ARTRITA REUMATOIDĂ

F I Z I O PAT O L O G I E

• AR = afecțiune cronică, progresivă, inflamatorie, cu etiologie necunoscută și implicare poliarticulară

simetrică și manifestări sistemice
• Consecința dereglării imunității umorale și a celei mediate celular
• Pacienții seropozitivi pt. FR (75%): autoanticorpi, formează complexe imune cu sistemul complement,
depozitate în lichidul sinovial evoluție mai agresivă a bolii
amplificarea răspunsului imun

intensificarea chemotaxiei, a fagocitozei și eliberare de limfokine

• Celulele T activate: autoantigenul prelucrat - recunoscut de proteinele MHC de pe suprafața limfocitelor

costimulare (interacțiunea dintre R de pe suprafața limfocitelor B și T, ex între CD28 și
CD 80/86)
• Rezultatul activării: producerea de citotoxine și citokine declanșarea proceselor inflamatorii, atrag celule
în zona inflamației; macrofagele stimulate pt. a elibera PG și citotoxine
citokine proinflamatorii: IL-1, IL-6, TNFα: modificări inflamatorii + manifestări sistemice
 F I Z I O P AT O L O G I E

• Celulele B activate: activează celulele T

expresia RANK-L (+ citokine stimulare osteoclaste distrucție osoasă)
secreție de proteaze distrugerea cartilajului articular
anticorpi + sistemul complement acumulare de leucocite PMN
citotoxine, radicali liberi ai oxigenului, radicali hidroxil deteriorarea sinoviei și a osului
• Moleculele de semnalizare: activarea și menținerea inflamației
Janus kinaza (JAK)= tirozin-kinază, reglarea maturării și activării leucocitelor +
efect asupra producției de citokine și imunoglobuline
• Substanțe vasoactive (histamina, kinine, PG): eliberate la locul inflamației, cresc fluxul sanguin și
permeabilitatea vasculară edem, căldură, eritem, durere, trecerea granulocitelor din sânge la locul
inflamației
• Inflamația cronică a țesutului sinovial proliferarea țesutului (panus); invadează cartilajul și apoi
suprafața osoasă eroziuni ale cartilajului și oaselor distrugerea articulațiilor pierderea spațiului
articular, a mișcării articulare, fuziune osoasă, subluxația articulară, contracturi ale tendoanelor, deformare
cronică
FIZIOPATOLOGIE
 TABLOU CLINIC

• Simptome prodromale nespecifice (săptămâni-luni): oboseală, slăbiciune, subfebrilități, anorexie, durere

articulară
• Redoarea articulară și mialgiile: pot preceda dezvoltarea sinovitei
mai severă dimineața, de obicei > 30 minute, poate persista toată ziua
• Implicarea articulară: simetrică, articulații mici ale mâinilor, încheieturilor, picioarelor
pot fi afectate și coatele, umerii, șoldurile, genunchii, gleznele
• Ex. fizic: tumefierea articulațiilor vizibilă/percepută doar la palpare
țesutul moale, spongios, cald, poate fi eritematos (în special la debutul bolii)
deformările articulare: subluxații ale încheieturilor, articulațiilor metacarpo-falangiene, interfalangiene
proximale (deformare în gât de lebădă, deformare în butonieră, deviație cubitală)
• Implicare extra-articulară: noduli reumatoizi, anemie, supresie a măduvei osoase, vasculită, revărsate
pleurale, fibroză pulmonară, manifestări oculare, pericardită, IM, AVC, tulburări de conducere cardiacă,
limfadenopatie, depresie, fatigabilitate, osteopenie
TA B L O U C L I N I C
 DIAGNOSTIC

