GRIPA

ETIOLOGIEETIOLOGIE- VIRUSURI GRIPALE UMANE

clasificare taxonomica in genul Orthomyxovirusuri, Orthomyxovirusuri, familia Orthomyxoviridae 3 tipuri de virusuri gripale: A, B, C

ETIOLOGIEETIOLOGIE- VIRUSURI GRIPALE UMANE

Structura
Genomul viral (ARN) - 8 segmente Nucleocapsida - nucleoproteina - fragmente de genom ARN Anvelopa virala - dublu strat lipidic - strat intern proteic (proteina M2) (proteina M2) - 2 antigene glicoproteice: glicoproteice: hemaglutinina (HA); (HA); neuraminidaza (NA). (NA).

ETIOLOGIEETIOLOGIE- VIRUSURI GRIPALE UMANE

I) Hemaglutinina (HA):
16 HA atasarea virusului pe receptorii: receptorii: celulei gazd celulei gazd initierea infectiei g memb. eritrocitelor initierea hemaglutinrii. hemaglutinrii.

II) Neuraminidaza (NA):

9 NA degradarea inhibitorilor nespecifici din caile respiratorii favorizeaz favorizeaz penetrarea mucusului f i t l i respirator protector diseminarea infectiei eliberarea virionilor din celule

VARIATII ANTIGENICE
capacitate deosebita de a suferi modificari antigenice in timp; diverse forme de manifestari ale procesului epidemiologic Variaii:

glicoproteine externe: HA, NA

proteine structurale, non-structurale = fara implinonimpli p g caii clinice sau epidemiologice tipuri: tipuri: a) majore (shift); (shift); b) minore (drift).

VARIATII ANTIGENICE
a) Modificri majore (shift):
- inlocuirea HA NA cu u a noua; ocu ea una oua; - rearanjare genetic: segmentul ARN care codific HA sau NA genetic: este inlocuit cu altul, complet diferit, provenit de la o alta tulpin (posi(posibil alt virus gripal de origine animal) - 2 tulpini diferite infecteaz i i dezvolt ciclul replicativ in aceeai celul gazd: celul NOI SUBTIPURI VIRALE: VIRALE: numai virusul gripal A i i l i l noua tulpina nu are nici o relaie cu vechea HA, NA se implanteaz pe o populaie descoperit imunologic ORIGINEA PANDEMIILOR

VARIATII ANTIGENICE
b) Modificri minore ( drift): drift)
- mutaii punctiforme unice genele HA NA t ii tif i n l HA, - modificri discrete in secvena aminoacizilor celor doua glicoproteine = structura de baz ramne acceasi NU APARE UN NOU SUBTIP VIRAL - mai frecvente dect modif. majore (anual, la civa ani) - infecteaz gazde care posedau o imunitate preexistenta de la alte tulpini (chiar inrudite antigenic) - afecteaza virusurile A si B ORIGINEA EPIDEMIILOR

EPIDEMIOLOGIE
Nomenclatura - tipul proteinei interne - gazda de origine gaz - originea geografic - numrul de ordine al tulpinii izolate - anul primei izolari - tipul HA, NA HA

VIRUSUL GRIPAL A
Cel mai rspandit (om si animale) animale) Mare variabilitate genetic M i bilit t genetic ti mutatii minore gripa sezoniera (vaccinare anuala) anuala) mutatii majore pandemii t tii j d ii Numeroase subtipuri: 16 HA, 9 NA subtipuri: Gazda G d omul: H1N1, H2N2, H3N2 omul: psri: H5N1 epizootii ri: i i tii alte mamifere Virulen Virulen Vi l a mare Responsabil de marile epidemii/pandemii epidemii/ Afecteaz Afecteaz toate Af t t t grupele d varst l de varst t

VIRUSUL GRIPAL B
Variabilitatea genetica Nu are subtipuri Produce rareori epidemii Afecteaza predominent omul (copii) Forme clinice putin severe li i i redusa

VIRUSUL GRIPAL C
Rezervor: om, porc Nu are subtipuri Nu produce epidemii, doar infectii sporadice Forme clinice usoare/asimptomatice Dup Dup varsta de 15 ani majoritatea populatiei a ctigat anticorpi

VIRUSURI GRIPALE
Om
H1, H2, H3 , ,

Animale H1 - H16 N1 N9 T Transmitere oro-f it oro-fecala l

N1, N2 Transmitere aeriana

H5N1 Bariera de specie

Conditionata genetic Fixarea virusului la suprafata celulei gazda interactiunii HA virale cu receptorul centeractiunii celular (ac. N-acetil-neuraminic=NeuAc) N-acetil-neuraminic=NeuAc)
Gal Gal

HA aviar se fixeaza pe NeuAc 2.3 aviar HA uman - se fixeaza pe NeuAc 2.6 uman de

Porcul poseda ambele tipuri receptori. receptori.

