Abstract The National Immunisation Program is the legal framework for organising the immunisations for susceptible paediatric

population against poliomyelitis, dyphteria, tetanus, whoopimg cough, measles, congenital rubella syndrome, hepatitis B viral infections, and tuberculosis. Every medical unit offering immunisations services must follow quality standards specific to each immunisation program. Vaccination programs do have morbidity objectives, and operational targets with specific deadlines to control, eliminate or eradicate the vaccine-preventable infectious diseases. Keywords: vaccination program, populational immunisation, operational targets Rezumat Programul national de imunizari este cadrul prin care se organizeaza vaccinarile populationale pentru prevenirea poliomielitei, difteriei, tetanosului, tusei convulsive, rujeolei, sindromului rubeolei congenitale, infectiilor cu virusul hepatitei B si tuberculozei copilului. Fiecare unitate medicala care ofera servicii de vaccinare trebuie sa respecte standardele aferente fiecarui program de vaccinare. Programele de vaccinare au stabilite obiective de morbiditate si tinte operationale cu termene concrete de realizare pentru controlul, eliminarea sau eradicarea bolilor infectioase cu program de vaccinare populationala. Cuvinte-cheie: program de vaccinare, vaccinari populationale, tinte operationale Programului National de Imunizari (PNI) reprezinta cadrul organizatoric al vaccinarilor populationale prin care se asigura prevenirea poliomielitei, difteriei, tetanosului, tusei convulsive, rujeolei, rubeolei si implicit a sindromului rubeolei congenitale, infectiilor cu virusul hepatitei B si a tuberculozei copilului, la nivelul intregii tari(37). Esalonarea vaccinarilor populationale din PNI in decursul unui an calendaristic, pentru toate varstele, incepand cu nou-nascutii pana la varstnici, constituie Calendarul de vaccinare (tabelul 1). Pe langa vaccinarile sistematice de masa, exista vaccinuri care sunt recomandate si aplicate ocazional, fie in conditii de risc epidemiologic (calatorii in zone endemice, sezon epidemic, calamitati naturale), fie se administreaza celor care au risc crescut pentru o anumita boala infectioasa. PNI isi adapteaza continutul in mod dinamic recomandarilor OMS lansate prin Programul extins de imunizari (PEI). Pentru secolul XXI, OMS a sintetizat recomandarile in tinta nr. 7, care prevede ca pana in anul 2020 sa fie reduse consecintele bolilor infectioase asupra starii de sanatate prin aplicarea sistematica a programelor de eradicare, eliminare sau control al bolilor infectioase importante pentru sanatatea publica(7). Pentru regiunea Europa au fost lansate programe de eliminare a poliomielitei, tetanosului neonatal si rujeolei indigene. In cadrul acestor programe, obiectivele au fost de intreruperea transmiterii poliomielitei pana in 2000, eliminarea tetanosului neonatal pana in 2005 si a rujeolei indigene pana in 2007. Pana in anul 2010 sau mai devreme este prevazuta aducerea in faza de control in tarile europene pentru difterie (incidenta <0,1 %ooo), hepatita acuta virala tip B (incidenta noilor purtatori de VHB sa fie redusa cu cel putin 80%), tuse convulsiva, varicela, forme invazive ale infectiei cu Haemophilus influenzae tip b (incidenta <1%ooo), sifilis congenital (incidenta <0,01%o nascuti vii) si rubeola congenitala (incidenta <0,01%o nascuti vii). PNI este realizat in intreaga tara prin existenta si functionarea pe baza de standarde si reguli autorizate de Ministerul Sanatatii Publice, a serviciilor de imunizare care ofera tuturor cetatenilor vaccinarile recomandate in conditii de siguranta.

Pentru desfasurarea actiunilor de vaccinare din cadrul PNI, este necesara asigurarea prezentei cadrelor medicale pe toata durata vaccinarii, instruirea medicilor (privind indicatiile, contraindicatiile, precautiile de vaccinare, sistemul informational de raportare a accidentelor post-vaccinale), asigurarea pastrarii si transportului la rece a vaccinului, aprovizionarea cu materialele sterile necesare administrarii vaccinurilor, existenta unui sistem de gestionare a deseurilor medicale, planificarea si programarea vaccinarilor, recuperarea restantierilor, precum si educarea parintilor privind valoarea imunizarilor in prevenirea bolilor infectioase si a consecintelor acestora(7). Planificarea, coordonarea si evaluarea PNI se realizeaza pe baza unor obiective de morbiditate si tinte operationale. Obiectivele de morbiditate sunt stabilite cantitativ (indicatori de frecventa si indicatori de gravitate a bolii) si dupa criteriul temporal de atingere a acestora. Tintele operationale precizeaza strategiile medicale care trebuie adoptate in practica, evaluate si eventual revizuite pentru realizarea obiectivelor de toti cei implicati in realizarea lor.

