subcutanat și
intravenos.
-se bazează pe transportul fluidului transdermic sau
pemicrodializă .
• Neinvazivi includ - spectroscopie
-spectroscopie Roman
-polarimetrie
-tehnici bazate pe proprietățile termice ale
țesuturilor.

Spectroscopia în infraroșu apropiat este cea mai populară.

Algoritmul de control
• abordările proporționale-integrale-derivate (PID) 
• model-predictive-control (MPC).

PID
• componenta proporțională furnizează insulină la o rată
proporțională cu diferența dintre nivelurile măsurate și ținta de
glucoză
• componenta derivată furnizează insulină proporțional cu rata de
schimbare a concentrației de glucoză
• iar componenta integrală furnizează insulină bazală.

MPC
• livrarea insulinei este determinată de un model matematic ,
care calculează cantitatea necesară de insulină pe baza mai
multor variabile legate de metabolismul glucozei și, eventual,
de aportul de masă.
PID
• Este un exemplu de pancreas artificial în care cele trei
componente funcționează concertat este sistemul Medtronic
Minimed extern de administrare a insulinei fiziologice.
• este alcătuit dintr-un monitor de glucoză continuă subcutanat, un
controler PID și o pompă de insulină. O evaluare recentă a
acestei configurații de către

Weinzimer- din 17 adolescenți cu diabet de tip 1 bine controlat au

indicat faptul că:
-la un control complet în buclă închisă , sistemul a început să
răspundă la 10-15 minute după ce subiectul a început să
mănânce
-vârful de insulină a avut loc la 120 de minute și perfuzia de
insulină legată de masă a fost extinsă pentru 2-3 ore.

Adăugarea bonus de doze mici de amorsare de insulină,

activate manual cu 15 min înainte de mese ajută la
îmbunătățirea reglării glicemiei postprandiale.
MPC

• este util în special pentru sistemele neliniare multivariate, cum ar fi

corpul uman
• a fost utilizat cu succes în administrarea continuă de
medicamente și anestezie.

Recent, studiile clinice s-au orientat spre utilizarea MPC , cu

excepția controlerului PID Medtronic MiniMed.

MPC, chiar și atunci când modelul era pur și simplu un set de reguli
euristice, a demonstrat performanțe mai bune decât controlul PID, cu
câștiguri reglate fin specifice pacientului.
Cât de precis trebuie să fie
modelul MPC?
Orice model fiziologic ar putea varia de la neavând nicio
corelație la organismul real până la a avea o corelație
perfectă. Nu este greu de imaginat că un model ideal ar
trebui să surprindă cu fidelitate fiecare proces biochimic și
fizic din fiecare țesut legat de boală.

Deoarece acest lucru nu este fezabil în viitorul previzibil,

este necesar cel mai detaliat model care poate fi oferit
cu datele experimentale disponibile în prezent.

Deși această afirmație poate părea banală, practica actuală

sugerează altfel.

Până în prezent, modelele minime de reglare a glucozei sunt

încă cercetate energic, chiar dacă modelele de tip
farmacocinetică – farmacodinamică (PB-PK-PD) bazate
fiziologic pe întreg corpul cu grade diferite de complexitate
și acuratețe au fost propuse și validate în experimente
controlate de ceva timp.
Orice bună practică de modelare trebuie să depună
eforturi pentru a maximiza utilizarea datelor
disponibile, menținând în același timp numărul
de ipoteze la minimum.

În abordarea PB-PK-PD, utilizarea datelor este

maximizată prin descompunerea compartimentelor
în organele lor constitutive, țesuturi, celule,
organite și așa mai departe atunci când sunt
disponibile date pentru calibrarea acestor
submodele în mod independent.

Acest lucru dă naștere la submodele semiempirice

sau modele bazate pe principii fizice și biochimice
solide, cu câțiva parametri adaptați pentru a
reproduce date experimentale.
Un efect secundar de dorit al menținerii unei corespondențe
strânse între model și realitate este că MPC este mai
capabil să acomodeze variații fiziopatologice
interpaciente, care sunt considerabile în diabet și
într-adevăr în multe alte condiții.