• ACR și EULAR (2010): revizuirea criteriilor de dg manifestările precoce ale bolii

excluderea manifestărilor târzii (eroziuni osoase, noduli subcutanați)
• Sinovită la cel puțin o articulație, fără altă explicație evaluare, sistem cu un scor combinat, valori ≥ 6/10=
dg. cert de AR
• Teste de laborator: anemie normocitară, normocromă, trombocitoză sau trombocitopenie, leucopenie
VSH, PCR crescute
FR + (60-70%) din pacienți, anticorpi anti-citrulină pozitivi (50-85%), anticorpi
antinucleari + (25%)
• Lichidul sinovial aspirat: turbiditate, leucocitoză, vâscozitate redusă, glucoză normală sau scăzută în raport cu
concentrația serică
• Radiologic: inițial edeme ale țesuturilor moi, osteoporoză periarticulară
eroziuni ulterioare: articulațiile interfalangiene proximale și metacarpo-falangiene (1) și (2)
metatarso-falangiene
 T R AT A M E N T

Obiective:
 remisune completă sau o activitate scăzută a bolii
 tratament țintit: controlul activității bolii și a durerii articulare
 menținerea capacității funcționale în cursul activităților de rutină
 încetinirea distrucției articulare, întârzierea dizabilității

Terapie nefarmacologică
• Odihnă adecvată
• Reducerea greutății corporale în caz de obezitate
• Kinetoterapie
• Terapie ocupațională (lucrul la mașina de cusut cu pedală, roata olarului, mers pe bicicletă, cusut la gherghef, croșetat, împletit,
desenat)
• Dispozitive de asistență (dospozitive de picurare, orteze, mănuși terapeutice): îmbunătățirea simptomelor, menținerea
funcționalității articulației
• Boală severă: proceduri chirurgicale (sinovectomia, recuperarea tendoanelor, protezare articulară)
• Educarea pacientului cu referire la boală, la beneficiile și limitările terapiei medicamentoase
 TERAPIE FARMACOLOGICĂ
Principii generale
• Abordare personalizată (tratament, fizioterapie, psihoterapie, tehnologie asistată)

• DMARD (MAMB) comune: reduc simptomele, împiedică deteriorarea vizibilă radiografic

MTX, leflunomida, hidroxiclorochina, sulfasalazina

• Medicamente biologice: agenții anti-TNF etanercept, infliximab, adalimumab, certolizumab, golimumab

modulatorul de costimulare abatacept
antagonistul R IL-6 tocilizumab
rituximab (reduce celulele B periferice)
eficiente pt. pacienți care nu răspund la DMARD
• Tofacitinib (moleculă mică de sinteză): înafara acestor categorii
• Medicamente utilizate rar(eficacitate scăzută / toxicitate mare): anakinra (antagonist al R IL-1), azatioprina,
penicilamina, aurul (auranofin), minociclina, ciclosporina, ciclofosfamida
 TERAPIE FARMACOLOGICĂ

Principii generale de tratament

DMARD
• tratament precoce rezultate mai bune + rate de mortalitate mai mici
MTX prima linie, indiferent de stadiul bolii
• Forme moderat-severe în ciuda tratamentului inițial alt DMARD/medicament biologic
asocieri: MTX + hidroxiclorochină
MTX + leflunomidă
MTX + sulfasalazină
MTX + hidroxiclorochină + sulfasalazină

Medicamentele biologice anti-TNF:

• a doua linie de tratament după DMARD
• monoterapie/asocieri cu DMARD (forme moderate severe)
• medicament biologic + MTX eficiență > medicament biologic monoterapie
• nu se asociază două medicamente biologice (risc crescut de infecție asociat imunosupresiei)
 T E R A P I E FA R M A C O L O G I C Ă

Principii generale de tratament:

• AINS /Corticosteroizi:
tratament simptomatic, dacă e necesar
ameliorare rapidă a durerii față de DMARD, care pot avea nevoie de săptămâni-luni pt. a se instala efectul
AINS nu influențează progresia bolii
corticosteroizii potențial de complicații pe termen lung
• Risc de imunosupresie: DMARD, medicamentele biologice, corticosteroizi
istoricul vaccinurilor evaluat și actualizat înainte de începerea tratamentului
(protecție împotriva infecțiilor care pot fi prevenite cu vaccinuri)
unele medicamente biologice-ci în hepatita C, neoplazii
• Activitate scăzută/remisiunea bolii: reducerea treptată a dozelor, fără întreruperea tratamentului
 TERAPIE FARMACOLOGICĂ-ANTIINFLAMATOARE

