REGLAREA GENETIC A RSPUNSULUI IMUN

Exist animale care rspund viguros la unele Atg. i altele incapabile s produc Atc dup stimularea cu Atg. respective. Fenomenul a fost studiat de BENACERRAF i MC DEVIT pe sue de oareci cu ajutorul unor substane antigenice simple care conin cte un singur determinant
S-au utilizat oareci din dou rase (A i B) cu puii de prima generaie rezultai din ncruciarea lor, (hibrizii F1)

oarecii A i B rspund n mod diferit (+ sau -) la diversele Atg Hibrizii F1 rspund la Atg. recunoascute de oricare dintre cei doi prini Aptitudinea oarecilor de a rspunde la Atg. este controlat de gene dominante

Rspunsul este mediat de limfocite: Lf recoltate de la animale reactante transfer capacitatea de rspuns la animale nonreactante preparate prin iradiere letal
Genele respective au fost denumite "Ir"("Immune response").

SISTEMUL IMUN N ACIUNE

n concepia modern (JERNE,1973-1985), sistemul imunitar poate fi considerat ca un organ difuz, celular i molecular alctuit dintr-un numr mare de limfocite (cca. 2 x 1012) i molecule de anticorpi (cca 1020), avnd funcia esenial de supraveghere a identitii organismului. Sistemul imunitar asigur integritatea organismelor individuale faa de agresiunea diverilor ageni patogeni sau de ptrunderea unor substane nedorite, meninndu-le individualitatea i homeostazia. Sistemul imun n aciune include: - aprarea antiinfecioas; - respingerea grefelor; - imunitatea antitumoral;

IMUNITATEA ANTIBACTERIAN
Soarta bacteriilor ptrunse n organism depinde de: calea de ptrundere; localizarea lor extracelular sau intracelular; starea funcional a mecanismelor de aprare. Cea mai mare parte a bacteriilor sunt rapid eliminate la poarta de intrare prin mecanisme nespecifice (lizozim, proteina C reactiv, intervenia fagocitelor - aceasta va fi amplificat ulterior de ctre produse ale rspunsului imun nespecific: anticorpi opsonizani i limfokine).

Germenii care subzist pot fi neutralizai i eliminai de elemente reziduale ale unui rspuns, specific recent (de ex. de ctre Atc. de clasa IgG care au o durat de via de aproximativ o lun). Acea parte a bacteriilor invadante care reuesc s depeasc toate mecanismele descrise se multiplic i provoac boala clinic. Ele vor fi eliminate n urma rspunsului imun specific sau, uneori, pot persista n ciuda unei reacii imune continue mpotriva lor. Mediul intern al organismului este separat de lumea exterioar prin: - piele - mucoase (respiratorie, digestiv, vaginal).

Pielea i mucoasele constituie barierele fizice care mpiedic ptrunderea bacteriilor n organism.

Unul dintre mecanismele locale eficiente este descuamarea continu a celulelor care formeaz ptura superficial a acestor nveliuri. Acest mecanism care ndeprteaz un numr mare de bacterii este mai eficient la nivelul epidermului, care este suplimentat, la nivelul suprafeelor mai vulnerabile ale mucoaselor prin alte activiti: - fizice (micarea cililor mucoasei bronice, peristaltismul intestinal, fluxul unor secreii cum ar fi lacrimile sau urina, care spal suprafeele respective); - biochimice (aciditatea gastric, vaginal sau urinar, prezena lizozimului n secreii sau a enzimelor proteolitice n sucurile digestive; - ecologice (competiia bacteriilor nepatogene din tubul digestiv).

Tot la acest nivel periferic, organismul se apr prin reacii inflamatorii nespecifice care sunt induse chiar de bacteriile care au reuit s depeasc bariera nveliurilor externe. Acestea sunt amorsate de celule ale aprrii nespecifice i de o serie de proteine ale plasmei care exudeaz i se concentreaz n zona conflictului. Proteinele complementului sunt activate direct (calea alternativ) se fixeaz pe bacterii (opsonizare) i le lizeaz prin aciunea complexului de atac al membranei. Lactoferina eliberat din polimorfonucleare, fixeaz fierul care este indispensabil celulelor bacteriene.

Kininele i alte amine vasoactive care provoac vasodilataie local, creterea permeabilitii vasculare i chimiotaxia, atrag n zona conflictului fagocitele (polinucleare i monocite). Fagocitoza bacteriilor este potenat de opsonizarea lor prin C' care ancoreaz corpii microbieni la RC3b de pe membrana fagocitelor.
Polimorfonuclearele ucid bacteriile ingerate printr-un mecanism suplimentar care le este propriu: - deversarea n vacuola de fagocitoz a unor metabolii toxici, de oxigen "activat" (ionul superoxid, ap oxigenat), mpreun cu o enzim specific, mieloperoxidaza (MPOX).

Macrofagele, lipsite de MPOX atac bacteria cu alte substane: oxid nitros, proteine cationice, defensine, lizozim; Paralele cu aceste activiti, macrofagele activate emit n mediu, interleukine, TNF alfa sau expun pe suprafa determinani antigenici provenii din degradarea bacterian. Bacteriile pot amorsa ambele tipuri de rspuns imun.

Rspunsul umoral, este declanat de bacterii cu dezvoltare extracelular i de exotoxine bacteriene. Principalele sedii de producie de Atc. sunt splina i ganglionii limfatici.

Bacteriile care rmn cantonate n mucoase bronice i digestive produc o imunitate local mediat de Atc. IgA, urmat de neutralizarea bacteriilor la suprafaa epiteliilor, activarea complementului pe calea alternativ i opsonizare.

Efectele generale ale anticorpilor: - fixarea pe toxine care mpiedic ptrunderea acestora n celulele-int (ex. n difterie, tetanos, botulism etc); - Atc. de clasa IgM, pot produce, uneori, aglutinarea unor bacterii (prin care mpiedic difuziunea acestora) sau alteori, liza bacteriilor prin activarea C' pe calea clasic,( mecanism ndreptat cu precdere mpotriva germenilor Gram negativi); - Atc. de clasa IgG acioneaz mai ales prin opsonizare, imunoaderen i fagocitarea bacteriilor.

Rspunsul celular este amorsat mai ales mpotriva bacteriilor cu multiplicare intracelular: mycobacteriile (bacilul Koch, bacilul leprei), brucele, listerii, etc. nglobate n celulele fagocitice ele sunt protejate mpotriva aciunii anticorpilor din plasm iar anumii factori parietali care le acoper le face relativ rezistente la aciunea enzimelor celulare. Aceste bacterii scap ("se furieaz") de aciunea litic a fagocitelor i supravieuiesc timp ndelungat. Ele provoac infecii cronice greu nvinse de mecanismele de aprare ntre care rspunsul imun celular joac un rol nc incomplet elucidat.