Ideea este că AP „învață pacientul” pe baza performanțelor

sale anterioare pentru a îmbunătăți continuu controlul
viitor. Corespondența strânsă ar putea permite, de
asemenea, pacientului să modifice în mod semnificativ unii
dintre parametri: dacă pacientul pierde 5 kilograme,
el doar introduce noua greutate în AP și ratele de injecție cu
insulină sunt recalculate în consecință.

În AP mai pot fi introduse și:tipul corpului, sexul, vârsta și

alte date ușor accesibile :hemoglobina, ora ultimului
episod hipoglicemiant, nivelul de stres mental .
Până în prezent, majoritatea, dacă nu toate studiile
MPC au fost efectuate la persoane cu diabet de tip 1
în condiții bine controlate, dar cu toate acestea, viața
de zi cu zi nu este bine controlată: mâncăm
alimente complexe, facem exerciții fizice, dormim, ne
îmbolnăvim și așa mai departe.

Acest lucru va necesita o modelare din ce în ce mai

sofisticată, inclusiv date despre stres și
nutriție,iar în acest scop, următoarele progrese în
modelarea diabetului ar trebui să includă dezvoltarea și
integrarea submodelelor axei hipotalamice-hipofizare-
suprarenale (HPA) și ale tractului gastro-intestinal.

Axa HPA este esențială pentru a surprinde răspunsul și

adaptarea la stresul fizic și mental și la ciclurile
diurne, precum și la afectarea lor în starea diabetică.

Pâna la momentul actual, toate modelele de diabet nu

au avut acest sistem cheie, chiar dacă există
modele simple ale axei HPA.
Submodelul GIT
• este necesar pentru a lega ingestia mai multor mese pe zi cu o
traiectorie temporală de apariție a glucozei în sânge. 

Exemple de acest lucru sunt disponibile, chiar dacă testarea

independentă de model împotriva datelor despre mesele mixte
a fost finalizată abia recent. 
Un model GIT mai adecvat ar trebui să prezică rata de apariție a
carbohidraților, grăsimilor, proteinelor și apei în funcție de
compoziția mesei și a semnalelor hormonale. 

HPA și GIT sunt subsisteme extrem de complexe, iar dezvoltarea

de modele adecvate va necesita cantități mari de date
experimentale dintre care o parte semnificativă nu există în
prezent. În plus, integrarea lor va necesita, de asemenea,
îmbunătățiri simultane la modelele existente PB-PK-PD pentru a
le face compatibile. 

Ca rezultat, vor fi necesare eforturi de cercetare mari și

concertate între experimentaliști și modelatori. În ciuda
dificultăților, unii cercetători au început deja să facă
incursiuni în acest scop.
Hardware
Din afirmația potrivit căreia un AP glucoză-insulină fără informații,
plasează toleranțe stricte asupra preciziei modelului, rezultă că o
implementare care detectează una sau mai multe specii în plus față de
glucoză sau care perfuzează unul sau mai multe medicamente în
plus față de insulină, s-ar relaxa acele toleranțe.

În mod ideal, pentru detectare, s-ar dori să se măsoare speciile care

variază independent una de alta în majoritatea situațiilor (specii
„ortogonale”).

Scopul aici este de a constrânge spațiul soluției sau, cu alte cuvinte, de a

reduce cât mai mult posibil incertitudinea în intrările de control estimate
de modelul intern.

Dacă un MPC posedă un model suficient de sofisticat, AP ar trebui să poată

compensa zgomotul sau deriva în senzor, bazându-se parțial pe predicțiile
modelului variabilei măsurate în momentele de timp viitoare,iar în acest
fel, fiabilitatea senzorilor de glucoză ar putea fi îmbunătățită sau, în mod
echivalent, intervalul dintre calibrările senzorilor ar putea crește.
Integrarea chiar și a unei singure intrări de control în plus față de
insulină ar putea avea un impact similar sau poate mai mare
asupra toleranțelor de precizie a modelului relaxant.

Din punct de vedere istoric, singura alegere pentru un control

suplimentar a fost glucagonul, iar ultimul studiu, utilizând o
abordare intravenoasă cu insulină și glucagon, a fost publicat în
1977.

Glucagonul este alegerea logică, deoarece :

-este singurul hormon pancreatic contrarregulator al insulinei
cunoscut
- acționează rapid și secreția sa este de obicei modificată,
deficitară sau complet absentă la persoanele diabetice.
- modulează multiple mecanisme de reglare internă
- este stabil timp de luni sub formă de pulbere
- poate fi pregătit periodic și încărcat în pompele portabile de
insulină existente
Alternativa

O etapă alternativa glucagonului ar putea fi adaptată la

pompă, astfel încât reconstituirea să aibă loc chiar
înainte de injectare.

