Implicatiile formularii in optimizarea

biodisponibilitatii medicamentelor
Tehnologia farmaceutică studiază noţiunile teoretice şi practice privind
formularea, prepararea (producţia), păstrarea şi evaluarea biofarmaceutică a
medicamentelor
Formularea constă în selecţionarea:
caracteristicilor optime fizico-chimice şi biofarmaceutice ale substanţei
medicamentoase, substanţelor auxiliare
tehnologiilor de realizare a formelor farmaceutice
modului de condiţionare şi păstrare ale medicamentelor în scopul asigurării
unei cedări a substanţei active care să realizeze efectul terapeutic.
Tehnologiile moderne de preparare a formelor farmaceutice şi a sistemelor
farmaceutice cu cedare controlată sau transport la ţintă dispun de aparatură cu
un înalt grad de automatizare care au consecinţe asupra calităţii
medicamentelor privind stabilitatea chimică, caracteristicile fizice şi cedarea
substanţei medicamentoase.
Parametrii de bază în evidenţierea calităţii medicamentului sunt: identitate,
puritate, conţinut, uniformitate pe doză, stabilitate, inocuitate şi, cel mai
important parametru relevat de studiile de biofarmacie, cu referire la
eficacitatea terapeutică îl reprezintă biodisponibilitatea.
 Importanta biofarmaciei in optimizarea calităţii
medicamentelor

Termenul de biofarmacie şi o definiţie a sa a apărut pentru prima dată tipărit

într-un articol de Wagner JG în 1961.
Biofarmacia poate fi definită ca studiul influenţei formulării asupra activităţii
terapeutice a medicamentului .
Biofarmacia - ştiinţa care se ocupă cu studiul factorilor ce influenţează
biodisponibilitatea unui medicament la animale şi om.
Primele referiri despre biodisponibilitate sunt semnalate în unele cercetări
de la sfârşitul sec. XIX.
În anul 1945, Oser BL, Melniek D şi Hochberg H au semnalat influenţa
adjuvanţilor şi a formei farmaceutice de condiţionare a vitaminelor B1, B2
asupra absorbţiei pe cale digestivă.
După aprox. 15 ani, Garrett ER foloseşte termenul de biodisponibilitate.
Biodisponibilitatea indică cantitatea şi viteza cu care o SM dintr-o formă
farmaceutică este absorbită pentru a atinge concentraţia terapeutică activă.
 TRANSFORMĂRILE MEDICAMENTELOR ÎN ORGANISM
1. Faza biofarmaceutică 2.Faza farmacocinetica
- Eliberarea SM din forma farmaceutică şi ABSORBŢIA
trecerea ei în soluţie. Trecerea SM de la locul de administrare însânge
- Cantitatea de SM eliberată la locul de
absorbţie – DISPONIBILITATE
FARMACEUTICĂ
DISTRIBUŢIA
Descrierea evoluţiei substanţei medicamentoase
Vehicularea SM de către sânge în tot arborele
în organism - parametri matematici:
circulator

 Biodisponibilitatea (BD) – cantitatea de SM

nemodificată care ajunge în circulaţia
generală;
 Vd - (volumul de distribuţie) - volumul în METABOLIZAREA
care SM este distribuită uniform la o Modificarea moleculei iniţiale - Metaboliţi
concentraţie egală cu cea plasmatică;
 T1/2 –(timpul de înjumătăţire) – timpul în
care ½ din cantitatea de SM a dispărut din
organism.
ELIMINAREA
 Cl (clearance-ul)- ritmul eliminării SM în
relaţie cu concentraţia în lichidele biologice. Are loc pe diferite căi (renală, digestivă); se
elimină atât medicamentul, cât şi metaboliţii săi.
3. Faza farmacodinamică
-Faza în care are loc acţiunea medicamentului.
-Eficienţa unei SM depinde de cantitatea care ajunge la locul de acţiune şi de durata
menţinerii unei concentraţii corespunzătoare.
-Intensitatea răspunsului biologic depinde în general de concentraţia SM în plasmă.

T0-T2 – timpul necesar atingerii

concentraţiei maxime;
T1-T3- timpul de acţiune al
medicamentului
Cmax – maximul concentraţiei
medicamentoase plasmatice-
corespunde efectului terapeutic
maxim.
• În anul 1977, Food Drug Administration (FDA) defineşte
biodisponibilitatea: “ viteza şi cantitatea de principiu activ absorbit dintr-
un produs medicamentos şi care devine disponibil la locul de acţiune”.

• În ghidul privind investigarea bioechivalenţei, elaborat de Agenţia

Naţională a Medicamentului (ANM) Bucureşti, la 25.06.2004,
biodisponibilitatea este definită prin cantitatea de substanţă activă
sau entitate activă care se absoarbe din forma farmaceutică şi
devine disponibilă la locul de acţiune, precum şi prin viteza cu
care se realizează acestea.