AINS
• inhibă sinteza PG, parte a cascadei răspunsului inflamator
• nu încetinesc progresia bolii
• nu împiedică eroziunea osoasă sau deformarea articulară
• reduc rigiditatea

Corticosteroizi
• antiinflamatoare, imunosupresoare, nu ca monoterapie
• interferă cu prezentarea antigenului la limfocitele T, inhibă sinteza de PG, LT, radicali superoxid
• Indicații: controlul durerii și sinovitei până la instalarea efectului DMARD (terapie de legătură)
controlul simptomelor la pacienți cu boală dificil de controlat (doze mici pe termen lung)
 T E R A P I E FA R M A C O L O G I C Ă - A N T I I N F L A M AT O A R E

• Administrare:
• cea mai mică doză ce controlează simtptomele
• prednison < 7,5 mg/zi bine tolerat, dar nu fără ra. pe termen lung
• în zile alternative-ineficientă în AR
• po sau iv: doze mari timp de câteva zile pt. a suprima perioadele de acutizare; apoi, doza se reduce la cea mai mică doză eficace
• im: la pacienți non-aderenți
Suspensii injectabile cu eliberare prelungită: (triamcinolon acetonid, triamcinolon hexacetonid, metilprednisolon acetat)
controlul simptomelor timp de 2-6 săptămâni
apariția efectului în câteva zile
eliberarea lentă reducere fiziologică a dozei
se evită supresia axei hipotalamo-hipofizare
• Administrare intraarticulară a formelor parenterale cu eliberare prelungită
număr mic de articulații afectate
dacă sunt eficiente, se pot repeta la fiecare 3 luni
ci. injectarea de mai mult de 2 sau 3 ori pe an într-o articulație
• Reacții adverse: HTA, hiperglicemie, osteoporoză; limitează administrarea pe termen lung
• Terapie cronică reducerea treptată a dozelor (risc de insuficiență corticosuprarenală acută)
 DMARD

Metotrexat (MTX)
• Proprietăți antiinflamatoare inhibă producția de citokine, biosinteza purinelor
stimulează eliberarea de adenozină
• Indicații: poliartrită reumatoidă activă la pacienți adulți
• Administrare: po/parenteral (iv., im., sc.) o dată/săptămână, în doze de 7,5-25 mg
+ acid folic (2x 5 mg/săptămână) poate reduce unele ra., fără pierderea eficacității
latența efectului: 2-3 (chiar 4-8) săptămâni
studii clinice cu durata de 5-7 ani: 45-67% din pacienți continuă tratamentul
• Ra: incidența si gravitatea corelate cu doza (> 20 mg/săptămână toxicitate crescută, în special mielosupresia)
tulburări GI, mucozită
supresie medulară (trombocitopenie, leucopenie)
toxicitate pulmonară, hepatotoxicitate, toxicitate renală, neurotoxicitate
teratogen (măsuri contraceptive și întreruperea tratamentului dacă se planifică o sarcină)
teste funcționale hepatice monitorizate periodic; biopsie hepatică pt. pacienți cu enzime hepatice permanent crescute
• Ci: sarcina, alăptarea, boala hepatică cronică, imunodeficiența, prezența revărsatelor pleurale, leucopenia,
trombocitopenia, afecțiunile hematologice preexistente, ClCr < 40ml/min
 DMARD