Cu toate acestea, pramlintida, un analog al amilinei, nu ar

trebui să fie ignorată, deoarece s-a demonstrat că reduce
considerabil nevoia de insulină și îmbunătățește
controlul pe termen lung.
Abordările actuale detunează de obicei aportul de insulină pentru a
minimiza riscul de hipoglicemie. Această abordare detunată este
contraindicată în modelul terapeutic de control al concentrației
strânse de glucoză. 

Agresivitatea de control mai mare oferită de includerea unei

pompe de glucagon ar putea strânge simultan excursiile la glucoză
și reduce drastic riscul de hipoglicemie, o strategie care ar
putea fi îmbunătățită în continuare cu analogii de amilină, poate
prin premixarea acesteia cu insulină înainte de perfuzie.

 Paradoxal, se poate dovedi că dezvoltarea unui AP mai complex

cu intrări duble de control al insulinei / glucagonului poate fi de
fapt un obiectiv mai ușor de atins decât utilizarea numai a
insulinei. 

Adică, creșterea complexității hardware pentru a scădea

complexitatea software-ului se poate dovedi o prescripție
potrivită.
Concluzii
Pancreasul artificial deține promisiunea pentru libertatea
viitoare de mai multe lovituri zilnice și injecții cu un bonus
potențial de control mai strâns pentru o porțiune
semnificativă a continuumului bolii diabetului. 

Cu toate acestea, încă nu a fost dezvoltat un algoritm de

control eficient și fiabil pentru a închide bucla glucoză-
insulină.

Pentru a permite un control adecvat în situațiile de viață de

zi cu zi, următoarele progrese în modelarea diabetului ar
trebui să se îndrepte spre dezvoltarea și integrarea
submodelelor axei HPA și GIT. 

HPA este esențial pentru a capta răspunsul și adaptarea la

factorii de stres și ciclurile diurne, precum și afectarea lor
în starea diabetică, în timp ce un model GIT este
necesar pentru prezicerea apariției nutrienților în fluxul
sanguin după consumul meselor. 
În ciuda provocărilor evidențiate aici, traiectoria actuală ar trebui
să poată închide bucla și să livreze primul AP portabil de
glucoză- insulină în viitorul apropiat. 

Acest lucru ar putea constitui o descoperire terapeutică majoră

datorită saltului enorm al volumului de date specifice
pacientului, accesibil prin monitorizarea continuă a glucozei,
cuplată la terapia intensivă oferită de o pompă de insulină
semiautonomă. 

Cu toate acestea, prima generație de AP nu ar trebui să se

aștepte să abordeze performanța unui pancreas real și va fi
necesară o intervenție periodică. Lupta împotriva diabetului
este în curs de desfășurare, iar AP glucoză-insulină ar putea fi
un pas important pe parcurs.
Biografie
• https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2769707/
• DJ CunninghamManualul de anatomie al lui Cunningham
( Ediția a XII-a ) , Oxford University Press , Cary, Carolina de Nord, SUA ( 1981 )
• MJ Friedrich Pancreasul artificial poate fi în curând o realitate J. Am. 
Med. Conf. Univ. ,30 ( 15 )( 2009 ) , pp. 1525 - 1527
• CR Gordijo , K. Koulajian , AJ Shuhendler , LD Bonifacio , HY Huang , 
S. Chiang , și colab.
Adv. Funct. Mater. , 21 ( 2011 ) , pp. 73 - 82
• J. Di , J. Yu , Y. Ye , D. Ranson , A. Jindal , Z. Gu Celulă. Mol. Bioeng. ,
 8 ( 2015 ) , pp. 445 - 454
• R. Mo , T. Jiang , J. Di , W. Tai , Z. Gu Chem. Soc. Rev. , 43 ( 2014 ) ,
pp. 3595 - 3629
• N. Jeandidier , S. Boivin Adv. Eliberare de droguri. Rev. , 35 ( 1999 ) ,
pp. 179 - 198
• https://www.pancreas.ro/anatomie-si-fiziologie/