FARMACOTERAPIE ANUL IV Lucrare practica nr.

11

ANTIBIOTICE I CHIMIOTERAPICE ANTIMICROBIENE Antibioticele sunt substane naturale produse de diverse microorganisme cu efect antimicrobian asupra ageniilor biologici patogeni pentru om i animal. Chimioterapicele sunt substane de semisintez sau sintez, cu efect selectiv inhibitor asupra agenilor biologici patogeni pentru om i animale. Medicamentele antimicrobiene se clasific n ageni bacteriostatici i bactericizi. Medicamentele bacteriostatice stopeaz creterea i replicarea bacteriana la concentraii serice uor de obinut, limitnd astfel diseminarea infeciei n timp ce sistemul imun al organismului atac, imobilizeaz i elimin agentul patogen. Dac medicamentul este eliminat nainte ca sistemul imun s ndeprteze microorganismul, se menin cantiti suficiente de ageni patogeni pentru a iniia un al doilea ciclu de infecie. n contrast, agenii bactericizi determin distrugerea bacteriei. Aciunea bactericid poate fi de dou feluri: aciune bactericid absolut (afecteaz germenii att n stare de repaus ct i n faza de multiplicare) i aciune bactericid relativ (acioneaz numai n faza de multiplicare celular). Unele substane pot avea n funcie de agentul patogen att aciune bacteriostatic sau bactericid: cloramfenicolul are aciune bacteriostatic pentru bacilii Gram-negativi i bactericid pentru Pneumococi. Selectarea agenilor antimicrobieni Alegerea celui mai adecvat agent antimicrobian necesit cunoaterea mai multor informaii referitoare la agentul patogen i pacient. n mod ideal, agentul antimicrobian utilizat n tratamentul unei infecii este ales dup identificarea microorganismului i stabilirea sensibilitii acestuia. ns, la pacientul aflat n stare critic, o astfel de ntrziere poate fi fatal, de aceea se recurge la terapia empiric care const ntr-o combinaie de antibiotice (ex. clindamicin i gentamicin) eficient mpotriva germenilor gram-negativ, gram-pozitiv i anaerobi sau alegerea unui singur antibiotic ccu spectru larg (imipemen). Dup identificarea agentului patogen se continu antibioterapia potrivit. Un aspect important n alegerea unui antibiotic este legat de localizarea infeciei. Pentru a eradica n mod definitiv agentul patogen, este necesar obinerea unor concentrii adecvate de antibiotic la locul infeciei. Barierele naturale (bariera hematoencefalic, prostata) pot altera penetrarea adecvat a antibiotucului n anumite esuturi i organe. n alegerea unui antibiotic, trebuie inut cont e de starea general a pacientului: starea sistemului imun (capacitatea de aprare a sistemului imun poate fi sczute de alcoolism, diabet, HIV, malnutriie, vrsta avansat), starea de funcionare a rinichilor i ficatului., sarcina, perioada de alptare, vrsta, reducerea perfuziei cu snge a organelor. ntotdeauna n mometul stabilirii antibioterapiei trebuie inut cont i de sigurana terapeutic a antibioticului, dar i de costul tratamentului.

Spectrul antimicrobian Spectrul antimicrobian al unui medicament se refer la speciile de microorganisme afectate de acel medicament. Principalele specii de bacterii implicate n dezvoltarea de infecii patogene la om sunt: coci gram pozitiv, bacili gram pozitiv, coci gram negativ, bacili enterici gram negativ, alti bacili gram negativ, spirochete, micoplasme, chlamydii, alte specii. Agenii antimicrobieni care acioneaz asupra unui singur microorganism sau a unui grup limitat de microorganisme sunt considerai a avea spectru ngust. Spectrul intermediar este termenul aplicat antibioticelor eficiente mpotriva microorganismelor gram pozitive i mpotriva unui numr semnificativ de bacterii gram negative. Antibioticele precum tetraciclina i cloramfenicolul afecteaz o larg varietate de specii microbiene i sunt considerate antibiotice cu spectru larg. Administrarea antibioticelor cu spectru larg poate altera drastic natura florei bacteriene normale i poate precipita suprainfecia cu un alt microorganism, precum candida, a crei dezvoltare este mpiedicat n mod normal de prezena altor microorganisme. Rezistena la medicamente Bacteriile sunt considerate rezistente atunci cnd dezvoltarea lor nu este oprit de concentraia maxim a antibioticului tolerat de ctre gazd. Unele microorganisme sunt rezistente la anumite antibiotice (de exemplu microorganismele gram negative sunt rezistente la vancomicin), totui, speciile microbiene care rspund n mod normal la un anumit medicament pot dezvolta tulpini rezistente. Multe microorganisme s-au adaptat, prin mutaii spontane sau rezisten dobndit i selecie, i au dezvoltat tulpini mai virulente, unele fiind rezistente la multiple antibiotice. Dezvoltarea acestor tulpini este pus pe seama utilizrii imprudente i inadecvate a antibioticelor n condiii ce nu necesitau tratament antibbiotic sau a utilizrii unui tratament neadecvat din punct de vedere farmacografic. La baza rezistenei la antibiotice stau mai multe mecanisme: A. alterri genetice: a. mutaii spontane ale ADN-ului: ca urmare a inseriei, deeiei sau substituiei uneia sau mai multor nucleotide n cadrul genomului (mycobacterium tuberculosis devine rezistent la rifampicin n cazul monoterapiei); b. transferul rezistenei la medicament prin ADN de la un microorgansim la altul; B. alterarea expresiei proteinelor: a. modificarea situsurilor int prin mutaii genetice, cum este cazul Streptococului auriu rezistent la meticilin b. scderea permeabilitii unui medicament n interiorul celulei microorganismului prin prezena unui strat de lipopolizaharide sau datorit unui sistem intracelular ce poate elimina antibioticul n afar celulei; c. sinteza unor enzime microbiene cu capacitatea de a inactiva unele antibiotice (betalactamaze). Clasificarea antibioticelor n funcie de mecanismul de aciune: 2