PATOGENIE -REPLICAREA VIRALA

a) Dureaza 4-6 h 4b) Urmata de eliberarea de noi virioni si moartea celulelor gazda. gazda. c) Et ) Etape: Etape: 1. Patrunderea virusului in celul celul l l l
atasarea virusului la membrana celulei epiteliale (HA) patrundere in celula (endocitoza) eliberarea nucleocapsidei in citoplasma celulara l l l

PATOGENIE -REPLICAREA VIRALA

2. Transcrierea si replicarea genomului viral
in nucleul celulei gazda, sub gazda actiunea transcriptazelor si replicazelor virale

3. Sinteza proteinelor virale, transportul, virale, transportul asamblarea (atasarea HA, NA)
prin exocitoza

4. Eliberarea noilor virioni

PATOGENIE OG
Infectia gripala distruge celulele ciliate respiratorii colonizarea bacteriana invadare locala. locala. Starea toxica (prima faza) efectele generale ale unor produse virale/celulare rezultate in urma replicarii virale

PATOGENIE OG
Interventia mecanismelor imunologice in g vindecare este nesemnificativa: nesemnificativa: p procent mare de vindecari in decurs de zile (anterior aparitiei anticorpilor) (anterior IFN endogen raspuns imunitar puternic (zilele 3-6 de boala) ( 3) concordant cu ameliorarea simptomasimptomatologiei clinice

TABLOU CLINIC
asimptomatic .. forme severe letale severe, debut brusc/ brutal brusc/ incuba incubaie 18-36 h (1-4 zile): 18(1- zile)
simptome nespecifice: nespecifice: f b i lt (40-41C) lt febra inalt (40-41 inalt frisonete/ frisonete/ frisoane cefalee f l anorexie

TABLOU CLINIC per. de stare: stare:

accentuarea simpt de debut: f b t i t d debut: febr d b t febr catarul CRS + adenopatie satelita discret ! gripa uscat i uscat stare toxica: facies congestionat, paloare peri-oral, toxica: congestionat, peri-oral tendinta la colaps hemodinamic mialgii sd. de zdrobire muscular globalgii muscular if i f liti manif. nervoase ( manif. (meningo-encefalitice) (meningo-encefalitice) manif. digestive manif. manif. h manif. hemoragipare: epistaxis, h if hemoragipare: epistaxis, hemoptizie, menoragii i i t i hemoptizie, ti i ii Obiectiv: Obiectiv: modificari minime ale aparatului respirator!

TABLOU CLINIC
per de declin- dupa 3-4 zile declinevolutie favorabila manif. - manif. toxice remit
- simpt. respiratorii devin predominante simpt.

convalescenta - prelungita (1-2 sapt) (1- sapt)

- astenie marcata - tuse iritativa - anergie suprainfectii bacterien; bacterien; reactivare tbc

COMPLICATII
I. II. III. III IV.

Virale Bacteriene Sd. Sd Reye Severe

I. COMPLICATII VIRALE
Neurologice: Neurologice: nevrite, sd. Guillain-Barre, mielita transGuillaintrans versa, encefalita, paralizii de nn cranieni. cranieni. Respiratorii: Respiratorii: crup viral, bronsiolite, pneumonii gripale severe alveolite hemoragice (12-24 h) (12Cardiace: Cardiace: miocardita, pericardita ! Mortalitate crescuta la cardiaci M li l di i Miozite, Miozite, mioglobinurie g Astenie post-virala post-

II.COMPLICATII II.COMPLICATII BACTERIENE Sinuzite Otite Bronsite Pneumonii bacteriene/ bronho-pneumonii bronho-

III. SD. REYE

virus gripal B/ VVZ + derivati salicilati Encefalopatie ac. + degenerescenta grasoasa hepatica p copii

IV.COMPLICATII IV.COMPLICATII SEVERE Imunodepresie sever: Imunodepresie sever:

- transplant organe solide - HIV

Exacerbarea bolilor cronice pulmonare

- BPCO - astm - fibroza chistica

Sd. toxico-septic toxico- p

- modificari de colonizare si replicare a Staf. toxino-prod. induse de Staf. toxinov. gripale A si B