Unele dintre aceste aspecte au fost recent explicate n infecia tuberculoas: Mcf. infestate cu BK (i incapabile s distrug organismele invadante) sunt ucise de LfT cit., iar bacilii eliberai sunt fagocitai de alte celule efectoare mult mai eficiente: Mcf activate ("armate"). n legtur cu acest proces, cercetrile aduc n ultima vreme dou precizri:

1. Celulele T citotoxice care ucid Mcf infestate aparin unui set aparte de celule T care prezint un alt tip de receptor pentru Atg. alctuit din dou lanuri alfa i delta ( diferit de receptorul Ti);

2.Atg.BK care provoac activarea LfTc alfa/delta+ sunt membrele unei familii de proteine larg rspndite n natur, denumite "HSP" (heat shock proteins). LfT gama/delta+ se pot comporta ca celule helper sau citotoxice. Dup stimulare ele prolifereaz i secret IL2.

HSP sunt larg rspndite la plante, la unele ciuperci, bacterii i n regnul animal, ca o familie de polipeptide implicate n reglarea conformaiei altor proteine (plicaturare-netezire, asamblare i dezasamblarea complexelor proteice).

HSP constituie Atg. majore ale multor bacterii cu care organismul uman vine cvasi permanent n contact. Din acest motiv n circulaia indivizilor normali exist n permanen clone activate de celule Tc gama/delta+ specifice pentru aceste proteine. S-au descris lungi secvene homologe n structura HSP care au proveniene diferite (de ex. 60% din secvena de aminoacizi a HSP 65 a bacilului Koch este identic cu o HSP prezent n celulele umane). Aceste similitudini structurale creaz posibilitatea unor reacii ncruciate: n infecia tuberculoas s-au descris clone preformate de LfT gama/delta+ care reacioneaz ncruciat i cu HSP 65 tuberculoas i cu HSP 65 uman, exprimat de Mcf. stresate n prezena bacteriilor intracelulare.

IMUNITATEA ANTIVIRAL

Avnd un genom extrem de simplu (ntre 3 i 250 gene) virusurile nu sunt capabile s elaboreze un numr de proteine i enzime importante (de ex. enzime necesare catabolizrii glucidelor sau enzime necesare replicrii acizilor nucleici).
Ele sunt obligate s paraziteze diverse gazde celulare, pentru ca folosind "mainria biochimic" a acestora, s poat supravieui i prolifera.

Un numr de virusuri care ptrund n diverse celule umane sau animale produc tulburri patologice cu un spectru clinic foarte variat: boala acut, subclinic, recurent, latent sau cronic.

Rspunsul organismului gazd este i el foarte divers implicnd toate componentele nespecifice ale aprrii, dar cu o nuan proprie : - cu preponderena imunitii celulare legat de dezvoltarea intracelular a virusurilor i - relativa ineficien a rspunsului umoral. Eficiena global a rspunsurilor poate fi deplin (ducnd la eliminarea virusurilor i stabilirea unei imunizri durabile) sau parial cu persistena virusului n organism. n anumite situaii nsui mecanismul imun de aprare poate avea efecte adverse, producnd manifestri patologice.

n forma sa obinuit, infecia viral ncepe cu invazia unuia dintre nveliurile epiteliale de grani: tegumente, mucoase respiratorii i digestive.
Unele virusuri rmn cantonate la acest nivel, altele, se rspndesc n organism pe cale sanguin (faza viremic a infeciei) i se stabilesc n organele-int.

Pe parcursul acestui traseu aceste virusuri expun Atg. proprii i amorseaz mecanismele de aprare nespecific mpreun cu iniierea rspunsului imun umoral. n cazul infeciei primare, Atc. virali se elaboreaz ns prea trziu pentru a putea fi operativi.

Mecanisme de aprare n viroze

Anticorpii vor juca un rol mai activ n infeciile secundare sau n interaciunea cu celulele care exprim Atg. virale. La comanda stimulilor virali celulele gazd pot fabrica proteine: astfel, n celulele parazitate coexist: - Atg. virale codificate de genomul viral ct i - Atg. celulare codificate de gene celulare activate de virus; Toat aceast zestre de Atg., apare risipit n nucleu, n citoplasm sau pe suprafaa celulei gazd.

Atg. de suprafa codificate de celula gazd au potenial redus de a induce rspunsul imun i servesc clinicianului ca markeri care dezvluie persistena infeciei.

Atg. virale exprimate pe suprafaa celulei sunt ns imunogene. Rspunsul declanat de aceste Atg. este T-dependent.

Exprimarea Atg virale pe suprafaa membranei celulare i recunoaterea lor de efectorii imunitii umorale i celulare

1. Mecanismele de aprare umoral Au rolul s neutralizeze i s inactiveze virusurile.

Inhibiia nemijlocit a infectivitii virale prin interaciunea anticorpilor cu antigenele virale de suprafa, este un mecanism esenial de aprare a gazdei. Anticorpii previn absorbia i penetrarea virusului n celula gazd, iar ulterior difuzarea infeciei este limitat tot de ctre anticorpi.

Anticorpii antivirali sunt capabili s se lege direct de virusuri n faza extracelular sau pe Atg. virale exprimate pe celule. IgM i IgG intercepteaz virusurile vehiculate n plasm i fluidele tisulare, n timp ce IgA din secreii protejeaz suprafeele mucoaselor porilor de intrare. Legarea pe virusurile extracelulare cu efectul su protectiv antiviral reprezint baza seroterapiei profilactice. Prin ataarea pe virusurile extracelulare, Atc. pot neutraliza capacitatea infectant a acestora deoarece ar mpiedica ptrunderea lor n celule.

Complementul poate sprijini aciunea neutralizant a Atc. prin nvelirea virusurilor sau prin provocarea lizei unei particule virale. Sistemul complement activat este capabil s medieze o serie de activiti biologice, dintre care cea mai cunoscut este capacitatea de a media distrugerea litic a virusurilor cu nveli lipidic. Mecanismul este probabil legat de capacitatea sistemului de a produce un rspuns inflamator acut, care are drept scop, s localizeze substana care a activat complementul. Virusurile i celulele infectate cu virusuri, nvelite cu anticorpi, se comport ca i complexe imune tipice, activnd complementul.

Mecanismele de inactivare pot fi litice i nelitice.

Mecanismele litice intervin cnd sistemul complement este activat de virusuri cu nveliuri, care au lipide celulare nglobate n aceast structur. modificrile structurale rezultate din aciunea sistemului C pot fi de la distrugeri minore, pn la pierderea integritii virale.
Aceste modificri de permeabilitate, permit liza osmotic sau influxul de proteine plasmatice i nucleaze n interiorul virusului.

Modificri mai extinse duc la pierderea nveliului i la eliberarea acidului nucleic viral.

Dintre virusurile ce sunt sensibile la liza mediat de sistemul C amintim pe cele din genurile:

Retrovirus, Myxovirus, Paramyxovirus Alfavirus.

Mecanismele nelitice au un rol important n activarea virusului prin acumularea de proteine ale sistemului complement pe nveliul viral, care pot interfera cu adsorbia sau cu penetrarea virusului n celul, reducnd astfel infectivitatea.

S-a demosntrat c ndeosebi fraciunile complementului cu un mare numr de molecule (C1q, C4b, C3b) mascheaz situsurile necesare pentru ataarea virusului la suprafaa celulelor potenial sansibile.