1. inhibitori ai metabolismului: sulfonamide, trimetoprim; 2. inhibitori ai peretelui celular: beta-lactamice, vancomicin; 3. inhibitori ai sintezei proteice: tetracicline, aminoglicozide, macrolide, clindamicin, cloramfenicol; 4. inhibitori ai funciei acizilor nucleici: fluorochinolone, rifampicina. 1. PENICILINE

Sunt antibiotice naturale sau de semisintez care au ca nucleu comun acidul 6-amino penicilamic. Mecanismul de aciune este bactericid de tip degenerativ, prin alterarea sintezei peretelui bacterian. Reprezentani: 1. peniciline naturale: a. injectabile: i. cristalizate: benzilpenicilina; ii. sruri cu aciune retard: procainbenzil penicilina, bezatinbenzil penicilina; b. orale: fenoximetilpenicilina, feneticilina, 2. peniciline de semisintez: a. antistafilococice: oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina, nafcilina; b. penicilne cu spectru larg: i. active ca atare: ampicilina, amoxicilina, epicilina, ciclacilina; ii. pro-medicamente: pivampicilina, bacampicilina, talampicilina; c. peniciline active pe Pseudomonas aeruginosa: i. carboxipeniciline:carbenicilina, ticarcilina; ii. ureidopeniciline: piperacilina, azlocilina; d. peniciline active pe enterobacteriacee: mecilinam, pivmecilinam, temacilina. Au potenial alergizant foarte mare, riscul fiind mai mare la benzilpenicilin, procainbenzilpenicilin i ampicilin, reaciile alergice fiind favorizat de aplicarea pe tegumente. La administrarea pe cale oral, penicilinele cu spectru lrgit pot favoriza apariia infeciilor oportuniste ca urmare a modificrii florei bacteriene saprofite. Reacia Herxheimer este un efect toxic caracteristic administrrii penicilinelor la pacienii cu sifilis. Reacia apare n primele zile de la nceperea tratamentului i se datoreaz distrugerii unui numr mare de treponeme i eliberrii unei cantiti mari de endotoxine. Pentru combaterea rezistenei microbiene dezvoltat de multe microorganisme se pot asocia penicilinelor cu spectru larg inhibitori de beta-lactamaze: sulbactma sau acid clavulanic. 3. CEFALOSPORINE

Sunt antibiotice cu nucleu 7-aminocefalosporani. Acioneaz prin mecanism bactericid ce const n mpiedicarea formrii peretelui bacterian prin fixarea unor proteine specifice peretelui bacterian. Sunt antibiotice de rezerv, utile n cazul n care antibioticele clasice nu sunt eficace terapeutic. Cefalosporinele sunt grupate n 4 generaii: Generaia I: sunt indicate n infecii uoare i medii cu bacterii gram pozitive rezistente la peniciline cantaonate n sfera ORL, infecii respiratorii, infecii la nivelul pielii i esuturilor moi. Nu traverseaz bariera hepatoencefalic. Reprezentani: parenterale: cefazolina, cefalotina, cefopirina, cefatrizina; orale: cefalexina, cefadroxil, cefrodina.

Generaia a II-a: se administreaz n infecii bronhopulmonare i din sfera ORL rezistente la peniciline i cefalosporine de generaia I. Reprezentani: orale: cefaclor; parenterale: cefamandol, cefuroxim; bacili gram negativi multirezisteni i n meningite cu

Generaia a III-a: se administreaz exclusiv parenteral n tratamentul unor infecii grave: septicemii cu germeni neidentificai, infecii nosocomiale cu H.influenzae, pneumococi i meningococi. Reprezentani: cefataxim, ceftriaxona, latamoxef. Generaia a IV-a: singurul reprezentant este cefepima. Se administreaz exclusiv pentru tratamentul infeciilor nosocomiale. 4. CARBAPENEMI Sunt antibiotice beta-lactamice cu spectru antibacterian foarte larg cuprinznd bacterii gram pozitive i negative, aerobe i anaerobe, acionnd prin mecanism bactericid de inhibare a sintezei peptidoglicanului ce intr n constituia peretului bacterian. Sunt indicate n infecii nosocomiale multirezistente. Reprezantani: imipenem. 5. MONOBACTAMI Sunt antibiotice beta-lactamice acionnd prin mecanism bactericid de mpiedicare a sintezei peretelui bacterian. Activi pe bacili gram negativi aerobi, inclusiv Pseudomonas aeruginosa, fiind indicate n septicemii, infecii urinare, respiratorii i pelvine cu aceti germeni. Sunt rezisteni la betalactamaze. Reprezentant: aztreonam. 6. MACROLIDE

Cuprind n molecul un nucleu lactamic legat prin legturi glicozidice de structuri zaharidice i/sau aminozaharide. Mecanism de aciune bacteriostatic la doze mici i bactericid la doze mari, prin fixarea de subunitile 50S ribozomale cu inhibarea sintezei proteice. Reprezentani: naturale (generaia I): eritromicina, oleandomicina, spiramicina; semisintetice (generaia a II-a): roxitromicina, diritromicina, claritromicina, azitromicina.

Eritromicina este de elecie n tratamentul pneumoniilor cu Mycoplasma pneumoniae i Chlamydia trachantis, difterie i tuse convulsiv. Se folosesc ca alternativ la pacienii alergici la peniciline. Este activ n acneea vulgaris la aplicare local. 7. LINCOSAMIDE Antibiotice de rezerv datorit toxicitii ridicate (colici abdominale, colit, diaree sanguinolent). Acioneaz bacteriostatic la doze mici i bactericid la doze mari, prin blocarea sintezei proteice (legare de subunitile ribozomale 50S). Sunt de prim alegere n infecii grave cu anaerobi: pulmonare, pelvine, abdominale, septicemii grave. Reprezentani: clindamicin, lincomicin. 8. AMINOGLICOZIDE Sunt antibiotice cu efect bactericid prin inhibarea sintezei proteice bacteriene prin fixarea de subunitile ribozomale 30S. Spectrul antimicrobian cuprinde bacili gram negativ aerobi, coci gram pozitiv. Streptomicina i kanamicina sunt active pe Mycobacterium tuberculosis. Au indice terapeutic mic datorit ototoxicitii i nefrotoxicitii uneori ireversibile. Pot produce bloc neuromuscular cu relaxarea musculaturii scheletice, posibil pn la apnee. Se mpart n trei generaii: Generaia I: streptomicina, kanamicina, neomicina, spectinomicina. Au toxicitate sistemic crescut, fiind utilizai limitat n terapeutic, majoritatea germenilor devenind rezisteni. Streptomicina se administreaz n tratamentul tuberculozei i gonoreei, iar neomicina se adminstreaz exclusiv n tratamentul local. Generaia a II-a: gentamicina, tobramicina, sisomicina. Se administreaz n infecii sistemice cu germeni gram negativ. Generaia a III-a: amikacina, dibekacina, netilmicina. Au spectru antibacterian larg, rezistena instalndu-se mai lent, iar toxicitatea sistemic este redus. 9. TETRACICLINE Sunt antibiotice cu spectru larg produse de diferite specii de Streptomyces, n prezent cu utilizare limitat n practica medical datorit dezvoltrii rezistenei germenilor, dar i din cauza profilului toxicologic

important. Acioneaz bacteriostatic prin legarea de subunitile ribozomale 30 S i inhibarea sintezei proteice bacteriene. Spectrul antimicrobian cuprinde: coci gram pozitiv: streptococ, stafilococ, pneumococ; coci gram negati: gonococ, meningococ; bacili gram pozitiv: antrax; bacili gram negativ; spirochete.

