Reguli de buna practica de fabricatie

INTRODUCERE Industria farmaceutica din Uniunea Europeana mentine standarde ridicate de asigurare a calitatii in dezvoltarea farmaceutica, fabricatia si controlul medicamentelor. Sistemul de autorizare de punere pe piata face posibila evaluarea de catre autoritatea competenta ( in cazul Romaniei de Agentia Nationala a Medicamentului) a tuturor medicamentelor, pentru a dovedi conformitatea cu cerintele legislative actuale privind calitatea, siguranta si eficacitatea. Sistemul de autorizare de fabricatie confera siguranta faptului ca toate medicamentele autorizate pe piata europeana sunt fabricate numai de fabricanti autorizati, ale caror activitati sunt in mod regulat inspectate de autoritatea competenta. Autorizatiile de fabricatie sunt necesare pentru toti fabricantii de produse farmaceutice din Comunitatea Europeana (CE), indiferent daca produsele sunt vandute in interiorul sau in afara Comunitatii. Ordinul ministrului sanatatii nr.905/2006 privind aprobarea Principiilor si liniilor directoare de buna practica de fabricatie pentru medicamentele de uz uman, inclusiv cele pentru investigatie clinica transpune in legislatia romaneasca Directiva Comisiei Europene 2003/94/CE, iar editia actuala a Ghidului privind buna practica de fabricatie (BPF) detaliaza si expliciteaza principiile si liniile directoare de BPF. Ghidului privind buna practica de fabricatie se aplica tuturor proceselor de fabricatie care necesita autorizatia conform Legii 95/2006 privind reforma in domeniul sanatatii, Titlul XVII Medicamentul si, de asemenea, tuturor celorlalte procese de fabricatie la scara mare, cum sunt cele efectuate in farmaciile de circuit inchis din spitale si fabricatiei medicamentelor pentru studii clinice. Fabricatia de medicamente se efectueaza in acord cu Ghidul privind buna practica de fabricatie si nu se conduce dupa standardele SR/CEN/ISO. Standarde armonizate, cum sunt cele adoptate de organizatiile de standardizare europene CEN/ISO, pot fi utilizate de industrie la alegere, ca instrument pentru implementarea unui sistem al calitatii in sectorul farmaceutic. MANAGEMENTUL CALITATII Principiu Posesorul unei autorizatii de fabricatie trebuie sa fabrice medicamente care sa corespunda scopului pentru care au fost concepute, sa fie in conformitate cu autorizatia de punere pe piata si sa nu expuna pacientii nici unui risc datorat deficientelor privind siguranta, calitatea si eficacitatea acestora. Realizarea acestui obiectiv al calitatii este responsabilitatea conducerii si necesita participarea si implicarea personalului din toate departamentele si de la toate nivelurile unitatii de fabricatie. Pentru a atinge in mod sigur acest obiectiv privind calitatea, unitatea de fabricatie trebuie sa posede un sistem de asigurarea calitatii corect conceput si pus in practica. Acest sistem trebuie sa beneficieze de o documentare completa, iar eficacitatea sa trebuie monitorizata. Toate componentele sistemului de asigurarea calitatii trebuie sa aiba personal competent, localuri, echipamente si facilitati corespunzatoare si suficiente. Asigurarea calitatii Asigurarea calitatii reprezinta un ansamblu de masuri care urmaresc obtinerea de produse a caror calitate sa corespunda scopului pentru care au fost concepute. Sistemul de asigurare a calitatii corespunzator fabricatiei medicamentelor trebuie sa asigure urmatoarele: I.conceperea si producerea medicamentelor in conformitate cu cerintele bunei practici de fabricatie; II.descrierea clara a operatiilor de productie si control si respectarea bunei practici de fabricatie; III.definirea clara a responsabilitatilor manageriale; IV.existenta unor prevederi privind fabricarea, aprovizionarea si folosirea materiilor prime si materialelor de ambalare corecte; V.efectuarea tuturor controalelor necesare pentru produse intermediare, efectuarea controalelor in proces si a tuturor validarilor;
1

VI.fabricarea si controlul produselor finite in conformitate cu procedurile stabilite; VII.luarea masurilor corespunzatoare, astfel incat depozitarea, expedierea si manipularea ulterioara a medicamentelor sa se realizeze in conditii care sa asigure pe cat posibil mentinerea calitatii acestora pe perioada de valabilitate; VIII.existenta unei proceduri de autoinspectie si/sau audit de calitate care evalueaza in mod regulat aplicarea si eficacitatea sistemului de asigurare a calitatii. Buna practica de fabricatie pentru medicamente (BPF) Buna practica de fabricatie este acea parte a sistemului de asigurarea calitatii care garanteaza ca produsele sunt fabricate si controlate in mod consecvent dupa standarde de calitate adecvate utilizarii lor si conform cerintelor autorizatiei de punere pe piata sau ale specificatiei produsului. BPF se aplica atat productiei cat si controlului calitatii. Cerintele fundamentale ale BPF sunt urmatoarele: I.definirea clara a proceselor de fabricatie si revizuirea lor sistematica in acord cu experienta dobandita, astfel incat acestea sa poata asigura fabricarea in mod consecvent a medicamentelor de calitatea ceruta si care sa corespunda specificatiilor lor; II.validarea etapelor critice ale procesului de fabricatie si a schimbarilor semnificative ale acestuia; III.asigurarea tuturor mijloacelor necesare pentru aplicarea BPF, si anume: IV.personal calificat si instruit in mod corespunzator; V.localuri si spatii adecvate; VI.echipamente si intretinere corespunzatoare; VII.materiale, recipiente si etichete corespunzatoare; VIII.proceduri si instructiuni aprobate; IX.depozitarea si transportul corespunzatoare; X.redactarea clara si fara ambiguitati a instructiunilor si procedurilor aplicabile in mod specific facilitatilor respective; XI.instruirea operatorilor pentru respectarea procedurilor; XII.inregistrarea manuala sau cu instrumente de inregistrare a tuturor rezultatelor din toate etapele procesului de fabricatie, evidentiindu-se in acest mod respectarea riguroasa a procedurilor si instructiunilor, astfel incat produsul obtinut sa corespunda calitativ si cantitativ specificatiilor; XIII.documentele de fabricatie si de distributie trebuie sa oglindeasca fidel istoricul complet al unei serii; acestea trebuie pastrate intr-o forma completa si usor accesibila; XIV.distributia (angro) medicamentelor in conditii care sa micsoreze riscul privind calitatea lor; XV.existenta unui sistem de retragere a oricarei serii de produs, de la vanzare sau distributie; XVI.examinarea reclamatiilor privind medicamentele comercializate, investigarea cauzelor neconformitatilor de calitate si luarea masurilor adecvate, atat in ceea ce priveste produsul necorespunzator reclamat, cat si pentru prevenirea repetarii neconformitatii.

LOCALURILE SI ECHIPAMENTELE Principiu Localurile si echipamentele trebuie sa fie situate, proiectate, construite, adaptate si intretinute astfel incat sa corespunda operatiilor care trebuie realizate. Amplasarea si proiectarea lor trebuie sa reduca la minim riscurile de erori si sa permita o curatare si o intretinere eficiente in scopul evitarii contaminarii incrucisate, a depunerii de praf sau murdarie si, in general, orice efect nedorit asupra calitatii produselor. Localuri Generalitati Localurile trebuie sa fie proiectate si dotate astfel incat sa asigure protectie maxima impotriva patrunderii insectelor sau a altor animale.

Trebuie luate masuri pentru a impiedica intrarea persoanelor neautorizate. Zonele de fabricatie, de depozitare si de control al calitatii nu trebuie sa fie folosita ca locuri de trecere pentru personalul care nu lucreaza acolo. Zona de fabricatie -Pentru a reduce la minim riscul unor accidente medicale grave datorate contaminarii incrucisate, fabricatia anumitor medicamente continand materiale puternic sensibilizante (de exemplu penicilinele) sau preparate biologice (de exemplu medicamentele obtinute din microorganisme vii) trebuie sa se efectueze in localuri autonome dedicate. Fabricarea altor medicamente, cum ar fi: anumite antibiotice, anumiti hormoni, anumite citotoxice, anumite medicamente puternic active sau produse medicamentoase nu trebuie sa se efectueze in aceleasi facilitati. -Spatiile destinate fabricatiei si depozitarii in timpul fabricatiei trebuie sa permita amplasarea in ordine si in mod logic a echipamentelor si a materialelor, astfel incat sa se reduca la minim riscurle de confuzie intre diferite medicamente sau intre constituentii acestora, sa se evite contaminarea incrucisata si sa se reduca la minim riscul omiterii sau aplicarii incorecte a unei etape de fabricatie sau de control. -Cand materiile prime, materialele de ambalare primara, produsele intermediare sau produsele vrac sunt in contact direct cu mediul inconjurator, suprafetele inteioare (pereti, plafoane si pardoseli) trebuie sa fie netede, lipsite de fisuri sau crapaturi si sa nu elibereze particule; ele trebuie sa permita o curatare usoara si eficienta si, unde este necesara, dezinfectia. -Conductele, instalatiile de iluminat, de ventilatie si alte instalatii trebuie sa fie proiectate si situate astfel incat sa se evite formarea de locuri greu accesibile, dificil de curatat. Ele trbuie sa permita, pe cat posibil, intretinerea lor din afara zonei de fabricatie. -Zonele de fabricatie trebuie sa fie eficient ventilate, cu facilitati de control al aerului (incluzand: temperatura si, unde este necesar, umiditatea si filtrarea) adecvate atat produselor manipulate, operatiilor efectutate in interior cat si mediului exterior. Zone de depozitare Trebuie sa se asigure zone separate pentru depozitarea produselor sau materialelor respinse, retrase sau returnate. FABRICATIA Principiu Operatiile de fabricatie trebuie sa se efectueze conform unor proceduri clar definite, trebuie sa fie conforme cu principiile de buna practica de fabricatie pentru a obtine produse de calitatea ceruta si trebuie sa fie in acord cu autorizatiile de fabricatie si de punere pe piata. Generalitati -Fabricatia trebuie efectuata si supravegheata de catre persoane competente. -In fiecare etapa a procesarii, produsele si materialele trebuie sa fie protejat impotriva contaminarii microbiene sau de alta natura. -Cand se lucreaza cu materiale si produse uscate trebuie luate masuri speciale de protectie pentru a preveni generarea si raspandirea prafului. -In orice etapa de procesare, toate materialele, recipientele cu produse vrac, partile cele mai importante ale echipamentului si, unde este cazul, incaperile folosite, trebuie sa fie etichetate sau identificate prin alt mijloc, in asa fel incat sa fie indicat numele produsului sau al materialului care se proceseaza, concentratia acestuia (unde este cazul) si numarul seriei. De asemenea, unde este cazul, se va indica si etapa de fabricatie. 4 Prevenirea contaminarii incrucisate in fabricatie Contaminarea unei materii prime sau a unui produs cu un alt material sau produs trebuie sa fie evitata.
3

Riscul contaminarii incrucisate survenite accidental are la origine eliberarea necontrolata a prafului, gazelor, vaporilor, aerosolilor sau organismelor din materialele si produsele in curs de fabricatie, din reziduurile provenite de la echipamente si din imbracamintea operatorilor. Printre contaminantii cei mai periculosi se afla materialele puternic sensibilizante, preparatele biologice continand organisme vii, anumiti hormoni, citotoxice si alte materiale puternic active. Produsele pentru care evitarea contaminarii este deosebit de importanta sunt cele injectabile si cele administrate in doze mari si/sau timp idelungat. Contaminarea incrucisata trebuie sa fie evitata prin masuri tehnice sau organizatorice adecvate, cum sunt: a)fabricarea in zone separate (ceruta pentru produse ca: peniciline, vaccinuri vii, preparate bacteriene vii si alte produse biologice) sau in campanie (separare in timp), urmata de o curatare corespunzatoare; b)existenta unor sas-uri si sisteme de extractie a aerului, corespunzatoare; c)reducerea la minim a riscului de contaminare provocata de recircularea sau reintrarea aerului netratat sau insuficient tratat; d)purtarea echipamentului de protectie in zonele in care sunt fabricate produsele cu risc major de contaminare incrucisata; e)folosirea unor proceduri de curatare si de decontaminare cu eficienta cunoscuta, o curatare insuficienta a echipamentului fiind o sursa obisnuita de contaminare incucisata; f)folosirea de sisteme inchise de fabricatie; g)verificarea absentei reziduurilor si folosirea de etichete privind starea de curatenie a echipamentelor. h)inaintea inceperii oricarei operatii de procesare trebuie luate masuri care sa asigure ca zona de fabricatie si echipamentele sunt curate; orice materie prima, produs, reziduu sau document care nu este necesar trebuie sa fie indepartate; Masurile de prevenire a contaminarii incrucisate si eficacitatea acestora trebuie sa fie controlate periodic in conformitate cu procedurile stabilite.

AUTOINSPECTIA Principiu Autoinspectiile trebuie sa fie efectuate astfel incat sa verifice implementarea si concordanta cu principiile BPF si sa propuna masuri corective necesare. -problemele privind personalul, localurile, echipamentul, documentatia, productia, controlul calitatii, distributia medicamentelor, masurile privind solutionarea reclamatiilor, retragerile si autoinspectiile trebuie sa fie examinate periodic pe baza unui program prestabilit, astfel incat sa poata fi verificata conformitatea lor cu principiile de asigurarea calitatii. -autoinspectiile trebuie sa fie efectuate in mod independent si riguros de catre persoanele competente desemnate de unitatea de fabricatie. Se pot dovedi utile auditurile independente efectuate de catre experti externi. -toate autoinspectiile trebuie sa fie inregistrate. Rapoartele trebuie sa contina toate observatiile facute in timpul inspectiilor si, atunci cand este cazul, propuneri privind masurile corective. De asemenea, trebuie inregistrate si toate actiunile efectuate ulterior.