Gravide
- evolutie severa, letalitate crescuta severa, -t t teratogenitate it t

DIAGNOSTIC POZITIV I. EPIDEMIOLOGIC

sezonalitate se onalitate epidemie/pandemie receptivitatea organismului (vaccinare antigripala) p g ( g p )

II. CLINIC
boala febrila acuta respiratorie

III. LABORATOR
detectie antigene virale g teste rapide p detectie ARN viral PCR, RT-PCR RTcultura virala teste t t serologice l i

DG. DG. DIFERENTIAL

coriza acut (guturaiul) acut guturaiul) inf. respiratorii virale cu ADV, VSR, enterov, v. enterov, paragripale, pn. paragripale, pn. atipice (M pn, chlamydii, ricketsii) (M. pn, chlamydii, ricketsii) debutul altor boli cu catar respiratorii: rujeola, respiratorii: rujeola, varicela l debutul altor boli inf. cu evol sistemic: leptospiroz, inf. sistemic leptospiroz p p bruceloz bruceloz boli inf. flu-like: tbc, HAV, sepsis flutbc,

TERAPIA ANTIVIRALA IN GRIPA UMANA SEZONIERA E E

DATE GENERALE
Terapia antiviral adm. precoce (primele antiviral 4848-72 h) p terapeutic grip p g p - noua optiune terapeutic in grip - scade intensitatea/durata simptomelor intensitatea/ - scade consumul d antibiotice/ i id a d l de antibiotice/ inciden tibi ti inciden complica complicaiilor - scade absenteismul profesional/scolar profesional/

DATE GENERALE

Oricare dintre constituentii virali care intervin in replicarea virala pot reprezenta tinte pt actiunea antiviralelor Dintre Dintre moleculele active in vitro asupra v. gripale, doar 2 substante s-au dovedit gripale, sigure si eficiente pe modelele umane: umane:
inhibitorii de proteine M2 inhibitorii de NA

ANTIVIRALE ACTIVE PE V. GRIPALE INHIBITORII PROTEINEI M2

Amantadina Rimantadina

INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA
Oseltamivir Zanamivir Peramivir (in studii clinice) Curatif Preventif

RIBAVIRINA

INHIBITORII PROTEINEI M2 AMANTADINA

INDICATII Curativ POSOLOGIE 2x100 mg/zi 5-7 zile 5 eficienta maxima in adm. precoce (primele 2424-48 h) 200 mg/zi <65 ani 100mg/zi >65 ani 8-10 zile dupa contact infectant in familie 4-6 sapt. dupa contact in colectivitati inchise (toata durata epidemiei)

Profilactic

CDC, 2006 limitarea utilizarii Am/Rm in scop curativ/preventiv ( SUA, 91% tulpinile H3N2 izolate in 2005 = rezistente la Am/Rm) SUA Am/Rm)

INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA
I. Inhibitorii de NA (INA) 1999-2000 1999A. Impiedic: Impiedic: -eliberarea virionilor din celulele infectate - diseminarea infectiei B. Sunt activi pe v. gripale A si B activi p g p C. Nu influeneaza raspunsul imun al gazdei influen II. Rezistenta se dezvolta mai lent vs Am/Rm III. Substante aprobate: - Zanamivir (Relenza) - O lt Oseltamivir (Tamiflu) i i (T ifl ) - Curatif - preventif - Peramivir (studii clinice)

INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA ZANAMIVIR

INDICATII Curativ Profilactic POSOLOGIE
primele 48 h 2 inhalatii bucale/zi (2x10 mg/zi) - 5 zile i h l tii b l / i (2 10 / i) il NU

FARMACOCINETICA biodisponibilitate orala redusa (5%) conditionat pt adm. inhalatorie (17% conc. plasmatica) 4. EFECTE ADVERSE 4 bronhospasm } CI in astm bronsic, BPOC depresie respiratorie minore (tuse, greturi, varsaturi, diaree) i (t t i t i di )

INHIBITORII DE NEURAMINIDAZA OSELTAMIVIR

INDICATII POSOLOGIE adm precoce - primele 12-48 h de la debut 12 2 x 75 mg/zi - 5 zile copii (>1 an), doza: 30-45-60-75 mgx2/zi an) 30-45-60 >13 ani 75 mg/zi / i 1-6 saptamani (toata durata epidemiei)

Curativ

Profilactic

FARMACOCINETICA biodisponibilitate orala 79% neinfluentata de alimente 79%, eliminare renala, ajustarea dozelor la cl. creatinina (75mg/zi) EFECTE ADVERSE g-intestinale: greturi, varsaturi; reduse prin adm in timpul mesei g intestinale: