ANEXA I REZUMATUL CARACTERISTICILOR PRODUSULUI

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 15 mg comprimate 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat conine tolvaptan 15 mg. Excipieni: Fiecare comprimat conine aproximativ 37 mg lactoz monohidrat. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat Culoare albastr, triunghiular, uor convex, marcat cu OTSUKA i 15 pe o fa. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul pacienilor aduli cu hiponatremie secundar sindromului de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH). 4.2 Doze i mod de administrare

Dat fiind necesitatea unei faze de ajustare treptat a dozei cu o atent monitorizare a concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic, tratamentul cu Samsca trebuie iniiat n spital. Doze Tratamentul cu tolvaptan trebuie iniiat la o doz de 15 mg o dat pe zi. Doza poate fi crescut pn la maxim 60 mg o dat pe zi, n funcie de tolerabilitate, pentru a se obine concentraia seric dorit de sodiu. n timpul ajustrii treptate a dozei, este necesar monitorizarea pacienilor pentru urmrirea concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic (vezi pct. 4.4). n cazul n care nu se produce o ameliorare corespunztoare a concentraiilor serice de sodiu, alte opiuni de tratament trebuie luate n considerare, fie pentru a nlocui fie pentru a completa tratamentul cu tolvaptan. Pentru pacienii care prezint o cretere adecvat a concentraiei serice de sodiu, boala subiacent i concentraiile serice de sodiu trebuie monitorizate la intervale periodice pentru a se evalua meninerea necesitii tratamentului cu tolvaptan. n contextul hiponatremiei, durata tratamentului este determinat de boala subiacent i de tratamentul acesteia. Este de ateptat ca tratamentul cu tolvaptan s dureze pn cnd boala subiacent este tratat n mod adecvat sau pn n momentul n care hiponatremia nu mai reprezint o problem clinic. Pacieni cu insuficien renal Tolvaptan este contraindicat la pacienii cu anurie (vezi pct. 4.3). Tolvaptan nu a fost studiat la pacienii cu insuficien renal sever. Eficacitatea i sigurana la acest grup de pacieni nu sunt bine stabilite. Pe baza datelor disponibile, nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat.

Pacieni cu insuficien hepatic Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat (Clasele A i B conform scorului Child-Pugh). Nu sunt disponibile informaii n cazul pacienilor cu insuficien hepatic sever (Clasa C conform scorului Child-Pugh). La aceti pacieni se recomand administrarea cu pruden a dozelor, i monitorizarea electroliilor i a statusului volumic (vezi pct. 4.4). Pacieni vrstnici Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii vrstnici. Copii i adolesceni Nu exist experien privind utilizarea la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Samsca nu este recomandat pacienilor aflai la vrsta copilriei sau adolescenei. Mod de administrare Pentru utilizare oral. Administrarea se face de preferin dimineaa, indiferent de mese. Comprimatele trebuie nghiite fr s fie mestecate, cu un pahar cu ap. Samsca nu trebuie luat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5). 4.3 4.4 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni Anurie Depleie de volum Hiponatremie hipovolemic Hipernatremie Pacieni care nu pot percepe senzaia de sete Sarcin (vezi pct. 4.6) Alptare (vezi pct. 4.6) Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Necesitate urgent de cretere acut a concentraiei serice de sodiu Tolvaptan nu a fost studiat n contextul necesitii urgente de cretere acut a concentraiei serice de sodiu. Pentru astfel de pacieni trebuie luat n considerare un tratament alternativ. Acces la ap Tolvaptan poate provoca reacii adverse asociate pierderii apei, precum senzaie de sete, xerostomie i deshidratare (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienii trebuie s aib acces la ap i s fie capabili s bea cantiti suficiente de ap. n cazul n care se administreaz tolvaptan la pacieni crora li se restricioneaz consumul de lichide, se impun msuri de siguran suplimentare pentru a exista certitudinea c pacienii nu devin excesiv de deshidratai. Obstrucia fluxului urinar Diureza trebuie asigurat. Pacienii cu obstrucie parial a fluxului urinar, de exemplu pacienii cu hipertrofie prostatic sau disfuncie micional, prezint un risc crescut de dezvoltare a reteniei acute. Echilibrul fluidelor i electroliilor Tolvaptan poate provoca creteri rapide ale concentraiei serice de sodiu. Prin urmare, dup nceperea tratamentului este necesar monitorizarea atent a pacienilor pentru observarea concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic. Ritmul corectrii concentraiei de sodiu trebuie atent controlat la pacienii cu risc de sindroame de demielinizare (de exemplu hipoxie, alcoolism, malnutriie). Starea fluidelor i a electroliilor trebuie monitorizat la toi pacienii i n special la persoanele cu insuficien renal i hepatic. n cazul pacienilor crora li se administreaz tolvaptan i care prezint o cretere prea rapid a concentraiei serice de sodiu (>12 mmol/l n 24 de ore), tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit i trebuie avut n vedere administrarea de lichide hipotonice.

Diabet zaharat Pacienii diabetici cu o concentraie crescut de glucoz (de exemplu peste 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Aceast condiie trebuie exclus nainte de i n timpul tratamentului cu tolvaptan. Tolvaptan poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu pruden la pacienii diabetici. Acest lucru este valabil n mod deosebit n cazul pacienilor cu diabet zaharat de tip II insuficient controlat. Intoleran la lactoz i galactoz Samsca conine lactoz ca excipient. Pacienii cu probleme ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau malabsorbie de glucoz-galactoz nu trebuie s ia acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Inhibitori CYP3A4 Concentraiile plasmatice ale tolvaptanului au fost crescute, de pn la 5,4 ori aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) dup administrarea de inhibitori CYP3A4 puternici. Se impun precauii n administrarea inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, antibiotice macrolide, diltiazem) concomitent cu tolvaptan (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitent de suc de grepfrut i tolvaptan a avut ca urmare o cretere de 1,8 ori a expunerii la tolvaptan. Pacienii aflai n tratament cu tolvaptan trebuie s evite consumul de suc de grepfrut. Inductori CYP3A4 Concentraiile plasmatice ale tolvaptanului au fost reduse cu pn la 87% (ASC) dup administrarea de inductori CYP3A4. Se impun precauii la administrarea inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicin, barbiturice) concomitent cu tolvaptan. Substraturi CYP3A4 La subiecii sntoi, tolvaptan, un substrat CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra concentraiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A4 (de exemplu warfarin sau amiodaron). Tolvaptanul a crescut concentraiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 pn la 1,5 ori. Chiar dac nu are relevan clinic, aceast cretere indic faptul c tolvaptanul poate avea capacitatea de a crete expunerea la substraturi CYP3A4. Diuretice Nu exist dovezi ale interaciunilor clinic semnificative cu diuretice de ans i tiazidice. Digoxin Concentraiile digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creterea de 1,3 ori a concentraiei plasmatice maxime [Cmax] observate i creterea de 1,2 ori a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp n raport cu intervalul de dozare [ASC] ), cnd s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg tolvaptan administrate o dat pe zi. Prin urmare, se recomand evaluarea pacienilor aflai n tratament cu digoxin pentru depistarea efectelor excesive ale digoxinei n cazul tratamentului concomitent cu tolvaptan. Warfarin Nu exist dovezi ale interaciunilor semnificative clinic cu warfarina. Administrare concomitent cu soluie salin hiperton Nu exist experien privind utilizarea concomitent a Samsca cu soluie salin hiperton. Nu se recomand utilizarea concomitent cu soluie salin hiperton.

4.6

Sarcina i alptarea

Sarcina Nu exist date adecvate privind utilizarea tolvaptanului la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Femeile aflate n perioada fertil trebuie s utilizeze metode contraceptive eficace n timpul tratamentului cu tolvaptan. Samsca nu trebuie utilizat n timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alptarea Nu se cunoate dac tolvaptanul este eliminat n laptele matern la om. Studiile la obolan au evideniat eliminarea tolvaptanului n laptele matern. Riscul potenial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat n timpul alptrii (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

n cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut n vedere faptul c ocazional pot aprea ameeli, astenie sau sincop. 4.8 Reacii adverse

Profilul reaciilor adverse la tolvaptan se bazeaz pe o baz de date a studiilor clinice efectuate cu 3294 de pacieni tratai cu tolvaptan i corespunde farmacologiei substanei active. Grupele de frecven se definesc ca foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10) i mai puin frecvente (1/1000 i <1/100). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Reacii adverse raportate n studiile clinice la pacieni cu hiponatremie Reaciile adverse previzibile sub raport farmacodinamic i raportate cel mai frecvent sunt senzaie de sete, xerostomie i polakiurie, care apar la aproximativ 18%, 9% i 6% dintre pacieni. Clasificare pe aparate, sisteme i organe Tulburri metabolice i de nutriie Tulburri ale sistemului nervos Tulburri vasculare Tulburri gastro-intestinale Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Tulburri renale i ale cilor urinare Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Investigaii diagnostice Frecvena Frecvente: polidipsie, deshidratare, hiperkaliemie, hiperglicemie, scderea apetitului alimentar Mai puin frecvente: disgeuzie Frecvente: hipotensiune arterial ortostatic Foarte frecvente: grea Frecvente: constipaie, xerostomie Frecvente: echimoz, prurit Frecvente: polakiurie, poliurie Foarte frecvente: senzaie de sete Frecvente: astenie, pirexie Frecvente: valori crescute ale creatininei n snge

n studiile clinice care investigheaz alte indicaii terapeutice s-au observat urmtoarele reacii adverse: Frecvente: hipernatremie, hipoglicemie, hiperuricemie, sincop, ameeli. Mai puin frecvente: erupie cutanat pruriginoas.

4.9

Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Doze unice de pn la 480 mg i doze repetate de pn la 300 mg pe zi, timp de 5 zile, au fost bine tolerate n studiile clinice efectuate cu voluntari sntoi. Doza letal median oral (DL50) de tolvaptan la obolan i cine este >2000 mg/kg. Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la obolan i cine dup administrarea de doze orale unice de 2000 mg/kg (doza maxim posibil). O doz oral unic de 2000 mg/kg a fost letal la oarece, iar simptomele de toxicitate la oarecii afectai au inclus afectarea activitii locomotorii, mers cltinat, tremor i hipotermie. Se prevede o excreie a apei fr electrolii (eliminarea apei libere) abundent i prelungit. Se recomand meninerea unui aport adecvat de lichide. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01 Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei cu afinitate pentru receptorul V2 mai mare dect a arginin vasopresinei endogene. n cazul administrrii orale, dozele de tolvaptan de 15 pn la 60 mg determin o cretere a excreiei urinare care se manifest prin excreie crescut de ap fr electrolii, osmolalitate urinar sczut i concentraii serice crescute de sodiu. Excreia pe cale urinar a sodiului i potasiului nu este afectat n mod semnificativ. Metaboliii tolvaptanului nu par s prezinte o activitate farmacologic relevant n concentraiile clinice la om. Administrarea oral a dozelor de 15 pn la 120 mg tolvaptan a produs o cretere semnificativ a debitului urinar n cel mult 2 ore de la administrare. Creterea volumului urinar n 24 de ore a fost dependent de doz. n urma administrrii unor doze orale unice de 15 pn la 60 mg, debitul urinar a revenit la valorile iniiale dup 24 de ore. n medie aproximativ 7 litri au fost excretai n intervalul 0 - 12 ore, independent de doz. Doze marcat mai mari de tolvaptan determin rspunsuri mai susinute fr s afecteze mrimea excreiei, deoarece concentraiile active de tolvaptan sunt prezente pentru perioade ndelungate de timp. Hiponatremie n 2 studii clinice pivot, dublu-orb, controlate cu placebo, un total de 424 pacieni cu hiponatremie euvolemic sau hipervolemic (concentraia seric de sodiu <135 mEq/l) datorat unei varieti de cauze subiacente (insuficien cardiac [IC], ciroz hepatic, SIADH i altele) au fost tratai timp de 30 de zile cu tolvaptan (n=216) sau placebo (n=208), la o doz iniial de 15 mg pe zi. Doza a putut fi crescut pn la 30 i 60 mg pe zi n funcie de rspuns, utilizndu-se o schem de ajustare treptat a dozei n 3 zile. Concentraia seric medie de sodiu la intrarea n studiu a fost de 129 mEq/l (cu limite ntre 114 - 136). Criteriul final principal pentru aceste studii a fost ASC medie zilnic pentru modificrile concentraiilor serice de sodiu de la momentul iniial pn n ziua 4 i de la momentul iniial pn n ziua 30. Tolvaptanul s-a dovedit superior fa de placebo (p<0,0001) pentru ambele perioade n ambele studii. Acest efect a fost observat la toi pacienii, n subseturile cu stadiu sever (concentraia seric de sodiu: <130 mEq/l) i uor (concentraia seric de sodiu: 130 - <135 mEq/l) i n toate subseturile etiologice ale bolii (de exemplu IC, ciroz, SIADH/altele). La 7 zile dup oprirea tratamentului, valorile sodiului au sczut pn la concentraiile nregistrate la pacienii crora li s-a administrat placebo. Dup 3 zile de tratament, analiza datelor coroborate din cele dou studii a evideniat faptul c de cinci ori mai muli pacieni tratai cu tolvaptan dect pacieni crora li s-a administrat placebo au obinut normalizarea concentraiilor serice de sodiu (49% fa de 11%). Acest efect s-a meninut pn n
6