Un alt mecanism prin care sistemul complement incativeaz virusurile este agregarea. Un astfel de mecanisam este realizat, ndeosebi, de componenta C3b opentru care virusul posed receptori localizai la nivelul infeciei virale.

Interferonii Mai multe specii moleculare de IFN (alfa i beta) sunt secretate de celulele infestate de virus, foarte rapid dup debutul infeciei nc naintea apariiei Atc. Combinarea acestor molecule de IFN cu membrana celulelor neinfectate din vecintate iniiaz traducerea unui ARNm care codific o protein antiviral care mpiedic invadarea acestor celule, iar monocitele i macrofagele dobndesc sub influena IFN capacitatea de a se mpotrivi replicrii virusurilor.

n acest mod IFN contribuie la eliminarea focarelor primare ale infeciei.

Mai trziu, n cursul infeciei dup stimularea specific a LfT, apare IFN gama produs de acestea, care va amplifica mai multe modele de reacii citotoxice ndreptate mpotriva celulelor infecatate, reacii efectuate de LfT cit., celulele NK i K, Mcf. activate.

Ataarea Atc. pe Atg. exprimate pe celula infectat poate produce efecte diferite de la un tip de infecie la altul: - activarea complementului pe celula-int i citoliz; - atragerea i activarea celulelor K urmate de efect citotoxic indirect ("ADCC"); - modularea Atg. virale sau despuierea celulelor de Atg. ar permite celulei infectate s evite distrugerea prin mecanisme citotoxice.

2. Mecanismele imunitii celulare Imunitatea mediat celular joac un rol important n rezistena fa de anumite infecii virale. Virusurile care se asambleaz la nivelul celulelor infectate sau care determin n cursul replicrii neoantigene n zona periferic a celulei, induc imunitatea celular. Mecanismul efector al imunitii celulare urmeaz un model simplu, care asigur i participarea mecanismelor nespecifice, ca auxiliar indispensabil. Limfocitele sensibilizate lansate n circulaie, devin capabile s sintetizeze o gam larg de produse biologice active, n momentul contactului cu celulele infectate, tumorale sau celulele alogrefelor.

Asemenea celule sunt denumite celule int, ele purtnd pe membrana lor antigene specifice, n raport cu care limfocitele au fost sensibilizate. Atg. virale exprimate pe suprafaa celulelor infectate mpreun cu Atg.CMH de clasa I stimuleaz LfT cit. specifice care vor produce liza celulei infestate.

Rspunsul este ns mult mai amplificat prin stimularea concomitent i a LfT CD4+ care induce prin intermediul secreiei de citokine urmtoarele efecte: - recrutarea i activarea Mcf. (care dobndesc capaciti citotoxice nespecifice asupra celulelor infectate); - activarea i cooperarea cu LfB ( care primesc semnale helper de recunoatere a Atg. virale i produc Atc. specifici fa de acestea ca i anticorpi care pot interaciona cu particule virale eliberate din celula gazd distrus prevenind pe aceast cale ptrunderea virusurilor n alte celule); - activarea LfT cit. ; - activarea mediat a IfN i a celulelor NK.

Rspunsul imun n imunitatea antiviral

Infecii cronice Infecia cu virus citomegalic, hepatita B se caracterizeaz prin persistena virusului n ciuda unei reacii imune destul de ample, care ns nu influeneaz evoluia cronic a bolii. Serul bolnavilor conine titruri ridicate de Atc. IgM specifici, dar imunitatea de tip celular pare serios afectat aa cum o demonstreaz scderea rspunsurilor, in vitro, a limfocitelor T n diverse modele de stimulare. Mecanismele acestei stri de imunodeficien nu sunt bine cunoscute.

Infeciile latente Infeciile cu virusuri herpetice-herpes simplex I i II, varicella-zoster se caracterizeaz clinic prin secvena: boala acut, remisiune (vindecare aparent), recdere, remisiune...

n remisiunea clinic virusul persist de fapt, n celulele organului-int. Exist o producie de Atc. IgG serici care ns nu confer protecie deoarece virusurile sunt localizate strict intracelular.

Rspunsul celular controleaz infecia i o menine n stare latent dar nu o poate eradica.

Recderile sunt posibile dac apare o deficien a controlului infeciei: unele medicamente, stri pasagere de imunosupresie sau bolile limfoproliferative cronice pot facilita recrudescena puseelor de boal;

Infeciile lente Au evoluie incentinit att n incubaie ct i n cursul bolii manifestate. Un astfel de exemplu este leucoencefalopatia multifocal (produs de un virus extrem de rspndit n rndul populaiei umane de toate vrstele, denumit SV 40). Boala se dezvolt ca o infecie oportunist pe terenul unei imunodeficiene de lung durat care nsoete bolile limfoproliferative cronice (limfoame maligne) sau imunosupresia terapeutic aplicat la purttorii de gref pentru prevenirea fenomenului de respingere.

n anumite mprejurri, rspunsul imun antiviral provoac gazdei alterri patologice. Mecanismele T-dependente provoac uneori leziuni severe i progresive celulelor infectate. Infestarea experimental a oarecilor cu virusul coriomeningitei limfocitare produc moartea animalelor n urma unor leziuni cerebrale inversibile. Supresia cu Ciclofosfamid (CFA) a animalelor inoculate previne moartea acestora, dar duce la o infecie persistent. Efectul produs de CFA poate fi anihilat dup administrarea de LfT recoltate de la un oarece imunizat n prealabil, sugernd c moartea animalelor restaurate se datoreaz efectului citopatic al LfT.

Un mecanism similar a fost incriminat n hepatita cronic activ uman: Lf citotoxice recunosc Atg. exprimate pe suprafaa hepatocitelor parazitate i produc o hepatocitoliz persistent.

Anumite virusuri infecteaz celulele limfoide cu efecte extrem de severe: virusul HTLV I ("human T leukemial lymphoma virus I") infecteaz LfT CD4+ i produce o proliferare continu a acestora ("imortalizare") a crei urmare este apariia unui limfom malign foarte grav (limfomul T endemic).

Aceleai limfocite T CD4+ sunt inta predilect a virusului HIV care are efect citopatic: distrugerea progresiv a zestrei T CD4+ este unul din mecanismele de baz care explic instalarea sindromului imunodeficienei dobndite (AIDS sau SIDA).

Activarea rspunsului imun n infecia viral

IMUNITATEA ANTIMICOTIC La indivizii normali micetele nu se manifest ca organisme foarte invazive. Aprarea antimicotic se realizeaz prin mecanisme celulare nespecifice (naturale) i specifice (imune) interdependente: primele sunt capabile n anumite condiii s realizeze eliminarea complet a agenilor invadani. n alte situaii, ns, mecanismele naturale pot doar mpiedica diseminarea organismelor pn ce dezvoltarea rspunsului imun specific capt suficient amploare pentru a realiza eliminarea miceilor. La gazdele imunocompromise ns, infecia se poate generaliza i duce la sfrit letal.

n cadrul reaciei nespecifice miceii sunt atacai de 3 tipuri de celule: granulocite, neutrofile, macrofagele i celulele NK. Polimorfonuclearele joac un rol important n aprarea mpotriva unor specii (Candida albicans, Aspergillus fumigatus ).