Reprezentani: 1. substane naturale: tetraciclina; 2. substane de sintez: a. administrate oral: i. semiretard: metacilina, minocilina; ii. retard: doxicilina; b. administrate parenteral: rolitetraciclina. 10. AMFENICOLI Sunt antibiotice cu spectru larg, dar cu utilizare limitat din cauza toxicitii puternice asupra mduvei hematoformatoare, cu deprimarea ireversibil a acesteia. Acioneaz prin mecanism bacteriostatic, fiind indicate n febra tifoid, meningite cu H.influazae i septicemii de origine abdominal. Reprezentani: cloramfenicol, amfenicol. 11. ANTIBIOTICE POLIPEPTIDICE n aceast grup intr dou tipuri de substane: 1. Polimixinele (polimixina B, colistina): sunt antibiotice cu aciune bactericid absolut, active pe bacili gram negativ: klebsiella, salmonella. Potenial nefrotoxic i neurotoxci important, cu producerea de tulburri neurologice i paralizia musculaturii striate. Au utilizare limitat n terapeutic, doar n cazuri refractare la alte tratamente. 2. Bacitracina: antibiotic natural cu aciune bactericid de tip degenerativ i utilizare exclusiv topic sub form de unguente, pulberi, soluii sau comprimate pentru supt. Are nefrotoxicitate pronunat. Spectrul antimicrobian cuprinde coci gram pozitiv i negativ, bacili gram pozitiv. 12. CHINOLONE Reprezentani: 1. chinolone vechi:

a. generaia I: acidul nalidixic; b. generaia a II-1: cinoxacin, acidul oxolanic; 2. chinolone noi (generaia a III-a, flourochinolone): ciprofloxacin, norfloxacin, ofloxacin. Mecanism antimicrobian de tip bactericid, prin inhibarea ADN-topoizomerazei. Toxicitate mare la chinolonele de generaia I i II, de aceea n prezent se utilizeaz doar cele de generaia III, mult mai bine tolerate. Fluorochinolonele au spectru antimicrobian larg, rezistena instalndu-se lent. Sunt indicate n infecii cu germeni sensibili, localizate la nivelul cilor urinare (inclusiv cu Pseudomonas aeruginosa), tractului gastrointestinal (sunt active pe Helicobacter pylori), aparatului respirator. 13. SULFAMIDE ANTIMICROBIENE Sunt antibiotice de sintez cu spectru antimicrobian larg, acionnd bacteriostatic prin interferarea procesului de sintez a acidului folic. Utilizare limitat n prezent din cauza toxicitii renale (nefrotoxicitate pronunat, cu cristalurie, hematurie i colici renale puternice) i a instalrii rezistenei bacteriene (au rmas sensibili micoplasmele, chlamidiile, toxoplasmele, plasmodiile i microorganismele din genul nocardia). Reprezentani: salazosulfapiridina: sulfamid intestinal indicat n rectocolita ulcero-hemoragic cronic; sulfametoxazolul (trimetoprim) indicat n infecii urinare, biliare i respiratorii; sulfamide cu aplicare topic (sulfacetamida, mafenid) administrate n conjuctivite i infecii oculare superficiale cu germeni sensibili, n profilaxia infectrii plgilor. 14. CHIMIOTERAPIA ACTIV N LEPR Lepra este o afeciune produs de Mycobacterium leprae, care atac pielea i nervii periferici. n tratamentul ei se folosesc: dapsona, clofazimina, rifampicina. 15. CHIMIOTERAPIA ACTIV N TUBERCULOZ Tuberculoza este o boal infecioas care apare pe fondul infeciei cu Mycobacterium tuberculosis (bacilul Koch), boal cu contagiozitate mare fiind transmis prin contact direct pe cale respiratorie. Antituberculoasele se clasific n dou grupe: 1. antituberculoase majore: a. Izoniazida: acioneaz prin inhibiia sintezei acizilor grai precursori ai acidului micolic, un constituient major al peretelui bacterian. Produce hepatotoxicitate puternic ce necesit supravegherea funciei hepatice n timpul tratamentului. b. Rifampicina: acioneaz prin complexarea ARN-polimerazei, cu scderea formrii ARN-ului i inhibarea sintezei proteice. Este un puternic inductor enzimatic, avnd totodat i o hepatotoxicitate pronunat.

c. Etambutol. d. Pirozinamida. e. Streptomicina: produce tulburri vestibulare i cohleare (prin lezarea perechii a VIII-a de nervi cranieni) i nefrotoxicitate puternic. 2. antituberculoase minore: a. Etionamida: acioneaz prin inhibiia sintezei proteice. Toxicitate puternic la nivel hepatic i neurologic. b. Acidul aminosalicilic: antagonist competitiv al acidului para-aminobenzoic, mpiedicnd astfel sinteza acidului folic. c. Cicloserina: inhib sinteza peretelui bacterian. d. Capreomicina. e. Amikacina. f. Kanamicina. g. Ofloxacina. h. Ciprofloxacina.