1. Vaccinarea cu BCG Vaccinarea BCG previne formele grave de tuberculoza (meningita si tuberculoza miliara) la copiii pana la varsta de 5 ani, prin inducerea unei imunitati mediate celular, care poate fi evaluata prin testul intradermic la tuberculina (testul Mantoux, IDR cu PPD). Prin vaccinare nu pot fi prevenite primoinfectia cu M. tuberculosis si nici reactivarea infectiei latente. Imunitatea post-vaccinala favorizeaza mentinerea unui echilibru privind multiplicarea microorganismelor la nivelul situsului primoinfectiei si previne diseminarea masiva limfatica si hematogena(29, 47). Vaccinul contine tulpina de M. bovis care a fost atenuata de Calmette (medic) si Gurin (veterinar), prin pasaje repetate pe medii de cartof glicerinat cu adaos de bila de bou. Suspensia de bacil Calmette-Gurin in solutie de glutamat de sodiu este deshidratata si infiolata la vid, fiecare fiola continand 2 mg masa bacteriana ce corespunde la 20 de doze vaccinale. Aspectul vaccinului BCG este de pulbere alba neaderenta la peretii fiolei. Se pastreaza la +4C (intre +2C si +8C), ferit de lumina. Resuspendarea in vederea administrarii se face in mediul Sauton, infiolat in fiole cu 2 ml continut, care se transfera in fiola cu preparatul vaccinal respectand conditiile de sterilitate si se omogenizeaza prin aspirare-evacuare repetata cu seringa. Suspensia vaccinala obtinuta este usor opalescenta si poate fi utilizata in maximum o ora de la reconstituire, fiind pastrata la +4C si protejata de actiunea directa a luminii. Cantitatea ramasa nefolosita se inactiveaza si se arunca. Doza vaccinala este de 0,1 ml preparat resuspendat, care contine 0,1 mg germeni. Administrarea se face intradermic, in regiunea deltoidiana a bratului stang. Injectarea determina formarea unei papule cu diametrul de 5-6 mm si aspect local de coaja de portocala a pielii, care va disparea in urmatoarele 30 de minute. Extragerea acului se face fara tamponarea locului injectarii, doar in caz de sangerare, cand se foloseste o compresa sterila. La locul inocularii, majoritatea celor vaccinati (90-95%) dezvolta, dupa 1-3 saptamani, un mic nodul ce continua sa creasca in dimensiuni (diametrul 3-8 mm) timp de inca 1-2 saptamani, iar tegumentul suprajacent devine congestionat si lucios. In evolutie, portiunea periferica a leziunii post-vaccinale devine roz pal, partea centrala rosu-inchis, apoi violacee, tegumentul se subtiaza, pana la constituirea unui orificiu prin care se elimina continutul nodulului cu formarea unei cruste centrale inconjurate de o zona rosie. Dupa cateva saptamani, crusta se elimina, ramanand o cicatrice depigmentata, cu tenta sidefie si usor denivelata fata de tesutul din jur, care persista cativa ani. Durata acestui intreg ciclu evolutiv local este de 3 luni. Prezenta cicatricei postvaccinale este un marker al vaccinarii anterioare si nu al protectiei fata de tuberculoza(29, 47). Uneori (la aproximativ 2% din vaccinati) la 1-3 luni de la vaccinare se poate inregistra o adenopatie axilara pasagera cu ganglioni mici, mobili, nedurerosi (consecinta diseminarii pe cale limfatica a germenilor vaccinali) si care impreuna cu reactia locala alcatuieste un complex primar BCG(20). Aceasta reactie se considera normala si nu necesita o atitudine terapeutica. Post-vaccinal, hipersensibilitatea de tip intarziat se instaleaza la 6-8 saptamani si se evidentiaza prin intradermoreactia la tuberculina care se diminueaza in timp, pastrandu-se pozitiva aproximativ 20 de ani(29). Extinderea modificarilor locale dupa vaccinare este proportionala cu masa bacteriana administrata, iar nivelul sensibilitatii la tuberculina este legat de numarul de particule viabile care au fost prezente in inoculul vaccinal(29). Primovaccinarea se efectueaza tuturor nou-nascutilor care au o greutate de peste 2.500 g, la varsta de 4-7 zile, in momentul parasirii maternitatii. La varsta sugarului de 5-10 luni, se citeste cicatricea post-vaccinala si se administreaza inca o doza de