• Se face diferenţierea între “biodiponibilitate absolută” a unei forme

farmaceutice date, când biodisponibilitatea unei forme farmaceutice
este comparată cu aceea obţinută în urma administrării i.v. care este în
procent de 100% şi “biodisponibilitatea relativă” care se referă la
compararea unei forme farmaceutice (soluţie orală) cu altă formă
farmaceutică (comprimat) administrate pe aceeaşi cale orală sau pe
altă cale non-intravenoasă.
 Biodisponibilitatea se determină pe organismul animal sau uman utilizând
elementele farmacocinetice pentru stabilirea valorilor caracteristice fiecărei substanţe
medicamentoase dependent de substanţele auxiliare asociate în formulare, forma
farmaceutică, tehnologia de obţinere şi fiziopatologia locului de administrare.

 Preliminar acestor determinări, medicamentul este caracterizat in vitro –

disponibilitatea farmaceutică – pentru a aprecia cinetica de eliberare a SM din forma
farmaceutică în funcţie de timp, în condiţii de laborator cu aparatură adecvată.

 Studiile de biofarmacie au găsit soluţii de îmbunătăţire a unor formulări cu ajutorul

adjuvanţilor sau a unor tehnologii de prelucrare în sisteme cu cedare controlată a
căror caracteristică asigură concentraţii constante în sânge, a unor sisteme de
transport la ţintă şi alte forme farmaceutice cu o toleranţă mai bună şi efecte
secundare diminuate;
 Cercetările complexe în domeniul biofarmaciei au condus la concluzii care au
contribuit la optimizarea calităţii medicamentului în direcţia prelungirii acţiunii,
programarea de concentraţii constante de substanţă activă pe o durată mare de
timp, a transportului la nivelul unor organe sau ţesuturi;
 Studiile de bioechivalenţă - modalitatea de cercetare a două sau mai multe
medicamente cu acelaşi conţinut în SM, aceeasi forma, care trebuie să prezinte şi
echivalenţă terapeutică;

 Farmacopeele, legislaţia farmaceutică, au introdus parametrii biofarmaceutici cu

consecinţe în asigurarea eficienţei terapeutice: specificaţii asupra unor caracteristici
fizico-chimice ale SM şi ale substanţelor auxiliare, condiţii de preparare şi păstrare,
determinări farmacotehnice caracteristice formei farmaceutice, aparatura standard etc.
Farmacopeea Română ed. a X-a face referiri la substanţele auxiliare (excipienţi): “să
nu influenţeze defavorabil caracteristicile biofarmaceutice şi efectul terapeutic al
preparatului” şi referitor la stabilitate, perioadă de valabilitate, “producătorul poate folosi
procedee fizice, fizico-chimice sau chimice pentru a asigura stabilitatea fizico-chimică,
chimică, microbiologică, biofarmaceutică”.
Agenţia Europeană de Evaluare a Medicamentelor (EMEA) din cadrul Uniunii
Europene, a stabilit documentele privind bioechivalenţa a două produse
medicamentoase, respectiv dacă sunt echivalente sau alternative farmaceutic, iar
biodisponibilitatea lor după administrare în aceleaşi doze molare sunt comparabile într-
o asemenea măsură încât efectele lor, atât sub aspectul eficacităţii, cât şi al siguranţei
sunt practic similare.
Farmacopeea Europeană ediţia a IV-a include procedurile farmacotehnice pentru
capsule, comprimate, supozitoare, pulberi, preparate semisolide, aerosoli care pot
caracteriza aceste forme farmaceutice în scopul aprecierilor necesare în studiile de
bioechivalenţă (testul de dizolvare).
Ultimele ediţii ale USP au introdus monografii asupra biodisponibilităţii şi
bioechivalenţei ca şi protocoalele pentru studiile in vivo de bioechivalenţă şi testul in
vitro de dizolvare.
U.S. Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research,
elaborează documentele pentru industrie privind studiile de biodisponibilitate şi
bioechivalenţă şi supraveghează calitatea medicamentului.
 CONCEPEREA MEDICAMENTULUI ÎN VEDEREA
REALIZĂRII UNEI BIODISPONIBILITĂŢI OPTIME

Orice produs medicamentos este susţinut în existenţa lui de două

etape :

 realizarea medicamentului pornind de la substanţa

medicamentoasă caracterizată fizico-chimic, farmacologic,
cunoscută ca preformulare, urmată de formulare şi preparare într-o
formă farmaceutică sau sistem terapeutic printr-o tehnologie
adecvată, ambalare şi păstrare corespunzătoare;

 obţinerea acţiunii terapeutice după administrarea

medicamentului printr-o absorbţie şi biodisponibilitate conformă cu
obiectivele stabilite în faza de formulare şi preparare;
 Formularea medicamentului
• Formularea - constă în alegerea optimă:
– a caracteristicilor fizico-chimice şi farmacologice ale SM, substanţelor auxiliare,
materialelor de condiţionare primară şi
– a parametrilor tehnologiei de obţinere a medicamentului (sistem farmaceutic de
cedare a substanţei active sau transport la ţintă) pentru asigurarea acţiunii
terapeutice.
Studiile farmacologice prealabile urmăresc:
o elemente farmacocinetice,
o cunoaşterea locului şi mecanismului de acţiune,
o stabilesc limita terapeutică, frecvenţa dozelor, efectele secundare sau toxice
etc.
Calea de administrare se alege în funcţie de:
– acţiunea terapeutică şi biodisponibilitatea SM
– viteza de debut a acţiunii terapeutice,
– durata tratamentului, număr de doze/zi
– vârsta bolnavului (copil, adult, bătrân)
– tratament în spital, ambulator, domiciliu
FORMULAREA MEDICAMENTULUI
 1.Calea de administrare a medicamentelor

 Factor important, de care depinde activitatea terapeutică a SM incluse

într-o formă farmaceutică sau sistem terapeutic.
 Administrarea medicamentelor se face:
– Direct la locul lor de acţiune (aerosoli, colire, comprimate antiacide,
bucofaringiene, laxative).
– În circulaţia generală.
 Calea de administrare impune forma farmaceutică.
 Pentru aceeaşi substanţă, în aceeaşi doză, calea de administrare
influenţează :
 perioada de latenţă şi durată care creşte de la administrea
i.v.< i.m. < s.c. < per os;
 intensitatea acţiunii farmacologice creşte în ordinea:
per os < s.c. < i.m. < i.v.
 Administrarea medicamentelor pe cale orală
• Frecvenţa mare în utilizarea căii orale, ca Eliberarea şi dizolvarea SM din forme
posibilitate de tratament, este dată de avantaje
importante: farmaceutice convenţionale,
– comoditate şi complianţa; administrate pe cale orală.
– posibilitatea de autoadministrare, fără
ajutorul cadrelor medicale;
– varietate de formulări adaptate după vârsta
pacientului;
– acţiunea terapeutică poate fi sistemică
(imediată, accelerată, prelungită,
controlată);
– absorbţia substanţei se poate dirija la nivel
de stomac (formulări gastrosolubile),
intestinul subţire (formulări
gastrorezistente);
– acţiunea locală se realizează la nivelul
cavităţii bucale (preparate dentare,
faringiene, etc) mucoasei digestive
(pansamente gastrice), intestinale
(purgative antiparazitare), colon
(antiinflamatoare), mucoasei rectale
(hemoroizi, fisuri anale);
– recomandare în stări cronice şi acute; mai
puţin în urgenţă la pacienţi inconştienţi, cu
vomismente.
 2. Substanţa medicamentoasă
• Doza terapeutică - stabilită prin studii farmacologice din faza de
preformulare şi reprezintă cantitatea de SM care provoacă efectul
terapeutic.
• Exprimarea relaţiei între doza utilă şi efectul farmacologic prin formula:

rInv
E  fDP R
rEpr
• sugerează importanţa unor elemente care pot declanşa efectul terapeutic
(E), elemente cum sunt:
– D – doza administrată,
– P – proprietăţile fizico-chimice ale substanţei medicamentoase,
– f – factor de corecţie,
– rInv – rata de invazie (viteza absorbţiei şi distribuţiei),
– rEpr – rata de epurare (viteza de metabolizare şi eliminare),
– R – reactivitatea individuală.
 2. Substanţa medicamentoasă
• Forma chimică - parametru biofarmaceutic deosebit de important:
necesitatea utilizării unei sări (complex) – ameliorarea însuşirilor
farmacocinetice ale SM.
• Caracteristicile fizice ale unei SM: solubilitate, polimorfism,
hidratare, stare cristalină, amorfă, mărimea particulelor - cauze ce pot
influenţa BD dintr-o formă farmaceutică.
• Modificarea chimică a moleculei de substanţă medicamentoasă prin
obţinerea de săruri îmbunătăţeşte solubilitatea în apă .
• Solubilitatea substanţei medicamentose în apă şi lipide este
necesară pentru a cunoaşte coeficientul de repartiţie lipide/apă care
exprimă afinitatea unei molecule pentru lipide sau apă.
• Constanta de ionizare pKa - reflecta solubilitatea în lichidele
biologice. Soluţiile apoase ale substanţei medicametose (în general
electroliţi organici slabi) fiind un amestec de ioni şi molecule
neionizate vor favoriza difuzia prin membrana celulară a fracţiunii
neionizate, dependent de coeficientul de partaj lipide/apă.
• Mărimea particulelor – cauză a unei solubilităţi scăzute a substanţei;
în cazul digoxinei prin reducerea mărimii particulelor de la 22 μm la
12 μm sau la 3,7 μm se obţin curbe diferite de biodisponibilitate în
timp şi o eficacitate diferită in funcţie de mărimea particulei.
 Polimorfismul si forma de cristalizare

• Polimorfismul - poate influenţa solubilitatea, ceea ce va indica modificaţia

activă în formularea de medicamente.
• Polimorfismul este întâlnit în clasa sulfamidelor în proporţie de 40%,
hormonilor steroizi 67%, derivaţilor barbiturici 63%. În Farmacopeea
Europeană sunt prevăzute peste 36% SM care prezintă polimorfism.
• În realizarea unor astfel de medicamente se folosesc amestecuri în proporţii
diferite din doi sau mai mulţi polimorfi cu condiţia de a obţine solubilitate şi
biodisponibilitate a cărui efect terapeutic este convenabil în practica
medicală.
• Hidraţii care se pot forma în timpul cristalizării substanţei medicamentoase
în apă sunt cauze de modificare a biodisponibilităţii.
• Formele anhidre sunt mai solubile decât cele hidratate şi cu o absorbţie mai
rapidă, motiv pentru care sunt preferate în formularea şi prepararea
medicamentelor. Exemple de forme anhidre mai solubile decât cele
hidratate sunt: succinilsulfatiazolul, cafeina, ampicilina etc.
• Ampicilina se găseşte sub formă anhidră şi trihidrat. În studiile de dizolvare
in vitro ca şi în cele de biodisponibilitate la animal şi om se constată că
ampicilina anhidră este mult mai solubilă decât ampicilina trihidrat
În studiile de dizolvare in vitro ca şi în cele de biodisponibilitate
la animal şi om se constată că ampicilina anhidră este mult mai
solubilă decât ampicilina trihidrat.
 Forma farmaceutică

• Forma farmaceutică de
administrare a unei substanţe
medicamentoase este un
parametru biofarmaceutic
important în alegerea
medicamentului cu o
biodisponibilitate favorabilă
intenţiei terapeutice.

• Succesiunea formelor
farmaceutice administrate oral,
în funcţie de biodisponibilitatea
substanţei medicamentoase
scade de la soluţii la
comprimate acoperite.
 Influenţa preparatelor orale-forme lichide, semisolide şi
solide în biodisponibilitatea SM
SOLUŢII