ziua 30, cnd n continuare mai muli pacieni tratai cu tolvaptan dect pacieni crora li s-a administrat placebo prezentau concentraii normale (60% fa de 27%). Aceste rspunsuri au fost observate la pacieni indiferent de boala subiacent. Rezultatele strii de sntate auto-evaluate pe baza Chestionarului de sntate SF-12 pentru scorurile sntii mentale au indicat ameliorri statistic semnificative i clinic relevante n cazul tratamentului cu tolvaptan comparativ cu placebo. Datele privind sigurana i eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost evaluate timp de pn la 106 sptmni ntr-un studiu clinic cu pacieni (de orice etiologie) care ncheiaser anterior unul din studiile pivot pentru hiponatremie. n total 111 pacieni au nceput tratamentul cu tolvaptan ntr-un studiu clinic administrat deschis, de extensie, indiferent de randomizarea anterioar. Ameliorri ale concentraiilor serice de sodiu au fost observate chiar din prima zi dup nceperea administrrii i s-au meninut ca atare la evalurile de pe parcursul tratamentului pn n sptmna 106. Cnd tratamentul a fost oprit, concentraiile serice de sodiu au sczut aproximativ pn la valorile iniiale, n ciuda relurii tratamentului standard. Date clinice obinute n studii clinice efectuate la alte categorii de pacieni EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan Studiu cu Tolvaptan asupra rezultatelor privind eficacitatea antagonizrii vasopresinei n insuficiena cardiac) a fost un studiu clinic controlat, dublu-orb, pentru observarea rezultatelor pe termen lung, efectuat la pacieni spitalizai cu IC agravat i cu semne i simptome de suprancrcare de volum. n studiul pentru rezultatele pe termen lung, la un total de 2072 pacieni s-a administrat tolvaptan 30 mg mpreun cu tratamentul standard (TS), iar la 2061 pacieni s-a administrat placebo cu TS. Obiectivul principal al studiului a fost compararea efectelor tolvaptan + TS cu cele ale placebo + TS asupra timpului pn la mortalitatea de orice cauz i asupra timpului pn la producerea primului caz de mortalitate cardiovascular (CV) sau spitalizare pentru IC. Tratamentul cu tolvaptan nu a avut niciun efect favorabil sau nefavorabil, statistic semnificativ, n ceea ce privete intervalul general de supravieuire sau criteriul final asociat al mortalitii CV sau spitalizrii pentru IC i nu a furnizat dovezi convingtoare pentru beneficiul clinic relevant. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Absorbie i distribuie Dup administrarea oral, tolvaptanul este absorbit rapid, atingnd concentraii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolut a tolvaptanului este de aproximativ 56%. Administrarea concomitent cu alimente nu are niciun efect asupra concentraiilor plasmatice. Dup doze orale unice 300 mg, concentraiile plasmatice maxime par s ating o valoare de platou, posibil datorit saturrii absorbiei. Timpul terminal de njumtire plasmatic prin eliminare este de aproape 8 ore, iar concentraiile tolvaptanului la starea de echilibru se obin dup prima doz. Tolvaptanul se leag n mod reversibil (98%) de proteinele plasmatice. Biotransformare i eliminare Tolvaptanul este metabolizat n cea mai mare parte la nivelul ficatului. Mai puin de 1% din substana activ intact este excretat nemodificat n urin. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au artat c 40% din radioactivitate a fost recuperat n urin, iar 59% a fost recuperat n materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32% din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o component minor a plasmei (3%). Liniaritate Tolvaptanul are o farmacocinetic liniar pentru dozele de 15 pn la 60 mg. Farmacocinetica la categorii speciale de pacieni Eliminarea tolvaptanului din organism nu este afectat n mod semnificativ de vrst. Efectele insuficienei hepatice uoare sau moderate (Clasele A i B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacieni cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificri clinic semnificative n ceea ce privete eliminarea din organism la doze
7

cuprinse ntre 5 i 60 mg. Sunt disponibile informaii foarte limitate n cazul pacienilor cu insuficien hepatic sever (Clasa C conform scorului Child-Pugh). n cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaionale pentru pacieni cu insuficien cardiac, concentraiile tolvaptanului n cazul pacienilor cu insuficien renal uoar (clearance-ul creatininei [Ccr] 50 - 80 ml/min) sau moderat (Ccr 20 - 50 ml/min) nu au fost semnificativ diferite de concentraiile tolvaptanului la pacieni cu funcie renal normal (Ccr 80 - 150 ml/min). Nu au fost evaluate pn n prezent i prin urmare nu sunt cunoscute eficacitatea i sigurana tolvaptanului la persoane cu un clearance al creatininei <10 ml/min. 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Teratogenitatea a fost observat la iepure la o doz de 1000 mg/kg i zi (de 15 ori expunerea fa de doza recomandat la om, calculat pe baza ASC). Nu s-au observat efecte teratogene la iepure la doza de 300 mg/kg i zi (o expunere de aproximativ 2,5 pn la 5,3 ori fa de doza recomandat la om, calculat pe baza ASC). ntr-un studiu peri- i post-natal efectuat la obolan, s-au observat ntrzierea osificrii i reducerea greutii corporale a puilor, la doza cea mai mare de 1000 mg/kg pe zi. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Amidon de porumb Hidroxipropilceluloz Lactoz monohidrat Stearat de magneziu Celuloz microcristalin Lac de aluminiu indigo carmin (E 132) 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 4 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

10 x 1 comprimate n blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei uniti dozate. 30 x 1 comprimate n blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei uniti dozate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/0/00/000/000 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

<{ZZ/LL/AAAA}> 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA} Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 30 mg comprimate 2. COMPOZIIA CALITATIV I CANTITATIV

Fiecare comprimat conine tolvaptan 30 mg. Excipieni: Fiecare comprimat conine aproximativ 74 mg lactoz monohidrat. Pentru lista tuturor excipienilor, vezi pct. 6.1. 3. FORMA FARMACEUTIC

Comprimat Culoare albastr, rotund, uor convex, marcat cu OTSUKA i 30 pe o fa. 4. 4.1 DATE CLINICE Indicaii terapeutice

Tratamentul pacienilor aduli cu hiponatremie secundar sindromului de secreie inadecvat de hormon antidiuretic (SIADH). 4.2 Doze i mod de administrare

Dat fiind necesitatea unei faze de ajustare treptat a dozei cu o atent monitorizare a concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic, tratamentul cu Samsca trebuie iniiat n spital. Doze Tratamentul cu tolvaptan trebuie iniiat la o doz de 15 mg o dat pe zi. Doza poate fi crescut pn la maxim 60 mg o dat pe zi, n funcie de tolerabilitate, pentru a se obine concentraia seric dorit de sodiu. n timpul ajustrii treptate a dozei, este necesar monitorizarea pacienilor pentru urmrirea concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic (vezi pct. 4.4). n cazul n care nu se produce o ameliorare corespunztoare a concentraiilor serice de sodiu, alte opiuni de tratament trebuie luate n considerare, fie pentru a nlocui fie pentru a completa tratamentul cu tolvaptan. Pentru pacienii care prezint o cretere adecvat a concentraiei serice de sodiu, boala subiacent i concentraiile serice de sodiu trebuie monitorizate la intervale periodice pentru a se evalua meninerea necesitii tratamentului cu tolvaptan. n contextul hiponatremiei, durata tratamentului este determinat de boala subiacent i de tratamentul acesteia. Este de ateptat ca tratamentul cu tolvaptan s dureze pn cnd boala subiacent este tratat n mod adecvat sau pn n momentul n care hiponatremia nu mai reprezint o problem clinic. Pacieni cu insuficien renal Tolvaptan este contraindicat la pacienii cu anurie (vezi pct. 4.3). Tolvaptan nu a fost studiat la pacienii cu insuficien renal sever. Eficacitatea i sigurana la acest grup de pacieni nu sunt bine stabilite. Pe baza datelor disponibile, nu este necesar ajustarea dozei la pacienii cu insuficien renal uoar pn la moderat.

10

Pacieni cu insuficien hepatic Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii cu insuficien hepatic uoar sau moderat (Clasele A i B conform scorului Child-Pugh). Nu sunt disponibile informaii n cazul pacienilor cu insuficien hepatic sever (Clasa C conform scorului Child-Pugh). La aceti pacieni se recomand administrarea cu pruden a dozelor, i monitorizarea electroliilor i a statusului volumic (vezi pct. 4.4). Pacieni vrstnici Nu sunt necesare ajustri ale dozei la pacienii vrstnici. Copii i adolesceni Nu exist experien privind utilizarea la copii i adolesceni cu vrsta sub 18 ani. Samsca nu este recomandat pacienilor aflai la vrsta copilriei sau adolescenei. Mod de administrare Pentru utilizare oral. Administrarea se face de preferin dimineaa, indiferent de mese. Comprimatele trebuie nghiite fr s fie mestecate, cu un pahar cu ap. Samsca nu trebuie luat cu suc de grepfrut (vezi pct. 4.5). 4.3 4.4 Contraindicaii Hipersensibilitate la substana activ sau la oricare dintre excipieni Anurie Depleie de volum Hiponatremie hipovolemic Hipernatremie Pacieni care nu pot percepe senzaia de sete Sarcin (vezi pct. 4.6) Alptare (vezi pct. 4.6) Atenionri i precauii speciale pentru utilizare

Necesitate urgent de cretere acut a concentraiei serice de sodiu Tolvaptan nu a fost studiat n contextul necesitii urgente de cretere acut a concentraiei serice de sodiu. Pentru astfel de pacieni trebuie luat n considerare un tratament alternativ. Acces la ap Tolvaptan poate provoca reacii adverse asociate pierderii apei, precum senzaie de sete, xerostomie i deshidratare (vezi pct. 4.8). Prin urmare, pacienii trebuie s aib acces la ap i s fie capabili s bea cantiti suficiente de ap. n cazul n care se administreaz tolvaptan la pacieni crora li se restricioneaz consumul de lichide, se impun msuri de siguran suplimentare pentru a exista certitudinea c pacienii nu devin excesiv de deshidratai. Obstrucia fluxului urinar Diureza trebuie asigurat. Pacienii cu obstrucie parial a fluxului urinar, de exemplu pacienii cu hipertrofie prostatic sau disfuncie micional, prezint un risc crescut de dezvoltare a reteniei acute. Echilibrul fluidelor i electroliilor Tolvaptan poate provoca creteri rapide ale concentraiei serice de sodiu. Prin urmare, dup nceperea tratamentului este necesar monitorizarea atent a pacienilor pentru observarea concentraiei serice de sodiu i a statusului volumic. Ritmul corectrii concentraiei de sodiu trebuie atent controlat la pacienii cu risc de sindroame de demielinizare (de exemplu hipoxie, alcoolism, malnutriie). Starea fluidelor i a electroliilor trebuie monitorizat la toi pacienii i n special la persoanele cu insuficien renal i hepatic. n cazul pacienilor crora li se administreaz tolvaptan i care prezint o cretere prea rapid a concentraiei serice de sodiu (>12 mmol/l n 24 de ore), tratamentul cu tolvaptan trebuie oprit i trebuie avut n vedere administrarea de lichide hipotonice.

11

Diabet zaharat Pacienii diabetici cu o concentraie crescut de glucoz (de exemplu peste 300 mg/dl) pot prezenta pseudohiponatremie. Aceast condiie trebuie exclus nainte de i n timpul tratamentului cu tolvaptan. Tolvaptan poate provoca hiperglicemie (vezi pct. 4.8). Prin urmare, tratamentul cu tolvaptan trebuie administrat cu pruden la pacienii diabetici. Acest lucru este valabil n mod deosebit n cazul pacienilor cu diabet zaharat de tip II insuficient controlat. Intoleran la lactoz i galactoz Samsca conine lactoz ca excipient. Pacienii cu probleme ereditare rare de intoleran la galactoz, deficit de lactaz (Lapp) sau malabsorbie de glucoz-galactoz nu trebuie s ia acest medicament. 4.5 Interaciuni cu alte medicamente i alte forme de interaciune

Inhibitori CYP3A4 Concentraiile plasmatice ale tolvaptanului au fost crescute, de pn la 5,4 ori aria de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp (ASC) dup administrarea de inhibitori CYP3A4 puternici. Se impun precauii n administrarea inhibitorilor CYP3A4 (de exemplu ketoconazol, antibiotice macrolide, diltiazem) concomitent cu tolvaptan (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitent de suc de grepfrut i tolvaptan a avut ca urmare o cretere de 1,8 ori a expunerii la tolvaptan. Pacienii aflai n tratament cu tolvaptan trebuie s evite consumul de suc de grepfrut. Inductori CYP3A4 Concentraiile plasmatice ale tolvaptanului au fost reduse cu pn la 87% (ASC) dup administrarea de inductori CYP3A4. Se impun precauii la administrarea inductorilor CYP3A4 (de exemplu rifampicin, barbiturice) concomitent cu tolvaptan. Substraturi CYP3A4 La subiecii sntoi, tolvaptan, un substrat CYP3A4, nu a avut niciun efect asupra concentraiilor plasmatice ale altor substraturi CYP3A4 (de exemplu warfarin sau amiodaron). Tolvaptanul a crescut concentraiile plasmatice ale lovastatinului de 1,3 pn la 1,5 ori. Chiar dac nu are relevan clinic, aceast cretere indic faptul c tolvaptanul poate avea capacitatea de a crete expunerea la substraturi CYP3A4. Diuretice Nu exist dovezi ale interaciunilor clinic semnificative cu diuretice de ans i tiazidice. Digoxin Concentraiile digoxinei la starea de echilibru au fost crescute (creterea de 1,3 ori a concentraiei plasmatice maxime [Cmax] observate i creterea de 1,2 ori a ariei de sub curba concentraiei plasmatice n funcie de timp n raport cu intervalul de dozare [ASC] ), cnd s-a administrat concomitent cu doze repetate de 60 mg tolvaptan administrate o dat pe zi. Prin urmare, se recomand evaluarea pacienilor aflai n tratament cu digoxin pentru depistarea efectelor excesive ale digoxinei n cazul tratamentului concomitent cu tolvaptan. Warfarin Nu exist dovezi ale interaciunilor semnificative clinic cu warfarina. Administrare concomitent cu soluie salin hiperton Nu exist experien privind utilizarea concomitent a Samsca cu soluie salin hiperton. Nu se recomand utilizarea concomitent cu soluie salin hiperton.

12

4.6

Sarcina i alptarea

Sarcina Nu exist date adecvate privind utilizarea tolvaptanului la femeile gravide. Studiile la animale au evideniat efecte toxice asupra funciei de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potenial pentru om este necunoscut. Femeile aflate n perioada fertil trebuie s utilizeze metode contraceptive eficace n timpul tratamentului cu tolvaptan. Samsca nu trebuie utilizat n timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Alptarea Nu se cunoate dac tolvaptanul este eliminat n laptele matern la om. Studiile la obolan au evideniat eliminarea tolvaptanului n laptele matern. Riscul potenial pentru om este necunoscut. Samsca este contraindicat n timpul alptrii (vezi pct. 4.3). 4.7 Efecte asupra capacitii de a conduce vehicule i de a folosi utilaje

n cazul conducerii de vehicule sau folosirii utilajelor trebuie avut n vedere faptul c ocazional pot aprea ameeli, astenie sau sincop. 4.8 Reacii adverse

Profilul reaciilor adverse la tolvaptan se bazeaz pe o baz de date a studiilor clinice efectuate cu 3294 de pacieni tratai cu tolvaptan i corespunde farmacologiei substanei active. Grupele de frecven se definesc ca foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 i <1/10) i mai puin frecvente (1/1000 i <1/100). n cadrul fiecrei grupe de frecven, reaciile adverse sunt prezentate n ordinea descresctoare a gravitii. Reacii adverse raportate n studiile clinice la pacieni cu hiponatremie Reaciile adverse previzibile sub raport farmacodinamic i raportate cel mai frecvent sunt senzaie de sete, xerostomie i polakiurie, care apar la aproximativ 18%, 9% i 6% dintre pacieni. Clasificare pe aparate, sisteme i organe Tulburri metabolice i de nutriie Tulburri ale sistemului nervos Tulburri vasculare Tulburri gastro-intestinale Afeciuni cutanate i ale esutului subcutanat Tulburri renale i ale cilor urinare Tulburri generale i la nivelul locului de administrare Investigaii diagnostice Frecvena Frecvente: polidipsie, deshidratare, hiperkaliemie, hiperglicemie, scderea apetitului alimentar Mai puin frecvente: disgeuzie Frecvente: hipotensiune arterial ortostatic Foarte frecvente: grea Frecvente: constipaie, xerostomie Frecvente: echimoz, prurit Frecvente: polakiurie, poliurie Foarte frecvente: senzaie de sete Frecvente: astenie, pirexie Frecvente: valori crescute ale creatininei n snge

n studiile clinice care investigheaz alte indicaii terapeutice s-au observat urmtoarele reacii adverse: Frecvente: hipernatremie, hipoglicemie, hiperuricemie, sincop, ameeli. Mai puin frecvente: erupie cutanat pruriginoas.

13

4.9

Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. Doze unice de pn la 480 mg i doze repetate de pn la 300 mg pe zi, timp de 5 zile, au fost bine tolerate n studiile clinice efectuate cu voluntari sntoi. Doza letal median oral (DL50) de tolvaptan la obolan i cine este >2000 mg/kg. Nu s-au constatat cazuri de mortalitate la obolan i cine dup administrarea de doze orale unice de 2000 mg/kg (doza maxim posibil). O doz oral unic de 2000 mg/kg a fost letal la oarece, iar simptomele de toxicitate la oarecii afectai au inclus afectarea activitii locomotorii, mers cltinat, tremor i hipotermie. Se prevede o excreie a apei fr electrolii (eliminarea apei libere) abundent i prelungit. Se recomand meninerea unui aport adecvat de lichide. 5. 5.1 PROPRIETI FARMACOLOGICE Proprieti farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutic: antagoniti ai vasopresinei, codul ATC: C03XA01 Tolvaptanul este un antagonist selectiv al receptorului V2 al vasopresinei cu afinitate pentru receptorul V2 mai mare dect a arginin vasopresinei endogene. n cazul administrrii orale, dozele de tolvaptan de 15 pn la 60 mg determin o cretere a excreiei urinare care se manifest prin excreie crescut de ap fr electrolii, osmolalitate urinar sczut i concentraii serice crescute de sodiu. Excreia pe cale urinar a sodiului i potasiului nu este afectat n mod semnificativ. Metaboliii tolvaptanului nu par s prezinte o activitate farmacologic relevant n concentraiile clinice la om. Administrarea oral a dozelor de 15 pn la 120 mg tolvaptan a produs o cretere semnificativ a debitului urinar n cel mult 2 ore de la administrare. Creterea volumului urinar n 24 de ore a fost dependent de doz. n urma administrrii unor doze orale unice de 15 pn la 60 mg, debitul urinar a revenit la valorile iniiale dup 24 de ore. n medie aproximativ 7 litri au fost excretai n intervalul 0 - 12 ore, independent de doz. Doze marcat mai mari de tolvaptan determin rspunsuri mai susinute fr s afecteze mrimea excreiei, deoarece concentraiile active de tolvaptan sunt prezente pentru perioade ndelungate de timp. Hiponatremie n 2 studii clinice pivot, dublu-orb, controlate cu placebo, un total de 424 pacieni cu hiponatremie euvolemic sau hipervolemic (concentraia seric de sodiu <135 mEq/l) datorat unei varieti de cauze subiacente (insuficien cardiac [IC], ciroz hepatic, SIADH i altele) au fost tratai timp de 30 de zile cu tolvaptan (n=216) sau placebo (n=208), la o doz iniial de 15 mg pe zi. Doza a putut fi crescut pn la 30 i 60 mg pe zi n funcie de rspuns, utilizndu-se o schem de ajustare treptat a dozei n 3 zile. Concentraia seric medie de sodiu la intrarea n studiu a fost de 129 mEq/l (cu limite ntre 114 - 136). Criteriul final principal pentru aceste studii a fost ASC medie zilnic pentru modificrile concentraiilor serice de sodiu de la momentul iniial pn n ziua 4 i de la momentul iniial pn n ziua 30. Tolvaptanul s-a dovedit superior fa de placebo (p<0,0001) pentru ambele perioade n ambele studii. Acest efect a fost observat la toi pacienii, n subseturile cu stadiu sever (concentraia seric de sodiu: <130 mEq/l) i uor (concentraia seric de sodiu: 130 - <135 mEq/l) i n toate subseturile etiologice ale bolii (de exemplu IC, ciroz, SIADH/altele). La 7 zile dup oprirea tratamentului, valorile sodiului au sczut pn la concentraiile nregistrate la pacienii crora li s-a administrat placebo. Dup 3 zile de tratament, analiza datelor coroborate din cele dou studii a evideniat faptul c de cinci ori mai muli pacieni tratai cu tolvaptan dect pacieni crora li s-a administrat placebo au obinut normalizarea concentraiilor serice de sodiu (49% fa de 11%). Acest efect s-a meninut pn n
14

ziua 30, cnd n continuare mai muli pacieni tratai cu tolvaptan dect pacieni crora li s-a administrat placebo prezentau concentraii normale (60% fa de 27%). Aceste rspunsuri au fost observate la pacieni indiferent de boala subiacent. Rezultatele strii de sntate auto-evaluate pe baza Chestionarului de sntate SF-12 pentru scorurile sntii mentale au indicat ameliorri statistic semnificative i clinic relevante n cazul tratamentului cu tolvaptan comparativ cu placebo. Datele privind sigurana i eficacitatea pe termen lung a tolvaptanului au fost evaluate timp de pn la 106 sptmni ntr-un studiu clinic cu pacieni (de orice etiologie) care ncheiaser anterior unul din studiile pivot pentru hiponatremie. n total 111 pacieni au nceput tratamentul cu tolvaptan ntr-un studiu clinic administrat deschis, de extensie, indiferent de randomizarea anterioar. Ameliorri ale concentraiilor serice de sodiu au fost observate chiar din prima zi dup nceperea administrrii i s-au meninut ca atare la evalurile de pe parcursul tratamentului pn n sptmna 106. Cnd tratamentul a fost oprit, concentraiile serice de sodiu au sczut aproximativ pn la valorile iniiale, n ciuda relurii tratamentului standard. Date clinice obinute n studii clinice efectuate la alte categorii de pacieni EVEREST (Efficacy of Vasopressin Antagonism in Heart Failure Outcome Study with Tolvaptan Studiu cu Tolvaptan asupra rezultatelor privind eficacitatea antagonizrii vasopresinei n insuficiena cardiac) a fost un studiu clinic controlat, dublu-orb, pentru observarea rezultatelor pe termen lung, efectuat la pacieni spitalizai cu IC agravat i cu semne i simptome de suprancrcare de volum. n studiul pentru rezultatele pe termen lung, la un total de 2072 pacieni s-a administrat tolvaptan 30 mg mpreun cu tratamentul standard (TS), iar la 2061 pacieni s-a administrat placebo cu TS. Obiectivul principal al studiului a fost compararea efectelor tolvaptan + TS cu cele ale placebo + TS asupra timpului pn la mortalitatea de orice cauz i asupra timpului pn la producerea primului caz de mortalitate cardiovascular (CV) sau spitalizare pentru IC. Tratamentul cu tolvaptan nu a avut niciun efect favorabil sau nefavorabil, statistic semnificativ, n ceea ce privete intervalul general de supravieuire sau criteriul final asociat al mortalitii CV sau spitalizrii pentru IC i nu a furnizat dovezi convingtoare pentru beneficiul clinic relevant. 5.2 Proprieti farmacocinetice

Absorbie i distribuie Dup administrarea oral, tolvaptanul este absorbit rapid, atingnd concentraii plasmatice maxime la aproximativ 2 ore de la administrarea dozei. Biodisponibilitatea absolut a tolvaptanului este de aproximativ 56%. Administrarea concomitent cu alimente nu are niciun efect asupra concentraiilor plasmatice. Dup doze orale unice 300 mg, concentraiile plasmatice maxime par s ating o valoare de platou, posibil datorit saturrii absorbiei. Timpul terminal de njumtire plasmatic prin eliminare este de aproape 8 ore, iar concentraiile tolvaptanului la starea de echilibru se obin dup prima doz. Tolvaptanul se leag n mod reversibil (98%) de proteinele plasmatice. Biotransformare i eliminare Tolvaptanul este metabolizat n cea mai mare parte la nivelul ficatului. Mai puin de 1% din substana activ intact este excretat nemodificat n urin. Experimentele cu tolvaptan radiomarcat au artat c 40% din radioactivitate a fost recuperat n urin, iar 59% a fost recuperat n materii fecale, unde tolvaptanul nemodificat a reprezentat 32% din radioactivitate. Tolvaptanul este doar o component minor a plasmei (3%). Liniaritate Tolvaptanul are o farmacocinetic liniar pentru dozele de 15 pn la 60 mg. Farmacocinetica la categorii speciale de pacieni Eliminarea tolvaptanului din organism nu este afectat n mod semnificativ de vrst. Efectele insuficienei hepatice uoare sau moderate (Clasele A i B conform scorului Child-Pugh) asupra farmacocineticii tolvaptanului au fost investigate la 87 pacieni cu hepatopatie de diferite cauze. Nu s-au constatat modificri clinic semnificative n ceea ce privete eliminarea din organism la doze
15

cuprinse ntre 5 i 60 mg. Sunt disponibile informaii foarte limitate n cazul pacienilor cu insuficien hepatic sever (Clasa C conform scorului Child-Pugh). n cadrul unei analize asupra farmacocineticii populaionale pentru pacieni cu insuficien cardiac, concentraiile tolvaptanului n cazul pacienilor cu insuficien renal uoar (clearance-ul creatininei [Ccr] 50 - 80 ml/min) sau moderat (Ccr 20 - 50 ml/min) nu au fost semnificativ diferite de concentraiile tolvaptanului la pacieni cu funcie renal normal (Ccr 80 - 150 ml/min). Nu au fost evaluate pn n prezent i prin urmare nu sunt cunoscute eficacitatea i sigurana tolvaptanului la persoane cu un clearance al creatininei <10 ml/min. 5.3 Date preclinice de siguran

Datele non-clinice nu au evideniat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenionale farmacologice privind evaluarea siguranei, toxicitatea dup doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Teratogenitatea a fost observat la iepure la o doz de 1000 mg/kg i zi (de 15 ori expunerea fa de doza recomandat la om, calculat pe baza ASC). Nu s-au observat efecte teratogene la iepure la doza de 300 mg/kg i zi (o expunere de aproximativ 2,5 pn la 5,3 ori fa de doza recomandat la om, calculat pe baza ASC). ntr-un studiu peri- i post-natal efectuat la obolan, s-au observat ntrzierea osificrii i reducerea greutii corporale a puilor, la doza cea mai mare de 1000 mg/kg pe zi. 6. 6.1 PROPRIETI FARMACEUTICE Lista excipienilor

Amidon de porumb Hidroxipropilceluloz Lactoz monohidrat Stearat de magneziu Celuloz microcristalin Lac de aluminiu indigo carmin (E 132) 6.2 Incompatibiliti

Nu este cazul. 6.3 4 ani 6.4 Precauii speciale pentru pstrare Perioada de valabilitate

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. 6.5 Natura i coninutul ambalajului

10 x 1 comprimate n blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei uniti dozate. 30 x 1 comprimate n blister din PVC/aluminiu perforat pentru eliberarea unei uniti dozate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate.

16

6.6

Precauii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fr cerine speciale. 7. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Marea Britanie 8. NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/0/00/000/000 9. DATA PRIMEI AUTORIZRI SAU A RENNOIRII AUTORIZAIEI

<{ZZ/LL/AAAA}> 10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA} Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

17

ANEXA II A. B. DEINTORUL AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

18

A.

DEINTORUL AUTORIZAIEI DE FABRICAIE RESPONSABIL PENTRU ELIBERAREA SERIEI

Numele i adresa productorului responsabil pentru eliberarea seriei Brecon Pharmaceuticals Ltd. Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Marea Britanie B. CONDIIILE EMITERII AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA CONDIII SAU RESTRICII PRIVIND FURNIZAREA I UTILIZAREA IMPUSE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Medicament cu eliberare pe baz de prescripie medical. CONDIII SAU RESTRICII CU PRIVIRE LA SIGURANA I EFICACITATEA UTILIZRII MEDICAMENTULUI

Nu este cazul ALTE CONDIII

Sistemul de farmacovigilen Deintorul autorizaiei de punere pe pia trebuie s se asigure c sistemul de farmacovigilen, descris n versiunea 1.3 prezentat n Modulul 1.8.1. al Cererii de autorizare de punere pe pia, exist i funcioneaz nainte de i pe perioada punerii pe pia a medicamentului. Planul de management al riscului Deintorul autorizaiei de punere pe pia se angajeaz s efectueze studiile i activitile suplimentare de farmacovigilen detaliate n Planul de farmacovigilen, aprobat conform versiunii 4 din Planul de management al riscului (PMR) prezentat n Modulul 1.8.2. al Cererii de autorizare de punere pe pia, precum i n orice actualizri ulterioare ale PMR aprobate de CHMP. n conformitate cu Ghidul CHMP referitor la Sistemele de management ale riscului pentru medicamentele de uz uman, versiunea actualizat a PMR trebuie depus n acelai timp cu urmtorul Raport periodic actualizat referitor la siguran (RPAS). n plus, versiunea actualizat a PMR trebuie depus Cnd se primesc informaii noi care pot avea impact asupra Specificaiei de siguran actuale, Planului de farmacovigilen sau activitilor de reducere la minimum a riscului n decurs de 60 de zile de la atingerea unui obiectiv important (de farmacovigilen sau de reducere la minimum a riscului La cererea EMEA

19

ANEXA III ETICHETAREA I PROSPECTUL

20

A. ETICHETAREA

21

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 15 mg comprimate tolvaptan

2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conine tolvaptan 15 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Conine lactoz. Vezi prospectul pentru informaii suplimentare.

4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

10 comprimate 30 comprimate

5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare. Pentru utilizare oral.

6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate.

22

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Marea Britanie

12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/0/00/000/000

13. Lot

SERIA DE FABRICAIE

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Samsca 15 mg

23

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTERE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 15 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

24

INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE AMBALAJUL SECUNDAR CUTIE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 30 mg comprimate tolvaptan

2.

DECLARAREA SUBSTANEI(LOR) ACTIVE

Fiecare comprimat conine tolvaptan 30 mg.

3.

LISTA EXCIPIENILOR

Conine lactoz. Vezi prospectul pentru informaii suplimentare.

4.

FORMA FARMACEUTIC I CONINUTUL

10 comprimate 30 comprimate

5.

MODUL I CALEA(CILE) DE ADMINISTRARE

A se citi prospectul nainte de utilizare. Pentru utilizare oral.

6.

ATENIONARE SPECIAL PRIVIND FAPTUL C MEDICAMENTUL NU TREBUIE PSTRAT LA NDEMNA I VEDEREA COPIILOR

A nu se lsa la ndemna sau vederea copiilor.

7.

ALT(E) ATENIONARE(RI) SPECIAL(E), DAC ESTE(SUNT) NECESAR(E)

8. EXP

DATA DE EXPIRARE

9.

CONDIII SPECIALE DE PSTRARE

A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate.

25

10.

PRECAUII SPECIALE PRIVIND ELIMINAREA MEDICAMENTELOR NEUTILIZATE SAU A MATERIALELOR REZIDUALE PROVENITE DIN ASTFEL DE MEDICAMENTE, DAC ESTE CAZUL

11.

NUMELE I ADRESA DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd. Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Marea Britanie

12.

NUMRUL(ELE) AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

EU/0/00/000/000

13. Lot

SERIA DE FABRICAIE

14.

CLASIFICARE GENERAL PRIVIND MODUL DE ELIBERARE

Medicament eliberat pe baz de prescripie medical.

15.

INSTRUCIUNI DE UTILIZARE

16.

INFORMAII N BRAILLE

Samsca 30 mg

26

MINIMUM DE INFORMAII CARE TREBUIE S APAR PE BLISTER SAU PE FOLIE TERMOSUDAT BLISTERE

1.

DENUMIREA COMERCIAL A MEDICAMENTULUI

Samsca 30 mg comprimate tolvaptan 2. NUMELE DEINTORULUI AUTORIZAIEI DE PUNERE PE PIA

Otsuka 3. EXP 4. Lot 5. ALTE INFORMAII SERIA DE FABRICAIE DATA DE EXPIRARE

27

B. PROSPECTUL

28

PROSPECT: INFORMAII PENTRU UTILIZATOR Samsca 15 mg comprimate Samsca 30 mg comprimate tolvaptan Citii cu atenie i n ntregime acest prospect nainte de a ncepe s luai acest medicament. Pstrai acest prospect. S-ar putea s fie necesar s-l recitii. Dac avei orice ntrebri suplimentare, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. Acest medicament a fost prescris numai pentru dumneavoastr. Nu trebuie s-l dai altor persoane. Le poate face ru, chiar dac au aceleai simptome cu ale dumneavoastr. Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s-i spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. n acest prospect gsii: 1. Ce este Samsca i pentru ce se utilizeaz 2. nainte s luai Samsca 3. Cum s luai Samsca 4. Reacii adverse posibile. 5. Cum se pstreaz Samsca 6. Informaii suplimentare 1. CE ESTE SAMSCA I PENTRU CE SE UTILIZEAZ

Samsca, care conine substana activ tolvaptan, aparine unei clase de medicamente denumite antagoniti de vasopresin. Acest lucru nseamn c previne efectul vasopresinei asupra reteniei de ap. Astfel se asigur o reducere a cantitii de ap din organism prin creterea produciei de urin i, prin urmare, o cretere a concentraiei de sodiu din sngele dumneavoastr. Vi s-a prescris Samsca deoarece avei o boal numit sindromul secreiei inadecvate de hormon antidiuretic (SIADH). Aceast boal determin o producie inadecvat a hormonului vasopresin, care a fcut ca valorile sodiului din sngele dumneavoastr s scad prea mult (hiponatremie). Acest lucru v poate crea dificulti de concentrare i memorie sau de meninere a echilibrului. 2. NAINTE S LUAI SAMSCA

Nu luai Samsca dac suntei alergic la tolvaptan sau la oricare dintre celelalte componente ale Samsca (vezi pct. 6) dac rinichii dumneavoastr nu funcioneaz (nu produc urin) dac avei o afeciune care crete concentraia de sare din sngele dumneavoastr (hipernatremie) dac avei o afeciune care se asociaz cu un volum de snge foarte sczut dac nu v dai seama cnd v este sete dac suntei gravid dac alptai.

Avei grij deosebit cnd utilizai Samsca nainte s luai Samsca spunei medicului dumneavoastr: dac nu putei bea suficient ap sau dac avei restricii privind consumul de lichide
29

dac avei dificulti la urinare sau avei prostata mrit dac suferii de o boal de ficat dac avei diabet zaharat.

Consumul suficient de ap Samsca determin pierderea apei deoarece acest medicament face s creasc producia de urin din corpul dumneavoastr. Pierderea apei poate conduce la reacii adverse cum sunt uscciunea gurii i senzaia de sete (vezi pct. 4). Prin urmare este important s avei acces la ap i s putei bea cantiti suficiente atunci cnd simii c v este sete. Copii i adolesceni Samsca nu este indicat pentru copii i adolesceni (cu vrsta sub 18 ani). Folosirea altor medicamente V rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului dac luai sau ai luat recent orice alte medicamente, inclusiv dintre cele eliberate fr prescripie medical. Medicamentele care conin ketoconazol (utilizat pentru tratamentul infeciilor micotice), antibioticele macrolidice sau diltiazemul (utilizat pentru tratamentul presiunii arteriale crescute i al durerilor n piept) pot crete efectele Samsca. Samsca poate crete efectul digoxinei (utilizat pentru tratamentul neregularitilor de ritm cardiac i insuficienei cardiace). Barbituricele (utilizate pentru tratamentul epilepsiei sau crizelor convulsive i al unor tulburri de somn) sau rifampicina (utilizat pentru tratamentul tuberculozei) pot diminua efectele Samsca. Cu toate acestea, s-ar putea s nu fie o problem s luai aceste medicamente n acelai timp cu Samsca. Medicul dumneavoastr va fi n msur s decid cum este mai bine pentru dumneavoastr. Folosirea Samsca cu alimente i buturi Comprimatele de Samsca pot fi luate cu sau fr alimente. Evitai s bei suc de grepfrut cnd luai Samsca.

Sarcina i alptarea Femeile gravide nu trebuie s ia acest medicament. nainte s luai Samsca trebuie s spunei medicului dumneavoastr dac suntei gravid, dac credei c suntei gravid sau dac intenionai s rmnei gravid. Femeile care alpteaz nu trebuie s ia acest medicament. Adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului pentru recomandri nainte de a lua orice medicament. Conducerea vehiculelor i folosirea utilajelor Ocazional, Samsca v poate face s v simii ameit sau slbit, sau putei leina pentru scurt timp. Informaii importante privind unele componente ale Samsca Dac medicul dumneavoastr v-a atenionat ca avei intoleran la unele categorii de glucide, v rugm s-l ntrebai nainte de a lua acest medicament-.

30

3.

CUM S LUAI SAMSCA Tratamentul cu Samsca trebuie nceput n spital Luai ntotdeauna Samsca exact aa cum v-a spus medicul dumneavoastr. Trebuie s discutai cu medicul dumneavoastr sau cu farmacistul dac nu suntei sigur. Pentru tratamentul concentraiilor sczute de sodiu (hiponatremie), doza poate fi ntre 15 mg i 60 mg o dat pe zi. Medicul dumneavoastr va ncepe cu o doz de 15 mg, pe care o poate apoi crete pn la maximum 60 mg pentru a obine concentraia seric dorit de sodiu. Pentru monitorizarea efectelor Samsca, medicul dumneavoastr va efectua analize de snge n mod periodic. nghiii comprimatul fr s l mestecai, cu un pahar cu ap. Luai comprimatele o dat pe zi, preferabil dimineaa, cu sau fr alimente.

Dac luai mai mult dect trebuie din Samsca Dac ai luat mai multe comprimate dect doza care v-a fost prescris, bei mult ap i luai imediat legtura cu medicul dumneavoastr sau cu spitalul local. Nu uitai s luai cu dumneavoastr ambalajul medicamentului pentru a arta n mod clar ce medicament ai luat. Dac uitai s luai Samsca Dac uitai s luai medicamentul, trebuie s luai doza imediat ce v aducei aminte, n aceeai zi. Dac nu luai comprimatul ntr-o zi, luai doza dumneavoastr obinuit n ziua urmtoare. NU luai o doz dubl pentru a compensa dozele individuale uitate. Dac ncetai s luai Samsca Dac ncetai s luai Samsca, acest lucru poate duce la reapariia concentraiilor sczute de sodiu. Prin urmare, este indicat s oprii tratamentul cu Samsca doar dac observai reacii adverse care necesit asisten medical de urgen (vezi pct. 4) sau dac medicul dumneavoastr v recomand acest lucru. Dac avei orice ntrebri suplimentare cu privire la acest produs, adresai-v medicului dumneavoastr sau farmacistului. 4. REACII ADVERSE POSIBILE

Ca toate medicamentele, Samsca poate provoca reacii adverse, cu toate c nu apar la toate persoanele. Aceste reacii adverse se pot produce cu anumite frecvene, care sunt definite dup cum urmeaz: foarte frecvente: afecteaz mai mult de 1 din 10 utilizatori frecvente: afecteaz ntre 1 i 10 din 100 de utilizatori mai puin frecvente: afecteaz ntre 1 i 10 din 1000 de utilizatori rare: afecteaz ntre 1 i 10 din 10000 de utilizatori foarte rare: afecteaz mai puin de 1 din 10000 de utilizatori cu frecven necunoscut: care nu poate fi estimat din datele disponibile. Dac observai oricare dintre reaciile adverse de mai jos, s-ar putea s avei nevoie de asisten medical de urgen. ncetai s luai Samsca i contactai imediat un medic sau mergei la cel mai apropiat spital dac: constatai c este dificil s urinai observai o umfltur pe fa, buze sau limb, avei mncrimi, o erupie generalizat pe piele, sau respiraie uiertoare sever sau senzaie de lips de aer.

31

Reaciile adverse raportate n studiile clinice efectuate cu Samsca au fost: Foarte frecvente senzaie de sete grea Frecvente gur uscat consum excesiv de ap nevoie crescut de a urina, sau de a urina mai des pierderi de ap oboseal, slbiciune general apetit alimentar sczut constipaie ameeli scderea presiunii arteriale la ridicarea n picioare lein pete sngernde pe piele mncrime febr valori crescute ale sodiului, potasiului, creatininei, acidului uric i zahrului n snge valori sczute ale zahrului n snge Mai puin frecvente senzaie de modificare a gustului erupie pe piele cu mncrimi Dac vreuna dintre reaciile adverse devine grav sau dac observai orice reacie advers nemenionat n acest prospect, v rugm s spunei medicului dumneavoastr sau farmacistului. 5. CUM SE PSTREAZ SAMSCA

A nu se lsa la ndemna i vederea copiilor. Nu utilizai Samsca dup data de expirare nscris pe cutie i pe blister dup EXP. Data de expirare se refer la ultima zi a lunii respective. A se pstra n ambalajul original pentru a fi protejat de lumin i umiditate. Medicamentele nu trebuie aruncate pe calea apei menajere sau a reziduurilor menajere. ntrebai farmacistul cum s eliminai medicamentele care nu v mai sunt necesare. Aceste msuri vor ajuta la protejarea mediului. 6. INFORMAII SUPLIMENTARE

Ce conine Samsca Substana activ este tolvaptan. Fiecare comprimat Samsca de 15 mg conine tolvaptan 15 mg. Fiecare comprimat Samsca de 30 mg conine tolvaptan 30 mg. Celelalte componente sunt lactoz monohidrat, amidon de porumb, celuloz microcristalin, hidroxipropilceluloz, stearat de magneziu, indigo carmin (E 132), lac de aluminiu.
32

Cum arat Samsca i coninutul ambalajului Samsca 15 mg este un comprimat de culoare albastr, triunghiular, convex, avnd marcate OTSUKA i 15 pe o fa. Samsca 30 mg este un comprimat de culoare albastr, rotund, convex, avnd marcate OTSUKA i 30 pe o fa. Medicamentul dumneavoastr este disponibil n blistere perforate pentru eliberarea unei uniti dozate, coninnd 10 comprimate. O cutie cu 10 comprimate Samsca conine un blister a 10 comprimate, iar o cutie cu 30 de comprimate Samsca conine 3 blistere a 10 comprimate. Este posibil ca nu toate mrimile de ambalaj s fie comercializate. Deintorul autorizaiei de punere pe pia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Hunton House Highbridge Business Park Oxford Road Uxbridge Middlesex, UB8 1HU Marea Britanie Productorul Brecon Pharmaceuticals Ltd. Wye Valley Business Park Brecon Road Hay-on-Wye Hereford, HR3 5PG Marea Britanie Pentru orice informaii despre acest medicament, v rugm s contactai reprezentanii locali ai deintorului autorizaiei de punere pe pia: Belgi/Belgique/Belgien Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tl/Tel: +441895 207 100 Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Te: +441895 207 100 esk republika Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Danmark Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660 Deutschland Otsuka Pharma GmbH Tel: +49691 700 860 Luxembourg/Luxemburg Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel/ Tl: +441895 207 100 Magyarorszg Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Malta Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Nederland Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Norge Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46854 528 660

33

Eesti Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: + 441895 207 100 Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Th: +441895 207 100 Espaa Otsuka Pharmaceutical S.A Tel: +3493 2081 020 France Otsuka Pharmaceutical France SAS Tl: +33147 080 000 Ireland Otsuka Pharmaceutical (UK) Ltd Tel: +442087 424 300 sland Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Smi: +441895 207 100 Italia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Th: +441895 207 100 Latvija Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Lietuva Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Acest prospect a fost aprobat n {LL/AAAA}.

sterreich Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Polska Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Portugal Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Romnia Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Slovenija Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Slovensk republika Otsuka Pharmaceutical Europe Ltd Tel: +441895 207 100 Suomi/Finland Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel/ Puh: +46854 528 660 Sverige Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46854 528 660 United Kingdom Otsuka Pharmaceutical (UK) Ltd Tel: +442087 424 300

Informaii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Ageniei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

34