Ataarea PMN pe corpusculii micotici poate fi mediat de o opsonizare prealabil dac speciile respective posed receptori pentru anumite fragmente ale componentei C'3 (de ex. Candida albicans). Monocitele i macrofagele exprim receptori pentru unii ageni fungici (de ex. Candida).

Comportamentul Mcf. vis-a-vis de intele ataate difer ns n funcie de starea lor funcional: capacitatea de a ucide anumite specii crete foarte mult dac Mcf. sunt expuse n prealabil la interferon gama sau IL3. Celulele NK pot provoca reacii de citotoxicitate direct mpotriva unor specii de ciuperci ( de ex. Criptococcus neoformans).

Celulele NK venite n contact cu Candida albicans sunt provocate s produc TNF care, la rndu-i, activeaz PMN care pot elimina mai eficient corpusculii micetici.

Intervenia mecanismelor nespecifice este adesea suficient pentru stpnirea micozelor superficiale. n cazul infeciilor sistemice principala form de rezisten este produs de imunitatea celular.

Aprarea antimicotic mediat celular

n sngele indivizilor umani normali s-au evideniat LfT specifice pentru micei. LfT CD4+ murine, sensibilizate in vivo fa de o anumit ciuperc, recoltate i injectate unor oareci singenici induc eliminarea mai eficient a respectivului organism iar celulele reactive produc interferon gama. Pe lng aceste LfT capabile s transfere imunitatea specific antifungic, n 1988 s-a descris i un subset de celule T amplificatoare ale rspunsului, care sunt induse tot prin imunizare. Mai multe observaii experimentale sugereaz c anumite specii de micei (printre care Criptococcus, Candida) pot induce i o activare a celulelor Ts care vor inhiba rspunsul imun celular.

Imunosupresia indus de micei permite meninerea i/sau diseminarea microorganismelor.

Mecanismele acestei inhibiii nu sunt cunoscute.

Dou ipoteze sunt prezumabile: - inhibarea inducerii de celule protective sau - blocarea produciei de limfokine de ctre aceste celule.

IMUNITATEA ANTIPARAZITAR Paraziii animali produc procese patologice larg rspndite pe glob, n special n rile tropicale.
Aceti parazii pot fi mprii n dou mari categorii: - organisme unicelulare (protozoare) care determin de obicei, infecii intracelulare; - organisme pluricelulare (metazoare) care induc, de regul, infecii extracelulare. mpotriva acestor ageni infestani, organismul-gazd reacioneaz prin variate mecanisme umorale i celulare ale aprrii.

Eficiena acestor reacii de aprare este extrem de divers: - reacia energic cu eliminarea parazitului, reacie parial eficient care nu duce la eliminarea complet a parazitului dar care se opune cu succes reinfestrilor; - reacie cvasi-absent care permite persistena ndelungat a parazitului;

Antigenicitatea parazitar este complex; de fapt, fiecare parazit este un adevrat mozaic antigenic.

S-au recunoscut mai multe antigene parazitare: - Atg. specifice parazitului; - Atg. comune mai multor parazii nrudii; - Atg. exprimate n toate stadiile evolutive ale parazitului sau Atg. specifice pentru un anumit stadiu; - Atg. somatice sau Atg. secretate (detectabile n serul bolnavului). Anumite particulariti de antigenicitate permit supravieuirea unor parazii: - variaia antigenic (efectul unei rearanjri de gene), - exprimarea unor Atg. nrudite cu Atg. gazdei, - prezena de Atg. circulante i formarea de complexe imune.

Infecia este foarte specific. De exemplu, exist mai multe specii de parazii ai malariei, fiecare cu gazda sa specific (psri, animale, om).

Relaiile parazit-gazd sunt foarte complexe: gazda se opune invaziei prin mai multe mecanisme sinergice; parazitul bine adaptat la gazda sa, reuete s supravieuiasc contracarnd aceste mecanisme prin diverse procese adaptative de "evaziune" imunologic.

Mecanismele de aprare umoral n diferite infestaii parazitare se nregistreaz o sintez activ de anticorpi cu specificitate fa de diveri determinani antigenici ai parazitului invadator. Acetia au o mare importan n infestaiile parazitare cu localizare extracelular, n prevenirea reinvaziei, atunci cnd paraziii se afl n afara celulei. Paraziii i pierd posibilitatea de intervenie atunci cnd ptrund n celul, fr exprimarea la suprafaa ei de determinani antigenici sau fr alterarea membranei celulare.

Mecanismele prin care anticorpii pot aciona asupra paraziilor sunt destul de diverse. Astfel ei pot aciona mpreun cu sistemul complement, direct asupra paraziilor, provocnd alterri ireversibile la nivelul acestora sau pot bloca ataarea lor la celulele sau de esuturi pe care le paraziteaz de predilecie. Anticorpii pot activa funciile fagocitare ale neutrofilelor i macrofagelor, acestea intervenind mai eficient n uciderea paraziilor prin mecanisme anticorp-dependente. Diferite tipuri de celule efectoare pot aciona n asociere cu diferite clase de imunoglobuline, acionnd selectiv fa de parazii.

Sinteza activ de IgE n infestaiile cu unele nematode, contribuie la activarea i sensibilizarea mastocitelor i bazofilelor, care la rndul lor elibereaz amine vaso-active, capabile s provoace perturbri att parazitului, ct i locului de cantonare a acestuia. Antigenele parazitare pot aciona i ca activatori policlonali, activnd nespecific proliferarea celulelor B i sinteza imunoglobulinelor, fr specificitate de anticorp, ceea ce explic hipergamaglobulinemia nespecific i o slab reactivitate imunologic a organismului fa de ali stimuli antigenici.

Prezena anticorpilor cu specificitate fa de parazii poate fi pus n eviden prin reacii de: - aglutinare, - precipitare liz, - RFC, - imunofluorescen, - neutralizare, - imobilizare, etc

Mecanismele de aprare celular Controlul infeciilor parazitare este dependent n special de implicarea LfT: infestri non-letale la animale normale evolueaz progresiv pn la exitus la oarecii timectomizai i iradiai. Reconstituirea animalelor cu LfT prelevate de la oarecii singenici imunizai mpotriva parazitului n cauz restaureaz rspunsurile. Printre aceste LfT sensibilizate s-au decelat celulele T citotoxice i celulele productoare de limfokine. Acestea stimuleaz Mcf. s exprime receptorii Fc i C3 i s secrete enzime i ali metabolii cu ajutorul crora dobndesc capaciti citotoxice antiparazitare.

Mecanismul ar fi deosebit de activ n cazul paraziilor care n mod obinuit se multiplic n Mcf. (Leishmania donovani, Toxoplasma gondii). Un alt mecanism T-dependent deosebit de activ mpotriva unor parazii pe care organismul nu reuete s-i elimine complet este incapsularea acestora: - iniial are loc o acumulare local de celule inflamatorii (cu formarea unui granulom); - Mcf. activate local produc factori fibrogenici prin care stimuleaz constituirea unei capsule fibroase; Astfel de granuloame fibrotice pot izola oule unor helmini (ex. oule de Schistosoma) sau nsi organismele parazitare (Trichinella spiralis, Echinococcus granulosus).