• Soluţia - forma farmaceutică în care SM este dizolvată din momentul preparării

medicamentului şi moleculele sunt disponibile pentru absorbţie, imediat după
administrare.
• În mediul gastric - reacţii în care substanţa poate rămâne dizolvată sau suferă
transformări care o fac mai puţin solubilă.
• Substanţele din compoziţia medicamentului (conservanţi, macromolecule,
cosolvenţi) sau din sucul gastric, prezenţa unor alimente pot favoriza reacţii cu
SA, formând noi compuşi cu alte proprietăţi: solubilitate, coeficient de partaj,
difuziune.
• Vâscozitatea mediului poate influenţa difuzia substanţei; efectul asupra absorbţiei
depinde de concentraţia şi de modificările peristaltismului gastric.
• Cu o prezentare sub formă de pulbere sau granule, preparatele vegetale, instant
pentru ceaiuri provin din una sau mai multe preparate din produse vegetale. La
administrare sunt destinate realizării extemporanee a unei soluţii pentru uz oral. În
acest fel principiile active extrase din plante prin diverse procedee sunt prelucrate
în forme solide care asigură stabilitatea fizico-chimică ale acestora.
• Folosirea unui vehicul uleios pentru substanţe liposolubile a dovedit o creştere a
BD acestora. Astfel de substanţe sunt avantajate în absorbţie de sărurile biliare,
peristaltismul şi pH-ul gastric.
• BD soluţiilor medicamentoase este cea mai mare în raport cu celelalte forme
farmaceutice lichide şi solide orale având substanţa activă dizolvată la nivel de
.
molecule şi ioni disponibili pentru absorbţie
 EMULSII
• Emulsiile administrate pe cale orală cu acţiune imediată sunt cele de tip U/A
(L/H), având substanţa dizolvată în faza internă sau externă.
• SM poate ajunge la nivelul membranei celulare pornind din faza internă, cu
intervenţia emulgatorului (necesar stabilirii emulsiei) şi care facilitează
procesul de absorbţie prin eliberarea la interfaţa epiteliului. Microparticulele
de ulei cu substanţa liposolubilă se comportă ca micele, asigurând eliberarea
la interfaţa mucus-epiteliu.
• Absorbţia substanţei dizolvată în faza externă este influenţată de proprietăţile
chimice şi fizice ale acesteia, de formularea emulsiei şi condiţiile fiziologice
ale tractului gastro-intestinal.
• Emulsiile de tip A/U (H/L) acţionează ca preparate cu acţiune prelungită
având în vedere procesele de difuzie din faza apoasă a substanţei în cea
uleioasă, intervenţia emulgatorului şi transportul în mediul gastric hidrofil cu
influenţe provocate de pH, conţinutul alimentar, vâscozitatea, peristaltismul
gastrointestinal.
• Emulsiile multiple A/U/A (H/L/H) - preparate cu acţiune prelungită; în primă
etapă, după administrare, emusiie mutiple transferă substanţa dizolvată din
mediul hidrofil în lipofil pentru a ajunge la o emulsie tip U/A (L/H) din care
substanţa dizolvată în ulei să fie în echilibru cu cea din apă. Aceeaşi factori
vor prelungi timpul necesar pasajului transmembranar pentru a se realiza
absorbţia, respectiv biodisponibilitatea substanţelor încorporate în emulsii.
 SUSPENSII
• Suspensia - forma farmaceutică lichidă, în care substanţa
medicamentoasă este în stare solidă, în cea mai mare parte, cu o
fracţiune dizolvată în faza externă (apoasă). Faza solidă
constituie un rezervor care va menţine saturarea fazei continue în
măsura în care are loc absorbţia moleculelor dizolvate.
• În suspensiile uleioase, substanţa activă va fi absorbită în funcţie
de procesul de dizolvare, de difuziune sau particulele solide sunt
transferate în lichidul gastric şi apoi prin dizolvare sunt disponibile
absorbţiei.
• Factorii care pot influenţa absorbţia sunt dependenţi de:
– substanţa activă (solubilitate, mărimea particulelor, concentraţie,
polimorfism, densitate, proprietăţile de suprafaţă),
– condiţiile de formulare a unei suspensii floculantă şi defloculantă
(caracteristici ale fazei externe, prezenţa substanţelor auxiliare
ca: agenţi de floculare, vâscozifianţi, tensioactivi, conservanţi),
– comportarea în organism.
 PULBERI
• Pulberea medicamentoasă este cea mai simplă formă solidă dozată , de
uz oral locul ei fiind preluat de noi sisteme de condiţionare: capsule sau
comprimate.
• După administrarea pulberii dozate cu apă (dizolvată sau dispersată în
apă anterior administrării), un rol important în absorbţia substanţei
medicamentoase îl are umectarea acesteia, proprietate dependentă de
caracteristicile fizico-chimice (structura chimică, cristalină, grad de
hidratare, mărimea particulelor, interacţiuni cu alte substanţe).
• Aglomerarea particulelor în formaţiuni mai mult sau mai puţin
voluminoase se datorează forţelor de adeziune între particule, cauzate
de absorbţia umidităţii la suprafaţa particulelor.
• Aglomeratele cu substanţe puţin hidrofile se pot înconjura cu aer, ceea
ce diminuează şi mai mult dizolvarea.
• Pentru a asigura dizolvarea substanţelor medicamentoase se respectă o
anumită granulometrie în care mărimea particulelor să corespundă atât
pulberii care se administrează oral cât şi pentru realizarea altor forme
farmaceutice, cu tehnologii mai complicate (comprimate, drajeuri) la care
eliberarea şi dizolvarea substanţei active constituie etapa limitantă a
procesului de absorbţie în organism.
 Granulele
• Forma farmaceutică solidă de uz oral obţinută prin aglutinarea unei pulberi şi
formarea unor aglomerări de particule, egale ca mărime şi formă (granule -
formă intermediară în procesul de obţinere al comprimatelor).
• Granulele obţinute pe cale umedă utilizează un aglutinant lichid (sirop
simplu, soluţie de glucoză sau derivaţi de celuloză, etc.), iar cele obţinute
prin compactare utilizează, uneori, lianţi solizi.
• Transformarea unei pulberi în granule prin intermediul unui aglutinant
măreşte coeziunea particulelor, conferă o mai bună solubilitate a substanţei
active în lichidul gastric, cu o absorbţie şi biodisponibilitate crescută.
• În fiecare etapă a procesului de granulare se respectă factorii care pot
influenţa principalele calităţi necesare granulelor: granulometria pulberii
primare, natura şi cantitatea substanţelor auxiliare (diluant, liant,
dezagregant), forma şi mărimea granulelor, condiţiile de uscare, selectarea
granulelor.
• Formulări speciale, includ granulele efervescente, gastrorezistente, pentru
realizarea de suspensie, cu eliberare prelungită sau modificată, formulări
care respecta şi condiţiile de formulare, preparare ale preparatelor
efervescente, enterosolubile, suspensiilor, cu acţiune prelungită sau
controlată.
• Realizate ca o formă solidă de prezentare şi administrate pacienţilor ca
soluţie (granulele efervescente) sau suspensie fluidă (granulele pentru
suspensii reconstituibile) se obţin avantajele unei absorbţii rapide cu
biodisponibilitatea substanţei active la nivelul preparatelor lichide.
 Capsule
• Capsulele gelatinoase moi (elastice) şi tari (dure) sunt
considerate forme farmaceutice solide datorită consistenţei
învelişului de gelatină; conţinutul poate fi lichid (soluţie, emulsie,
suspensie) sau solid (pulberi, granule, microtablete).
• Condiţiile de administrare (cantitatea de apă, poziţia corpului,
variaţiile inter şi intraindividuale ale pH-ului gastric, temperatura
şi umiditatea, tipul păstrării) pot fi cauze care prelungesc durata
de dizolvare a învelişului de gelatină, încetinind absorbţia
substanţelor din interiorul capsulei.
• Capsulele dure se deosebesc de cele moi prin compoziţia
gelatinei, forma capsulelor, tehnologia de fabricaţie, conţinutul
medicamentos pentru a asigura stabilitatea, curgerea în capsule
şi dizolvarea.
• Capsulele prezintă un mare avantaj biofarmaceutic: conţin
substanţe medicamentoase sub formă de pulbere fină într-o stare
ideală, pentru a forma soluţie sau dispersie în lichidul
gastrointestinal.
Administrarea capsulelor tari cu un volum de apă presupune că în stomac se
îmbibă, se înmoaie, timp în care are loc în interiorul capsulei accesul
lichidului pentru dizolvarea substanţelor din interior şi migrarea în exterior.
Această etapă care vizează desfacerea capsulei şi dizolvarea gelatinei
depinde de:
comportarea învelişului de gelatină la umectare, dizolvare;
interacţiunea între gelatină şi conţinutul capsulei care poate afecta umectarea
prelungind timpul de desfacere;
pH-ul lichidului digestiv şi prezenţa alimentelor;
condiţiile de păstrare ale capsulelor tari până la umplere cu SM.
Faza următoare se referă la conţinutul capsulei care poate fi o pulbere simplă
sau compusă, granule, microtablete în care SM a fost prelucrată în condiţii
specifice.
Factorii care favorizează desfacerea capsulei, dizolvarea şi absorbţia SM
sunt:
granulometria substanţei active şi auxiliare;
capacitatea de umectare sau solubilitatea substanţelor;
prezenţa şi caracteristicile diluanţilor, lubrifianţilor, tensioactivilor;
volumul de umplere;
forţa de tasare sau compactare.
 MICROCAPSULELE

• Microcapsulele, nu reprezintă o formă farmaceutică, dar prezintă importanţă

din punct de vedere biofarmaceutic în menţinerea stabilităţii substanţei
active şi asigurarea eliberării programate necesară preparatelor cu acţiune
modificată prelungită, controlată, la ţintă.
• Eforturile deosebite în descoperirea de noi molecule anticanceroase au fost
însoţite de cunoaşterea mai bună a farmacocineticii substanţelor
antitumorale, a interacţiunilor biochimice, căilor de administrare şi formelor
farmaceutice.
• În acest sens cercetările farmacocinetice au avut ca obiective:
- scăderea toxicităţii agenţilor anticanceroşi;
- specificitatea de acţiune în zona tumorală;
- utilizarea unor căi de administrare (intracavitar, intraarterial);
- noi forme de administrare ale substanţelor anticanceroase (perfuzii cu
minipompe portabile);
- asocierea de tehnici terapeutice (chimioterapia intraarterială cu embolizarea -
chimioembolizarea).
Chimioembolizarea – scop: obstruarea arterelor şi arteriolelor ce irigă
tumoarea cu ajutorul unei suspensii de particule care vehiculează agentul
tumoral.
Microparticulele utilizate în chimioembolizare:
- biodegradabile (gelatina, serum albumina reticulată)
- nebiodegradabile (etilceluloză, alcool polivinilic).
 COMPRIMATE
• Comprimatele - utilizate cu cea mai mare frecvenţă dintre formele
farmaceutice orale pentru acţiuni terapeutice diferite: imediată,
eliberare şi absorbţie accelerată, acţiune prelungită sau o cedare cu
viteză controlată în vederea realizării unei concentraţii constante de
substanţă activă în sânge timp de 24 ore, zile, săptămâni.
• Comprimatele convenţionale cu acţiune imediată (imediately release
– I.R.) reprezintă un sistem fizic solid în care SM, dispersată
omogen, va fi eliberată şi dizolvată în organism dependent de factorii
de formulare, preparare şi administrare

dezintegrare macroparticule dezagregare

comprimat particule
granule
microparticule
agreagte
DIZOLVARE

SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ
DIZOLVATĂ
ABSORBŢIE

SUBSTANŢA MEDICAMENTOASĂ
ÎN SÂNGE
 Efectele formulării asupra dizolvării şi
biodisponibilităţii substanţei medicamentoase din
comprimat

Gradul de dizolvare şi BD substanţei medicamentoase din comprimate -

influenţate de substanţe cu rol: diluant, liant, dezagregant, lubrifiant,
colorant, de învelişul de acoperire necesar în scopul conservării, dirijarea
substanţei active la nivelul intestinului, prelungirii acţiunii, etc.
• Diluanţii - selecţionaţi pentru a îndeplini şi alte funcţii sau a se evita
posibile intervenţii în absorbţie.
– Bentonita şi caolinul utilizate în formularea comprimatelor cu vitamine
au scăzut BD prin absorbţia între diluant şi substanţa activă.
– În cazul tetraciclinei asociată cu sulfat de calciu, fosfat de calciu se
formează un complex cu ionul de calciu, neabsorbabil. BD este scăzută
la asocierea tetracilinei cu produse lactate, diminuând eficienţa
antibioticului.
– Diluanţii hidrosolubili - pentru a hidrofiliza substanţele greu solubile şi a
favoriza dizolvarea şi absorbţia.
Lianţii - caracterizaţi pentru fiecare caz în parte fără a se putea utiliza o regulă
generală.
Se stabileşte natura şi concentraţia cu avantaje în umectare, dezagregare,
dizolvare, stabilitate, etc.
Dezagreganţii facilitează umectarea şi pătrunderea apei în interiorule
comprimatului cu eficacitate influenţată de tipul de substanţă, mecanism de
acţiune, concentraţie.
Includerea agentului dezagregant în faza de granulare sau asociat granulelor
va avea consecinţe în dezagregarea comprimatelor la nivel de agregate sau
particule şi apoi în dizolvarea particulelor.
Lubrifianţii - natura hidrofobă (stearat de magneziu, talc); prezintă caracteristici
necesare în procesul tehnologic de fabricaţie al comprimatelor, dar au dovedit
unele efecte negative care încetinesc viteza de dizolvare.
Stearatul de magneziu în funcţie de mărimea particulelor, concentraţie poate
forma un film hidrofob în jurul particulelor de substanţă activă ce frânează
procesul de dizolvare şi absorbţie.
Asocierea cu substanţe hidrofilizante (lauril sulfat de sodiu, benzoat de sodiu)
îmbunătăţeşte dizolvarea şi creşte biodisponibilitatea.
Influenţa factorilor tehnologici asupra eliberării şi
dizolvării SM din comprimate

Metoda comprimării directe pot influenta negativ dizolvarea şi absorbţia

SM:
- lianţii în stare de pulbere sau agenţii de curgere au influenţat viteza de
dezagregare şi dizolvare în cazul SA puţin solubile în apă.
Asocierea de substanţe hidrofile (amidon, Avicel) facilitează, pătrunderea
apei în interiorul comprimatului şi dizolvarea substanţei active.
Amidonul modificat poate îmbunătăţi şi coeziunea particulelor, diminuând
friabilitatea comprimatelor realizate cu amidon puţin compresibil.
Metoda obţinerii comprimatelor prin intermediul operaţiei de
granulare (uscată sau umedă) utilizează pentru comprimare granule ale
căror calităţi (granulometrie, coeziune, curgere) favorizează procesul de
comprimare şi ale căror proprietăţi (porozitatea, hidrofilia) asigură
dezintegrarea, dezagregarea şi dizolvarea SM. Modul şi condiţiile de
granulare vor influenţa duritatea şi porozitatea granulelor.
Prin granularea uscată (compactare) - favorizată dezintegrarea rapidă în
aglomerări şi apoi dezagregare în particule ce se vor dizolva uşor.
 COMPRIMATE ACOPERITE

Acoperirea comprimatelor utilizează tehnologii şi substanţe diferite fiind

necesară deoarece:
– protejează substanţa medicamentoasă contra agenţilor externi;
– rezolvă unele incompatibilităţi între două substanţe;
– maschează gustul neplăcut;
– ameliorează aspectul estetic;
– dirijează absorbţia substanţei la nivel de intestin, gastrorezistent,
evitând pH-ul acid şi enzimele digestive care pot degrada
substanţele medicamentoase;
– eliberare prelungită a substanţei active cu o dezvoltare care
realizează o absorbţie în mod constant o perioadă de timp de 10-12
ore.
Drajefierea cu zahăr este una dintre cele mai vechi metode de
acoperire ale comprimatelor;Straturile succesive ce acoperă nucleul
(comprimatul) sunt alcătuite din substanţe insolubile (adsorbante,
gume, rezine, zaharoză, substanţe grase) care alaturi de tehnologia
de acoperire diminuează considerabil penetrarea apei comparativ
cu un comprimat neacoperit.
Acoperirea comprimatelor cu pelicule (comprimate filmate) în cazul
comprimatelor gastrosolubile are ca scop protecţia acestora,
dizolvarea filmului în mediu gastric şi difuzia SM în mediul biologic.
Comprimatele acoperite sunt apreciate asemănător comprimatelor
neacoperite, pentru absorbţia rapidă a substanţei medicamentoase
şi a biodisponibilităţii corespunzătoare.
Absorbţia şi biodisponibilitatea substanţelor
medicamentoase
administrate pe cale rectală

Indiferent de tipul de acţiune al supozitoarelor,

eliberarea şi dizolvarea substanţei are loc după
topirea excipientului la 36-37°C (excipienţi lipofili),
sau dizolvarea excipientului (hidrofili), apoi, prin
transfer în lichidul rectal, să se dizolve şi să devină
disponibilă absorbţiei.
Factorii de care depind aceste etape cu
exprimarea biodisponibilităţii substanţei active, sunt
determinaţi de:
- substanţa medicamentoasă;
- excipienţi şi alţi adjuvanţi;
- tehnologia de fabricaţie;
- condiţiile fiziopatologice ale locului de administrare.
 Forma farmaceutica
• În terapia cutanată, din varietatea
de forme farmaceutice utilizate se
poate indica medicamentul care
prezintă şi alte calităţi obţinute prin
excipienţii din formulare sau
existenţa unor promotori de
absorbţie în raport cu stadiul
îmbolnăvirii, simptomele leziunilor,
tipul de piele etc.
• Acţiunea în profunzime creşte de
la pulberi, suspensii fluide, soluţii,
hidrogel emulsie U/A, paste,
hidrogel emulsie A/U, lipogel.
Conţinutul în apă conferă formelor
farmaceutice o acţiune răcoritoare
oprind inflamaţia. Absorbţia SM
creşte în măsura în care există o
fază uleioasă şi este favorizată
penetraţia în profunzime prin
pansamente ocluzive.
4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

• Tehnologia de preparare a
formei farmaceutice este un
factor biofarmaceutic important
în asigurarea biodisponibilităţii
optime.

• Optimizarea absorbţiei
fenilbutazonei din comprimate
a urmărit acoperirea prin două
metode.

• Procedeul de acoperire a
nucleului de fenilbutazonă prin
drajefiere sau filmare conduce
la viteze de dizolvare şi
cantităţi de substanţă în sânge
diferite.
4. TEHNOLOGIA DE PREPARARE A MEDICAMENTULUI

• Comprimatele cu fenobarbital
obţinute cu gelatină ca liant, în
două concentraţii (2 şi 4%), la
presiuni de comprimare
diferite, 6,5 şi 10 unităţi Strong
Cobb au fost supuse testului
de dizolvare.
• În cazul unei presiuni de
comprimare ridicate va creşte
duritatea comprimatelor şi
scade viteza de dizolvare a
fenobarbitalului.
• Conţinutul de gelatină va avea
acelaşi efect asupra dizolvării
fenobarbitalului.
 Conditiile de pastrare

• Condiţiile de păstrare
pot modifica
conţinutul de 0,5 g
nitroglicerină din
comprimate urmărind
temperatura de
păstrare (20 ˚C şi 40
˚C) şi ambalarea.
 5. CONDIŢII DE ADMINISTRARE ÎN ORGANISMUL UMAN

• Condiţiile de administrare de către pacient:

vârstă, sex, alte afecţiuni asociate, frecvenţa
administrării medicamentului, poziţia de
înghiţire a formelor farmacetuice solide orale,
cantitatea de apă, interacţiuni cu alte
medicamente sau alimente, etc., sunt elemente
care produc modificări ale BD substanţei
medicamentoase.
• Medicamentele absorbante utilizate în afecţiuni
gastrice (hiperaciditate, reflux esofagian), pot
reduce absorbţia unei alte substanţei
medicamentoase prin legarea în tractul gastro-
intestinal.
• Alimentele, sucurile, pot influenţa BD substanţei
medicamentoase în condiţiile administrării pe
stomacul gol sau după ingestia de alimente.
• În literatură sunt citate substanţe ale a căror
absorbţie şi eficacitate poate fi marcată de
procesele fiziologice din stomac în timpul
ingestiei de alimente ca: schimbarea valorii pH-
ului, volumul secreţiei lichidului gastric,
motilitate, temperatură, timpul digestiei