Leflunomida (Arava)
• Mecanism: inhibă sinteza pirimidinei reducerea proliferării limfocitelor și modularea inflamației; eficacitate similară MTX
• Indicații: poliartrita reumatoiă activă la pacienți adulți
• Administrare: doza de încărcare de 100 mg/zi timp de 3 zile, po.
doza de întreținere de 20 mg/zi (10 mg/zi în intoleranță GI, alopecie sau alte ra. doză-dependente)
răspuns terapeutic în prima lună
• Ra: hepatotoxicitate, mielosupresie, afectare GI, alopecie
procedura de eliminare: colestiramină 8g de 3x/zi, alternativ cu cărbune activ 50g de 4x/zi; durata aprox 11 zile
• Ci: hipersensibilitate, boală hepatică preexistentă, mielosupresie, infecții grave, imunodeficiențe severe, hipoproteinemie severă, IR
moderat-severă, sarcină, alăptare
Hidroxiclorochina (Plaquenil)
• Indicații: AR ușoară/adjuvant în asociere cu alte DMARD
• Administrare: inițial 400-600 mg/zi, apoi doze de întreținere de 200-400 mg/zi
latența până la 6 săptămâni, eșec terapeutic după 6 luni de tratament fără răspuns
• Ra: GI (G,V,D), oculare (depuneri corneene, scotoame, vedere încețoșată), dermatologice (erupții cutanate, alopecie), neurologice
(cefalee, vertij, insomnie)
• Nu are ra mielosupresive, hepatice și renale observate la alte DMAR monitorizare facilă
• Examinări oftalmologice periodice (min 1/an) pt. detectarea precoce a ra. retiniene reversibile
 DMARD

Sulfasalazină (sulfapiridină+ mesalazină)

• Mecanism: imunomodulator, antibacterian, antiinflamator
• Administrare: inițial 1 cpr/zi, se adaugă 1cpr/săptămână până la 4x1 cpr/zi sau 3x2 cpr/zi
debutul efectului în 1- 2 luni
limitată de ra GI: (sulfapiridina, acetilatori lenți): greață, durere abdominală, diaree, vărsături, stomatită
SNC: amețeli, cefalee, disgeuzie
hematologice: leucopenie, trombocitopenie
psihice: depresie, insomnii, halucinații
cutanate: purpură, prurit, alopecie, urticarie, necroliză toxică epidermică
pierderea apetitului, tinitus

• Simptomele GI: minimizate prin inițierea terapiei cu doze mici, divizarea dozei în mod egal pe parcursul zilei,
administrarea cu alimente
Minociclină
• Poate inhiba metaloproteinazele active în deteriorarea cartilajului articular
• Alternativă pt. boală ușoară și prognostic bun
 DMARD

Tofacitinib (Xeljanz)
• Mecanism: inhibitor non-biologic al JAK atenuează semnalizarea interleukinelor și interferonilor
modularea răspunsului imun și inflamator (scade producția de citokine și imunoglobuline)
• Indicații: AR moderată-severă și eșec terapeutic sau intoleranță la MTX
• Administrare: 5 mg de 2 x/zi (sau 11 mg o dată/zi pt. formele cu eliberare prelungită)
monoterapie sau asocieri cu alte DMARD
nu se asociază cu medicamente biologice (risc cumulat de imunosupresie)
• Precauții: atenționare specială (black-box warning): risc de infecții grave, limfoame, alte malignități
nu se administrează vaccinuri vii atenuate în timpul tratamentului
pacienții testați pt. tuberculoză latentă înainte de începerea tratamentului
• Ra: infecții (pneumonită, herpes zoster, celulită, ITU, diverticulită, apendicită), valori crescute ale lipidelor și
ale enzimelor hepatice, perforații GI, cefalee, HTA
 MEDICAMENTE BIOLOGICE

Principii generale
• Linia a doua, când nu se obține un răspuns adecvat prin DMARD
• Mai costisitoare decât DMARD
• Nu au ra care să necesite monitorizare prin teste de laborator
• Risc ușor crescut de infecții, inclusiv TBC testarea cutanată la tuberculină sau testul de eliberare a
interferonului gamma înainte de tratament (detectarea tuberculozei latente)
• Întrerupte la pacienții care dezvoltă infecții în timpul tratamentului
• Nu se administrează vaccinuri vii în timpul tratamentului
 MEDICAMENTE BIOLOGICE - INHIBITORI TNF

Principii generale
• MB de primă intenție
• Întreruperea tratamentului în 30% din cazuri (lipsa de eficacitate/efecte adverse)
DMARD/inhibitor TNF alternativ
Rituximab sau Abatacept eficiente la pacienți care nu răspund la inhibitori TNFα
la agravarea ICC
simptome neurologice sugestive pt SM (ataxie, slăbiciune, tulburări senzoriale)

• Ci relativă: ICC (creșterea mortalității cardiace și a exacerbărilor ICC)

absolută: NYHA III/IVși FE ≤ 50%
• Pot masca unele simptome ale infecțiilor (febra); recunoașterea altor semne/simptome ale infecțiilor
• Atenționări speciale: risc neoplazic crescut, în special cancere limfoproliferative în caz de administrare la
copii, adolescenți, tineri
 INHIBITORI TNF

Etanercept (Enbrel)
• Mecanism: proteină de fuziune (ADNr) = 2 receptori TNF solubili p75 legați la un fragment Fc al imunoglobulinei umane
IgG1
inhibitor competitiv al legării TNF de R TNF de pe suprafața celulelor împiedică activarea celulelor și
activitatea biologică a TNF
• Studii clinice: în caz de eșec la DMARD, 60-75% din pacienți au răspuns la etanercept
încetinirea progresiei distrucției articulare > decât pt MTX po. (pacienți cu răspuns inadecvat la terapia cu MTX)
• Indicații: AR moderată-severă, asociat cu MTX sau monoterapie (MTX ci/răspuns inadecvat)
AR severă, activă și progresivă la pacienți care nu au primit MTX
• Administrare: 25 mg de 2 x/săptămână sau 50 mg x 1/săptămână; răspuns clinic în 12 săptămâni
• Ra: la locul injectării (durere, tumefiere, prurit, eritem, sângerări), infecții, cefalee, reacții alergice, febră, autoanticorpi
severe: infecții grave (chiar fatale), malignități (cancer de sân, pulmonar, limfoame)
pancitopenie, anemie aplastică, demielinizare SNC central/periferic
• Adalimumab (Humira): anticorp uman IgG1 anti TNF-α, cu efecte antigenice mai reduse față de infliximab
ratele de răspuns similare cu ale altor inhibitori TNFα
• Golimumab (Simponi): anticorp uman anti TNF-α cu acțiune și precauții similare altor inhibitori TNF-α
• Certolizumab (Cimzia): anticorp umanizat anti TNF-α specific, cu precauții și ra. similare altor inhibitori TNF-α
 I N H I B I TO R I T N F - Α

Infliximab (Remicade)
• Mecanism: anticorp chimeric (uman-murinic) anti-TNF combinat cu o regiune constantă a IgG1; se leagă de TNF și
previne interacțiunea cu R TNF de pe celulele inflamatorii
• Asociat cu MTX po. (doze uzuale pt. AR) pe toată durata terapiei pt. a preveni formarea de anticorpi împotriva
proteinelor murine
• Studii clinice: asocierea infliximab + MTX a oprit progresia eroziunii articulare
superioară monoterapiei cu MTX
• Indicații: AR formă activă cu răspuns inadecvat la DMARD (inclusiv MTX)
formă severă, activă și progresivă, netratată anterior cu DMARD
• Administrare: 3 mg/kg iv., apoi 3 mg/kg la intervale de 2 și 6 săptămâni de la prima perfuzie, apoi o dată la 8
săptămâni
răspuns clinic max.12 săptămâni; răspuns inadecvat 3 mg/kg la 8 săptămâni
max 7,5 mg/kg la 8 săptămâni
Cp se mențin în ser până la 6 luni!
• Ra imediate asociate adm. perfuzabile (febră, frisoane, prurit, erupție cutanată) în 1-2 ore de la administrare
reacții autoimune și sindrom lupus-like, infecții grave (inclusiv TBC), afecțiuni maligne/limoproliferative, ICC
 MEDIC AMENTE B IOLOGICE

• Sindromul lupus-like: se remite după încetarea tratamentului care l-a declanșat

anticorpi anti-nucleari
artrită
manifestări cutanate (rash discoid, fotosensibilitate)
serozită (pericardită, pleurită, peritonită)
tulburări hematologice
ulcerații ale mucoasei orale

Abatacept (Orencia)
• Mecanism: modulator de costimulare; prin legarea de R CD80/CD86 ai celulelor care prezintă antigen, inhibă interacțiunea
acestora cu limfocitele T, prevenind activarea lor și declanșarea procesului inflamator
• Indicații: AR moderată-severă după răspuns inadecvat la unul/mai multe DMARD/inhibitor TNFα
progresivă, cu activitate ridicată la pacienți netratați anterior cu MTX
• Administrare: perfuzie iv. < 60 kg=500 mg; 60-100 kg= 750 mg; > 100 kg=1000 mg
sc. 125 mg în max 24 h după o perfuzie iv. cu doza de 10 m/kg, apoi 125 mg sc. la fiecare 7 zile
• Atenționări: reacții imune (infecții, afecțiuni maligne), reacții alergice, reacții autoimune
• Ra comune: cefalee, greață, infecții de tract respirator superior
 MEDICAMENTE BIOLOGICE

Rituximab (Rituxan)
• Mecanism: anticorp monoclonal chimeric uman/șoarece anti-CD20, proteină exprimată pe suprafața
limfocitelor B mature
legarea de limfocitele B determină distrugerea lor și dispariția aproape completă a limfocitelor B
circulante
• Indicații: AR când tratamentul cu MTX/inhibitori TNF a eșuat
• Administrare: cu metilprednisolonă 100 mg cu 30 de minute înainte de rituximab pt. a reduce incidența și
severitatea ra. asociate adm. perfuzabile
paracetamolul și antihistaminicele pot fi benefice pt. pacienți cu istoric de ra. de acest tip
concomitent MTX în doze uzuale de AR pt. a obține rezultate optime
1000 mg în perfuzie iv., adm de 2x la interval de 2 săptămâni
• Ra: reacții imune, infecții, reacții la locul administrării
 M E D I C A M E N T E B I O L O G I C E

Tocilizumab (Actemra)
• Mecanism: anticorp monoclonal, se leagă de R IL-6, împiedicând citokina să interacționze cu aceștia
• Indicații: AR moderată-severă cu eșec terapeutic la unul sau mai multe DMARD/anti TNFα
monoterapie sau în asociere cu MTX sau alt DMARD
AR severă, activă și progresivă la pacienți care nu au fost tratați cu MTX
• Administrare: 4-8 mg/kg iv. la fiecare 4 săptămâni
• Ra: reacții la locul injectării, infecții, cefalee, HTA, hepatotoxicitate, neutropenie, trombocitopenie, dislipidemie,
tulburări neurologice (demielinizare)
Anakinra (Kineret)
• Mecanism: antagonist al R IL-1, produs în celule de E coli prin ADNr
• Indicații: AR, în asociere cu MTX la adulți cu răspuns inadecvat la MTX
mai puțin eficace decât alte medicamente biologice (nu este inclus în recomandările actuale ale ACR)
poate fi benefică pt. pacienți cu boală refractară
• Administrare: monoterapie/asocieri cu oricare dintre celelalte DMARD, cu excepția inhibitorilor TNF-α
100 mg/zi sc., la aceeași oră
• Ra: reacții la locul injectării, infecții, reacții alergice, hepatotoxicitate, neutropenie, creșterea riscului de limfom
 E VA L U A R E A R E Z U LTAT E L O R T E R A P I E I

• Ameliorarea clinică: reducerea semnelor inflamației, a tumefierii articulare, a căldurii și scăderea sensibilității
la palparea articulației
reducerea durerii articulare și a redorii matinale, întârzierea apariției asteniei în a doua
jumătate a zilei și îmbunătățirea capacității funcționale pt. activități de rutină
• Radiografiile articulare periodice: utile în evaluarea progresiei bolii
• Monitorizare prin teste de laborator: importanță redusă în evaluarea răspunsului terapeutic, dar este
esențială pt detectarea și prevenirea efectelor adverse ale medicamentelor
• Pacienții: întrebați frecvent despre simptome asociate ra.