Granulocitele eozinofile par a fi celule efectoare majore n cazul infeciilor helmintice.

Recrutarea eozinofilelor este mediat de factorii humorali chemotactici eliberai de parazit (ECF-P= Eosinophil chemotactic factor- Parasite) i de mastocite iar activarea lor este stimulat de o limfokin eliberat de LfT (ESP= Eosinophil stimulating promotor). Efectele LfT nu se limiteaz numai la eliberarea sa. Ele elibereaz i IL5 care stimuleaz puternic eozinofilopoieza.

mpreun cu Mcf. activate, LfT. stimuleaz (prin intermediul IL4) anumite clone de LfB. s produc IgE cu specificitate antiparazitar.
IgE activeaz mastocitele (o populaie de celule care ar deriva din monocitele circulante) s produc molecule efectoare: ECF, histamin i alte substane vasoactive (prin care controleaz permeabilitatea vascular i reacia inflamatorie local) i heparina.

ntre mastocite i eozinofile se stabilesc interrelaii de control reciproc: eozinofilele sunt atrase de ECF iar degranularea lor este limitat de heparina mastocitar. Prin intermediul histaminazei i a altor enzime coninute n granule, eozinofilele controleaz reacia inflamatorie indus de mastocite. Eozinofilele exercit efecte citotoxice asupra parazitului n colaborare cu Atc. specifici prin intermediul unei reacii de tip ADCC. Eozinofilia sanguin este deosebit de ridicat n cazul infestrilor cu helmini cu dezvoltare intratisular.

Aprarea antihelmintic de tip celular

n concluzie efectele anticorpilor antiparazitari sunt: 1.alterare direct sau prin citoliz mediat de inducerea activrii C', n cazul unor protozoare cu dezvoltare extracelular; 2.blocheaz situsurile de ataare ale parazitului pe celulele-gazd: previne diseminarea infestrii de la o celul la alta (ex. n cazul infeciei malarice); 3.faciliteaz imunoaderena la celulele fagocitice care exprim R.Fc. Captarea organismelor de ctre Mcf. este mai eficient dac Mcf au fixat moleculele de C'. Reamintim c Mcf activate exprim un numr mare de RFc i RC3. Fagocitoza joac un rol important n infestrile cu plasmodium i cu tripanosome;

Efectele anticorpilor n parazitoze

4.ADCC, important n unele tipuri de infestri

(tripanosomiaze, trichineloze, fillarioze, schistomiaze) implic Atc. specifici i variate celule cu potenial citotoxic care exprim RFc (Mcf, PMN, Eo). Efectele citotoxice ale Eo sunt mediate de IgG. Ele se exercit ndeosebi asupra helminilor prin intermediul unor enzime-proteine coninute n granulaii denumite MBP (Major basic protein); MBP atac tegumentul unor larve producnd moartea acestora. Atc.IgE acioneaz prin intermediul Mcf. Paraziii se protejeaz mpotriva presiunii mecanismelor imune agresoare elaborate de gazd, prin diverse ci de evadare.

Mecanisme de evaziune parazitar

5. habitat specific: stabilirea n lumenul intestinal (diverse nematode); cuibrire n unele celule-gazd care le apr de aciunea Atc. (tripanosome, leishmanii, plasmodii); formarea de nveliuri chistice (Trichinella, Entamoeba histolytica, Echinococcus); 6.evitarea recunoaterii: modificarea Atg. proprii (variaia antigenic) de ctre unii parazii expui la atacul anticorpilor; mascarea propriilor Atg. prin achiziionarea de Atg. de la gazd (ex. Atg. de grup sanguin A,B i H sau Atg. de histocompatibilitate); 7. supresarea nespecific i specific a rspunsului imun al gazdei: alterarea Lf prin factorii limfocitotoxici (Trichinella), clivarea moleculelor de IgG (Schistosoma), stimularea LfTs prin factorii solubili (Leishmanii).

Uneori imunosupresia poate fi n avantajul ambilor adversari.

De ex., intensitatea fenomenelor care duc la formarea de granuloame n jurul oulor de Schistosoma apare limitat de imunosupresie.
Prin aceasta se previne o serie de alterri ale organului care gzduiete aceste granuloame fibrogene (ficatul) dar, totodat, se reduce i agresiunea mpotriva parazitului.

Cronicizarea infestaiilor parazitare, conduce deseori la consecine imunopatologice secundare incluznd formarea complexelor imune i dezvoltarea unor imunopatii i autoimunopatii, cum ar fi: - imunodeficiene secundare, ca urmare a colonizrii celulelor imunitare; - fenomene de hipersensibilitate de tip I ( reacii anafilactice, atopice), demonstrate de concentraia ridicat de IgE; - fenomene de hipersensibilitate de tip II, n urma modificrilor induse n structura eritrocitelor; - fenomene de hipersensibilitate de tip III, consecin a formrii i depunerii de complexe imune n diverse esuturi i organe; - hipersensibilitate de tip ntrziat ( IV), inclusiv prin reacii granulomatoase, boli autoimune n special n infestaiile cu protozoare.

IMUNITATEA ANTIGREF n funcie de relaiile de nrudire genetic dintre receptorii i donatorii de grefe putem deosebi urmtoarele categorii: 1.autogrefa (transplantul autolog): esutul grefat provine de la individul care va primi grefa (ex. autogrefa de piele la marii ari cu soluii de continuitate ntinse ale tegumentelor; 2.izogrefa (transplantul singenic): receptorul i donatorul sunt identici din punct de vedere geneticgemeni univitelini, animale experimentale de rase pure;

3.allogrefa (homogrefa sau transplantul allogenic): receptorul i donatorul aparin aceleeai specii, dar sunt neidentici din punct de vedere genetic - situaia obinuit a grefelor realizate la om. 4.xenogrefa (heterogrefa): cei doi parteneri provin din specii diferite.

Mecanismele acceptrii sau respingerii unei grefe au o baz genetic, demonstrat de SNELL n anii '30 prin ncruciarea pe mai multe generaii a unor oareci de ras pur. Concluziile lui SNELL sunt considerate adevrate legi ale geneticii rspunsului antigref.

-izogrefele nu sunt respinse;

-allogrefele sunt totdeauna respinse; -hibrizii F1 tolereaz grefele provenite de la oricare dintre cei doi prini. Prinii nu tolereaz grefele de la descendenii lor de prim generaie (hibrizii F1); - grefa provenit de la un animal A transplantat la un hibrid F2 (descendent de a 2-a generaie F1 x F1) sau de la un animal rezultat din ncruciare "invers" F1 (A x B)+ B prinde doar ntr-un numr mic de cazuri; - grefa provenit de la animale F2 i de la indivizi produi prin ncruciarea invers este acceptat de receptori F1

Legile lui Snell

Genele care controleaz transplantarea esuturilor se transmit de la o generaie la alta dup legile mendeliene, ca gene autosomale-codominante. Destinul unei grefe depinde de diferenele de compatibilitate dintre cei doi parteneri: respingerea este provocat de o reacie imunologic (specific) a gazdei mpotriva antigenelor grefonului pe care le recunoate ca non-self.

Reacia de respingere rezult din mpletirea unor mecanisme celulare i umorale aa cum argumenteaz urmtoarele observaii: 1. oarecii nuzi i oarecii timectomizai neonatal sunt incapabili s resping allogrefele; 2. Restaurarea oarecilor timectomizai aduce dup sine redobndirea capacitii de respingere; 3. 60% din celulele de reacie ale gazdei, care infiltreaz un grefon ( de ex. un rinichi) sunt limfocite T activate; 4. Capacitatea de respingere a unui esut allogen poate fi transmis, de la un oarece presensibilizat (printr-o expunere prealabil la esutul respectiv) la un oarece sntos, cu ajutorul limfocitelor primului; aceast transmitere este specific;

5. Cocultivarea a dou populaii de limfocite allogenice una provenit de la un animal A i cealalt de la un animal B, duce dup aproximativ 5-6 zile, la transformarea blastic i la proliferare. - aceast inducere de blastogenez este reciproc (mutual); - iradierea poate suprima capacitatea de proliferare a oricrei din aceste dou populaii; - prin acest procedeu celulele tratate rmn vii dar nereactive, devenind doar nite crui ineri de antigene; - populaia partener, indemn, va prolifera; acest model de reacie in vivo a fost denumit "reacie limfocitar mixt" (unidirecional) (RLM).
- majoritatea celulelor proliferante sunt LfT CD4+ productoare de IL2.

- prelungirea cocultivrii duce n final la citoliz direct mediat celular (CML= cell mediated lympholysis). - CML este ndeplinit de LfTcit. specifice, care se difereniaz n urma semnalelor helper emise n cursul etapei blastogenice. - RLM este incitat de diferenele dintre produsele regiunii CMH D care sunt exprimate pe suprafaa celor dou populaii de limfocite. - recunoaterea acestor diferene CMH D. reprezint semnalul de activare a celulelor citotoxice efectoare din CML. - acestea vor ucide celulele-int pe baza recunoaterii Atg.CMH de clasa I exprimate pe suprafa]a acestora. - RLM i CML apar ca reproducerea in vivo a fenomenului de respingere a grefelor.

6. Dac un animal va primi o gref ( de ex. de piele) de la un animal A, el va distruge grefonul dup o laten de aproximativ 12 zile. - n primele zile grefonul evolueaz normal i se vascularizeaz. - n perioada de rejecie grefonul se ncarc cu un puternic infiltrat limfo-plasmocitar, iar vasele apar obstruate cu trombi trombocitari i depuneri de fibrin. - repetarea experienei duce la eliminarea mai rapid a fragmentului de piele, iar a 3-a, a 4-a sau a 5-a grefare va fi rejectat din ce n ce mai repede, ajungnd pn acolo nct grefonul se va necroza i va fi eliminat nainte s apuce s se vascularizeze (grefa "alb" sau rejecia supraacut).

n acest experiment animalul receptor sufer imunizri succesive n urma crora apar Atc. specifici de tip citotoxic care, fixndu-se pe celulele endoteliului vaselor grefonului mpreun cu C', vor determina endarterita. Complexitatea rspunsurilor declanate dup transplantare este legat de structura organului grefat: - n cazul grefelor de organe vasculare reacia de respingere este unilateral: este o "reacie a gazdei contra grefei"; - n cazul allotransplantului de mduv osoas (MO) respingerea este bilateral i simultan: o reacie a gazdei contra grefei dublat de o reacie a grefei contra gazdei (GVH= graft versus host).
-

-Allo-transplantul de MO conine att celulele hematopoietice ct i celulele limfoide imunologic competente. Acestea din urm se sensibilizeaz mpotriva celulelor receptorului.

Reacia gazdei contra grefei poate fi disociat n dou faze: - inducerea (sensibilizarea); - destrucia (respingerea).

Prima faz este legat de recunoaterea Atg. de histocompatibilitate prezente n grefon de ctre Lf receptorului. Grefonul conine att Atg.CMH de clasa I (exprimate n general pe celulele tisulare i endoteliale) ct i Atg. CMH de clasa II-a (exprimate de celulele dendritice, de alte leucocite denumite "pasagere"care exist n vasele grefonului- sau de celulele endoteliale vesculare) cele ale receptorului. Respingerea nu se va produce dect dac, accidental, receptorul a fost presensibilizat mpotriva aanumitelor "Atg minore de histocompatibilitate" ale donatorului.

n cazul izogrefelor aceste molecule sunt identice cu

n cursul reaciei antigref se elaboreaz i diveri Atc. specifici, Atc. citotoxici cu urmtoarele efecte: - au aciune antigrefon; - se fixeaz pe Atg. de suprafa; - pot antrena C' (cu necroz celular) sau armarea celulelor K (cu inducerea unei reacii citotoxice de tip ADCC). Atc. blocani ("facilitan]i") se ataeaz pe Atg. grefei pe care-i mascheaz fcndu-i inaccesibili recunoaterii de ctre Lf efectoare ale gazdei.

n final mai multe mecanisme citotoxice pot aciona concentrat asupra celulelor-int: - specifice prin LfT cit; - nespecifice prin celulele NK, Mcf i prin mecanismul ADCC .

Mecanismele efectoare ale respingerii unei grefe

GESTAIA O RELAIE SPECIAL GAZD-GREF Fetuii sunt la mamifere, grefoni semi-allogenici n raport cu mama care i poart. Ftul i componentele sale difer genetic fa de mam dar eliminarea fetusului are loc numai dup trecerea termenului de gestaie, aspect care nu face altceva dect s confirme existena unei tolerane imune materno-fetale. Prin tehnica transferului de embrioni s-a putut n prezent obine nateri n totalitate allogenice la organsimul maternal. Deasemeni, s-au transferat embrioni ai unei specii n uterul altei specii: de la zebr la iap (zebra 46 cromozomi i calul 64 cromozomi).

Aceste transfere heterospecifice sunt imunologic acceptate, aa cum este un zigot normal, semiallogenic,este prin urmare nclcat principiul discriminrii selfului de non-self. Tolerana imunologic a produilor de concepie este proprie numai gestaiei, ntruct transplantele cu alte esuturi efectuate la femelele gestante sunt n mod frecvent respinse.

Imunitatea materno-embrionar Celulele trofoblastului sunt nconjurate de un strat amorf de natur mucoproteic care mascheaz antigenii. Aceast barier nu permite expunerea antigenelor ntre trofoblast i organismul matern, asigurnd din punct de vedere imunologic, fixarea grefonului semiallogenic. O mare proporie de celule ale trofoblastului prezint rezisten la liz, fie de origine celular, fie dependent de anticorpi. Meninerea gestaiei n primele stadii de dezvoltare embrionar se explic prin aciunea a dou tipuri de semnale embrionare, primul fiind n legtur cu activitatea antiluteolitic a embrionului, i al doilea cu activitatea luteotrop a acestuia.

Primul semnal embrionar, a fost numit trofoblastin i are efect de inhibare a aciunii PGF 2 alfa printru-un mecanism local. Ea este sintetizat de trofoblast ncepnd cu ziua a 8-a de gestaie, titrul semnalului diminund dup ziua a 16-a la oaie i a 20-a la vac.

Trofoblastina prezint o mare analogie structural cu alfa-interferonul, lucru care explic proprietile antivirale i antiproliferative ale trofoblastinei.

Al doilea semnal embrionar este reprezentat de PGE, care exercit o aciune luteotrop, mrind sinteza de progesteron.
Oprirea induciei acestor semnale are loc n momentul contactului ntre celulele trofoblastului i epiteliului uterin maternal legat de procesul de nidaieinplantare.

Imunotolerana materno-fetal n imunotolerana materno-fetal intervin dou categorii de mecanisme: mecanisme regulatoare sistemice i mecanisme regulatoare locale. 1. Mecanisme regulatoare sistemice care intervin n urma instalrii strii de gestaie sunt: - apariia unor Atc. blocani i necitotoxici din clasa IgG4 n serul matern fa de Atg. de histocompatibilitate ale ftului, i a limfocitelor T supresoare, sugerat de inhibiia reaciei de limfocitotoxicitate a mamei vis-a-vis de produsul de concepie cu ajutorul serului matern; - rolul posibil a unor factori serici imunosupresori neoanticorpici (alfafetoproteine) care sunt elaborai n cursul gestaiei;

2. Mecanisme regulatoare locale sunt: - anti-IL2 secretat de decidual i placent care blocheaz exprimarea receptorilor IL2 pe limfocitele T; - prezena unui factor chimiotactic i difereniar al celulelor deciduale secretat de placent; - secreia placentar a unor proteine inhibante ale celulelor K i NK; - rezistena celulelor placentare la liza dependent de anticorpi i complement; - existena unui imunodepresor alfa-2 macroglobulina care servete la meninerea gestaiei i care n iminena grav de avort este sczut;

- uromodulina, prezent n cantitate mare n urina femelei gestante i care se comport ca un antagonist a IL-1; - EPF - Early Pregnancy Factor-, un factor care inhib formarea rozetelor E la limfocite; - rolul de barier protectoare al placentei fa de Atc. i celulele maternale; - celulele placentei sunt nvelite cu o cantitate mare de glicocalix care mascheaz Atg. dehistocompatibilitate.

IMUNITATEA ANTITUMORAL Circumstanele n care se produce reducerea eficienei aprrii imune reprezint o important situaie de risc pentru dezvoltarea unor boli maligne. Astfel de exemple pot fi gsite att n patologia uman ct i n cea animal: - agamaglobulinemia ereditar legat de sex; - sindromul Wiskott-Aldrich (boal ereditar legat de sex cu deficien grav a imunitii celulare i umorale menifestat prin triada infecii iterative, eczem i trombocitopenie); - subiecii imunosupresai terapeutic (de ex. pentru meninerea unei grefe de organ);

oarecii de ras NZB (New Zealand Black) prezint o multime de anomalii ereditare ale imunitii i o mare susceptibilitate la dezvoltarea unor limfoproliferri maligne spontane. Deasemenea apariia mai frecvent a tumorilor maligne la vrstnici poate fi corelat cu instalarea unei imunodeprimri care este caracteristic acestei perioade a vieii. Invers, animalele cu reactivitate imun normal se poate opune la dezvoltarea unor grefe tumorale singenice. Acest gen de observaii a generat ideea c celulele tumorale sunt supuse controlului sistemului imun al gazdei, control care se exercit permanent ca un mecanism de "supraveghere" antitumoral (BURNET, 1967)

n 1943, LUDWIK GROSS aduce un puternic argument experimental in favoarea ipotezei controlului imun asupra tumorilor, lucrnd pe o su de oareci singenici la care a indus sarcoame cu ajutorul unei substane iritante (metilcholantren): oarecii la care s-a produs regresia tumorii resping celulele sarcomatoase vii la orice ncercare de reinoculare a acestora.

Experimentul amintete ncercrile de transplantare cu celulele normale, dar cu diferena c n respingerea celulelor sarcomatoase nu pot fi incriminate Atg.CMH (deoarece oarecii sunt singenici) ci alte Atg. induse de transformarea malign, care se comport la fel cu Atg. de transplantare.

Aceste "neoantigene" tumorale au fost denumite "TSTA" (tumor specific-transplantion-antigens). Ulterior s-au identificat pe suprafaa celulelor tumorale ale animalelor experimentale i alte tipuri de Atg. O parte din aceste Atg. sunt specifice agentului oncogen utilizat n experimente (Atg. induse de virusuri oncogene sau carcinogene chimice). Alte Atg. care apar pe suprafaa unor celule tumorale sunt aa-zisele "Atg. onco-fetale" (Atg. exprimate n mod normal pe celulele embrionare i fetale, care dispar n viaa postnatal, dar care sunt reexprimate dup malignizarea unor celule).

La om, nu a putut fi demonstrat existena antigenelor de tipul TSTA, din motive etice. Celulele maligne umane ar exprima conform mai multor observaii, neoantigene specifice pentru fiecare tip particular de tumor, iar anumite tumori umane exprim i Atg.fetale: - carcinoembrionare Gold (n tumori colorectale i pancreatice); - alfa-fetoproteina (n hepatomul primar, seminom); - sulfoglicoproteina fetal (n cancerul gastric); - fosfataza alcalin feto-placentar (n seminoame i teratoame). Tumorile pot suscita o reacie complex de respingere la care iau parte att Atc. specifici ct i diverse tipuri de celule cu activitate citotoxic.

Mecanisme citotoxice antitumorale nespecifice

Mecanisme de aprare umoral Atc citotoxici ar putea provoca moartea celulelor tumorale prin dou mecanisme: - activarea C'; - ataarea celulelor K (mecanismul ADCC); Anticorpii antitumorali au fost evideniai la bolnavii purttori de diferite tipuri de tumori. Aceti anticorpi sunt specifici pentru antigenele MHC ale celulelor tumorale. n funcie de gradul de imunogenitate al celulelor tumorale, producia de anticorpi specifici poate fi masiv sau slab. Anticorpii de mare afinitate pot mpiedica reapariia de noi clone tumorale, cu aceeai specificitate antigenic.

Anticorpii cu afinitate redus nu sunt la fel de eficieni n blocarea antigenelor tumorale.

Ei nu pot forma complexe cu antigenele tumorale eliberate, iar aceste complexe Atg-Atc pot constitui factori circulani blocai, care au capacitatea de a inhiba aciunea celulelor T efectoare. Anticorpii cu afinitate redus se pot fixa pe celulele tumorale, fr a realiza citoliza dependent de complement a acestor celule. n astfel de cazuri, ei pot totui contribui la citoliza prin celulele K sau prin macrofage.

Mecanisme de aprare celular n acest proces intervin n mod deosebit limfocitele Tc, celulele NK i macrofagele. ntr-o prim faz, celulele T recunosc ca non-self, celulele tumorale. Aceast recunoatere se face n prezena i cu contribuia macrofagelor, care de altfel particip i la reacia inflamatorie tisular local. Asemenea procese inflamatorii activeaz macrofagele, care devin capabile s distrug nespecific celulele tumorale.

Limfocitele Tc sunt considerate deosebit de eficiente n supravegherea imunologic. Uciderea celulelor int aparinnd grefelor sau tumorilor, este una din cele mai importante funcii efectoare ale imunitii celulare. Efectul citotoxcic al celulelor Tc asupra unor celule int este specific i necesit un contact intim ntre efector i int avnd ca rezultat injectarea n celulele tumorale de substane cu efect citotoxic. Dup uciderea unei celule int, celulele Tc se pot desprinde i pot aciona asupra altor celule tumorale. Dup modul de aciune se consider c uciderea intei se face n mod direct i nu prin intermediul unor mediatori solubili.

Liza celulei tumorale prin limfocite T activate (T citotoxice)

Celulele NK sunt capabile s lizeze, n absena complementului, un mare numr de celule int normale i mai ales tumorale. Ele pot s recunoasc o gam variat de specificiti pe celulele tumorale, avnd o activitate citotoxic spontan, fr o sensibilizare prealabil.

Prin capacitatea de a fi prezente i active citotoxic, fr o imunizare o prealabil, celulele NK pot fi considerate a priori capabile s recunoasc celulele tumorale foarte timpuriu, n cursul dezvoltrii acestora i s-i exercite rolul de supraveghere prin calitatea de celule efectoare.

Activitatea celulelor NK este necesar, n special, pentru a controla apariia metastazelor hematogene. Mecanismul lizei celulare ar implica 4 faze distincte: - faza de recunoatere a celulei-int i formarea de contacte cu aceasta; - faza de programare pentru liz, consecutiv legrii; - faza de declanare a loviturii letale prin formarea unui complex litic; - faza de liz a celulei-int, independent de celula efectoare.

Macrofagele au o activitate antitumoral demonstrabil, contribuind la producerea necrozei celulare ca i a altor fenomene asociate procesului tumoral.
Participarea macrofagelor la fenomenele de rejecie a grefei nu este imunologic specific, activitatea lor nefiind condiionat de prezena antigenelor tumorale dect n prima faz, de iniiere a rspunsului imun, atunci cnd coopereaz cu limfocitul T pentru recunoaterea celulelor tumorale. Deoarece n etapa clinic, tumorile maligne umane evolueaz inexorabil, progresnd continu i dezvoltnd metastaze, trebuie admis o pierdere a controlului exercitat de supravegherea imunologic indiferent care ar fi substratul celular al acesteia.

Mai multe mecanisme ar putea s concure la aceast pierdere a controlului asupra dezvoltrii tumorale: - paralizia imun a gazdei, indus de copleirea aparatului imun de o cantitate enorm de Atg. tumorale; - "furiarea " (sneaking-through) pe lng supravegherea imun a unui numr redus de celule tumorale la care, prin condiiile anatomice locale, accesul elementelor imunocompetente este redus; - imunosupresia gazdei prin activarea celulelor T supresoare; - imunodeficiena gazdei;

- exprimarea slab a Atg. tumorale sau "mascarea lor" cu diverse substane prezente pe suprafaa celulei mutante, de ex. sialomucina (glicocalixul) care le protejeaz mpotriva atacului imunologic; - "modularea" Atg. tumorale (internalizarea intracelular a Atg) sau desprinderea Atg. de pe suprafaa celular care ar "bloca" Atc. citotoxici departe de celulele-int; - "facilitatea" imunologic : nvelirea Atg. tumorale, exprimate pe suprafaa celulelor maligne, cu Atc. care le izoleaz de componentele celulare ale aparatului imun; - eliberarea de celule tumorale a unor substane solubile care ar inhiba migrarea Mcf. spre tumor.

Rspunsul imun antitumoral i aciunea efectorilor umorali i celulari asupra celulei maligne

Descifrarea mecanismelor imunitare, n general i a mecanismelor imunitii antitumorale deschide n prezent mai multe ci de tratament al bolii canceroase, care utilizeaz anticorpi specifici, citokine sau celule imunologic competente:

1. Anticorpi monoclonali (AcMo): specifici antitumorali pot fi folosii n terapeutic sub 3 forme: ca atare, cuplai cu ageni citotoxici sau bispecifici. Iniial s-au utilizat AcMo ca atare, n ideea c, dup fixarea lor pe celulele tumorale, pot stimula prin segmentul lor efector (Fc) elemente ale sistemelor distructive ale gazdei (complementul, macrofagele, celulele K). Rezultate ncurajatoare au fost obinute n unele limfoame limfocitare cu celulele B.

AcMo cuplai cu droguri citotoxice sau cu izotopi radioactivi ar servi ca vehicole pentru o terapie
intit.
Unele rezultate ncurajatoare au fost observate n limfoame.

Recent a devenit posibil construirea unor molecule de AcMo hibride, care conin Fab-uri cu specificiti combinatorii diferite: pentru Atg. ale celulei tumorale i pentru markeri ai unei celule citotoxice. Asemenea Atc. bispecifici au fost ncercai n tratamentul melanomului metastazat.

O limit major a tratamentelor cu AcMo este antigenicitatea acestora: fiind produi de linii celulare murine ei trezesc rapid sinteza de anticorpi neutralizani la pacienii care urmeaz aceste scheme. n prezent se ncearc prin metodele de inginerie genetic crearea unor anticorpi terapeutici mai puin imunogenici prin sudarea unor Fab-uri de provenien murin cu resturi de Ig umane.

2. Terapia cu citokine Interferonii prezint activitate antineoplazic, mediat de unele dintre efectele lor anticelulare (modificarea ciclului celular, interferarea fenotipului oncogenelor) i imunomodularea (modificarea expresiei Atg.CMH, activarea Mcf i a celulelor NK). IFN este activ n: - leucemia cu tricoleucocite (hairy cell leukemia), - leucemia limfatic cronic, - limfoame, - leucemia granulocitar cronic, - mielom multiplu, - melanom metastazat, - sarcomul Kaposi secundar sindromului de imunodeficien dobndit (SIDA).

IL2 (singur sau asociat cu IFN gama) este un - LfT cit., - Mcf , - celulele NK.

activator major a trei categorii de celule efectoare:

Cu ajutorul acestora IL2 este capabil s stpneasc proliferarea unor :

- limfoame, - neoplasme renale sau colonice, - melanomului diseminat.

3. Terapia cu celule imunocompetente Are ca principiu izolarea unor subseturi purificate de celule, cultivarea lor cu citokine ( de ex. cu IL2) n vederea activrii lor n vitro i reinjectarea lor ulterioar la bolnavul de la care au fost recoltate.

n prezent sunt utilizate n acest model elemente denumite convenional LAK (Lymphokine activated killers), provenite din celulele NK, MAK (Macrophages activated killers) derivate din monocite circulante i TIL (Tumour-infiltrating lymphocytes).

NK i MAK sunt izolate din snge, TIL se recolteaz din fragmente tumorale rezecate chirurgical, fiind celule limfoide care infiltreaz tumora.
Dup activarea lor in vitro dobndesc prioprieti citotoxice asupra tumorii. Reinjectate la bolnavii donatori ele migreaz preferenial n teritoriile tumorale unde-i desfoar aciunile lor citotoxice. n plus, ele pot fi transformate prin diverse manipulri, n ageni vectori de substane antineoplazice.