vaccin BCG, fara testare prealabila la tuberculina, tuturor celor care au o cicatrice post-vaccinala cu diametrul mai mic sau egal cu 3 mm si la cei fara cicatrice. Vaccinul este contraindicat pacientilor infectatii cu HIV in etapa simptomatica si celor cu imunodeficiente de alta natura, in special pe componenta celulara (congenitale, leucemii, limfoame, procese maligne generalizate, tratamente imunosupresoare cu corticosteroizi, agenti alchilanti, antimetaboliti, iradiere etc.)(47). Ca masura de precautie, nou-nascutilor cu o greutate mai mica de 2.500 g li se va efectua vaccinarea BCG inainte de implinirea varstei de 2 luni, cand ajung sa depaseasca aceasta greutate. Copiii care au fost expusi la scurt timp dupa nastere la o sursa cu sputa pozitiva pentru bacilul Koch vor fi vaccinati BCG numai dupa terminarea curei de 6 luni de chimioprofilaxie cu izoniazida(47). Reactiile adverse locale apar la aproximativ 1% din cei vaccinati si pot fi reprezentate de abces la locul inocularii, ulceratie sau limfadenita. Aceste reactii apar in primele saptamani sau luni de la vaccinare, iar la imunocompromisi chiar la peste 1 an. Ulceratiile au o durata de evolutie de peste 2-3 luni si un diametru mai mare de 10 mm, dar cu tendinta de regresie spontana. Limfadenita axilara, cervicala sau supraclaviculara apare de obicei pe acelasi hemicorp cu zona de inoculare, ganglionii au un diametru de peste 1,5 cm, sunt imobili, durerosi, pot fistuliza si necesita tratament antituberculos. Osteita si infectia generala cu BCG (BCG-ita) sunt reactii adverse sistemice rare. Osteita s-a constatat ca este mult mai frecventa in anumite zone geografice, ca de exemplu in Finlanda, iar in Japonia este extrem de rara. Infectia generalizata cu BCG apare la pacientii cu deficite imune, in special celulare si extrem de rar la imunocompetenti. Sunt citate si alte complicatii extrem de rare: lupusul tuberculos (vulgar), irita, eritemul nodos si osteomielita. Osteomielita poate aparea la 8-16 luni interval dupa vaccinare cu o frecventa de maximum 3 cazuri la 1.000.000 de doze(3, 9). Aceste complicatii necesita consult ftiziologic si tratament antituberculos cu evitarea pirazinamidei, la care sunt rezistente toate tulpinile vaccinale(29). Eficacitatea vaccinala evaluata prin studii clinice in perioada 1935-1975 au avut rezultate contradictorii pentru prevenirea tuberculozei pulmonare, de la absenta protectiei pana la valoarea de 80%. Cele mai mari valori, intre 60% si 80%, au fost gasite in zona nordica a Europei si America de Nord, iar cele mai mici sau lipsa protectiei in regiunile tropicale( 47). Metaanaliza a 1.200 de articole din publicatiile internationale a gasit o valoare a protectiei celor vaccinati pentru toate formele de tuberculoza de 50%, meningita 64%, forma diseminata 78% si deces 65%(9, 12). Diferentele dintre rezultatele diferitelor studii poate sa fie datorita utilizarii de preparate vaccinale diferite (tulpini diferite), validitate diferita a studiilor, diferente genetice, nutritionale, ambientale (ca expunerea la alte micobacterii, climat, insolatie etc.), diferente socio-economice etc. intre populatiile studiate(36). Mai multe studii au aratat ca vaccinul asigura protectie fata de infectia cu M. leprae, chiar mai buna decat fata de tuberculoza in unele tari din Africa (Uganda, Kenia); de asemenea, exista evidente epidemiologice de protectie a copiilor fata de limfadenitele determinate de micobacterii netuberculoase, in special cele ale complexului M. avium(29). Este foarte probabil ca eficacitatea BCG si a altor vaccinuri micobacteriene depinde de maniera in care antigenele comune sunt prezentate si de reactivitatea sitemului imun(29). O alta utilitate a preparatului liofilizat ( freeze-dried) din tulpina BCG este ca tratament adjuvant al cancerului de vezica urinara prin administrarea locala (avand rol imunostimulant nespecific), cat si in profilaxia primara si a recurentelor din stadiul Ta si/sau T1 a tumorilor papilare cu aceasta localizare(47). Dupa vaccinare, protectia se diminueaza in timp si se considera ca are o durata de aproximativ 10-20 de ani, conform studiilor epidemiologice ale celor vaccinati ca nounascuti. Chiar daca impactul vaccinarii BCG asupra tuberculozei este dificil de evaluat, studiile epidemiologice au evidentiat o reducere importanta a frecventei meningitei

tuberculoase, a formelor diseminate si a deceselor la copii in intreaga lume. Vaccinarea BCG ramane, alaturi de chimioterapie, una din metodele standard importante de prevenire a tuberculozei in majoritatea tarilor, aceasta fiind disponibila, ieftina, determina rar reactii adverse si este suficienta o singura administrare. 2. Vaccinarea antipoliomielitica Profilaxia specifica a poliomielitei beneficiaza de doua tipuri diferite de vaccinuri polio care pot raspunde necesitatilor practicii vaccinale: vaccinul inactivat de tip Salk cu administrare parenterala, respectiv vaccinul viu atenuat de tip Sabin cu administrare orala. Vaccinul poliomielitic inactivat (VPI) obtinut de Salk a fost primul tip de preparat utilizat in prevenirea poliomielitei, fiind inlocuit in majoritatea tarilor (cu exceptia Suediei si Finlandei) cativa ani mai tarziu cu vaccinul viu cu administrare orala. Preparatul injectabil a recastigat importanta dupa diagnosticarea de cazuri sporadice de poliomielita paralitica asociata cu vaccinarea (PPAV) cu vaccin polio viu atenuat. VPI se obtine dupa cultivarea virusurilor polio (tip 1, 2 si 3) pe substrat de culturi celulare Vero sau celule diploide umane (MRC-5) si inactivare cu formol. Tratarea cu formol modifica unii epitopi virali, in special pentru virusurile polio tip 2 si 3, care insa nu altereaza raspunsul imun. Vaccinul preparat pe culturi de celule Vero contine urme (de ordinul nanogramelor) de streptomicina, neomicina, polimixina B, formol rezidual (0,02%) si 2-fenoxietanol (0,5%) adaugate pentru evitarea contaminarii si pastrarea sterilitatii. Preparatul pe culturi MRC-5 mai contine o cantitate redusa de albumina umana (0,5%) (23). Preparatul VPI se prezinta ca vaccin trivalent sau asociat cu vaccinul diftero-tetanopertussis (acelular sau corpuscular), hepatic B sau anti-Haemophilus influenzae tip b, sub forma de tetra-, penta- sau hexavaccin. Pastrarea se face la +4C (intre +2C si +8C), iar daca vaccinul a fost pastrat accidental la +25C, calitatile imunogene se pastreaza nealterate timp de 30 de zile. Congelarea vaccinului ii scade capacitatea in vitro si trebuie evitata. Protectia asigurata fata de boala paralitica este realizata prin inducerea sintezei de anticorpi seroneutralizanti (IgM si IgG). Pe baza studiilor serologice care au urmarit identificarea IgA antipolio la nivel faringian si in fecale, s-a identificat faptul ca la 90% din recipientii de VPI acestea sunt prezente, dar intr-o cantitate de 3-4 ori mai mica fata de cei vaccinati cu vaccinul viu atenuat(23). Dupa primovaccinare, titrul anticorpilor seroneutralizanti scade in primul an, necesitand revaccinare in al doilea an de viata. Nivelul crescut de anticorpi de origine materna determina un raspuns mai slab in anticorpi, fenomen care se evita prin administrarea la copiii sub 1 an a trei doze vaccinale sau se efectueaza o revaccinare in primul sau al doilea an de viata. VPI poate fi utilizat in programele de vaccinare antipolio singur si in scheme secventiale sau combinate cu vaccinul viu. Vaccinarea cu VPI inceputa la sugari cuprinde doua sau trei administrari pana la varsta de 6 luni (la varsta de 2 si 4 luni sau la 2, 4 si 6 luni), o revaccinare in al doilea an de viata (varsta de 12-18 luni) si a doua revaccinare inainte de intrarea in colectivitati (varsta de 4-6 ani). Necesitatea altor revaccinari ulterioare nu a fost inca stabilita. Cu toate acestea, unele tari (Franta, Canada) recomanda revaccinarea cu VPI la cate 10 ani interval. Tarile care utilizeaza in programul lor de vaccinare VPI au adoptat diferite scheme de vaccinare, neexistand una restrictiva, general acceptata sau recomandata. La copiii care necesita o imunizare rapida (de ex. calatorie internationala), se administreaza (intramuscular sau subcutanat) doua doze VPI la interval de o luna si o revaccinare la 6 luni interval. In cazul utilizarii preparatelor de tip asociat (cu vaccin diftero-tetano-pertussis etc.), administrarea este intramusculara la nivelul coapsei, iar primovaccinarea, efectuata pana la varsta de 6 luni, cuprinde trei doze (la varsta de 2, 4 si 6 luni) si revaccinarea cu o doza la varsta de 18 luni (12 luni interval fata de

primovaccinare). VPI li se poate administra copiilor cu varste de peste 1 an ramasi nevaccinati antipolio in doua doze la interval de o luna, o revaccinare la 6 luni interval si a doua la intrarea in colectivitatea scolara. Schemele secventiale in general utilizeaza la primele doua inoculari VPI si la urmatoarele doua vaccin poliomielitic oral (VPO), fiecare tara adoptand scheme proprii de vaccinare(19, 23). In tara noastra, trecerea la vaccinarea secventiala a fost evaluata pe un studiu-pilot efectuat in judetul Dolj, avand ca principal scop reducerea riscului de PPAV(4). Schema secventiala care va fi aplicata la noi incepand cu 1 ianuarie 2009 include 3 doze VPI la varsta de 2, 4 si 6 luni, urmate de 2 revaccinari cu vaccinul polio oral, prima la varsta de 13-15 luni si a doua la varsta de 9 ani. Recomandarile de vaccinare cu VPI, indiferent de varsta, includ pacientii cu imunodeficiente inclusiv infectatii cu HIV, contactii in familie cu un imunodeficient (infectat cu HIV), calatoria in zona endemica sau in care evolueaza o epidemie de poliomielita cu virus salbatic. VPI poate fi recomandat adultilor care fac parte din urmatoarele categorii: personal de laborator care lucreaza cu tulpini salbatice, personalul medical care vine in contact cu pacienti care excreta virus polio salbatic sau o tulpina care si-a recastigat virulenta, persoane (nevaccinate in antecedente) care vin in contact cu copii excretori de tulpini vaccinale. Adultilor nu li se recomanda de rutina vaccinarea antipolio, iar daca aceasta este necesara se utilizeaza VPI, fiind cunoscut riscul mai mare al adultilor (peste varsta de 18 ani) de a dezvolta PPAV dupa administrarea preparatului atenuat(23). VPI se poate administra femeilor insarcinate si celor care alapteaza. Dupa 2-3 ani de la declararea, la nivel mondial, a intreruperii transmiterii virusurilor salbatice, se va renunta total la folosirea VPO (cei care mai au scheme secventiale), iar vaccinarea va fi continuata numai cu VPI, pana cand se vor intruni toate conditiile care permit renuntarea definitiva la vaccinarea antipolio(56). Contraindicatiile VPI sunt reactiile anafilactice la o doza anterioara de vaccin sau antecedentele de anafilaxie la streptomicina, neomicina sau polimixina B (care sunt prezente in vaccin). La administarea monopreparatului, acesta nu se amesteca in seringa cu alte vaccinuri, deoarece VPI este denaturat de substante cu rol de aditivi, ca thiomersalul continut in trivaccinul diftero-tetano-pertussis. Reactiile adverse sunt rare, apreciindu- se ca este posibil la 0,5-1,5% dintre copiii vaccinati sa apara durere locala, eritem sau tumefiere cu durata de cateva zile(23). Exista un risc teoretic de reactii de hipersensibilitate la neomicina, streptomicina sau polimixina B, dar care deocamdata nu s-au confirmat, neexistand cazuri raportate sau publicate. Eficacitatea vaccinala se apreciaza la 90-96% pentru prevenirea formei paralitice si de 100% ca raspuns imun dupa administrarea a doua sau trei doze de VPI. Anticorpii seroneutralizanti persista perioade indelungate (10-18 ani) la peste 95% din cei vaccinati cu 3 sau 4 doze. Studiile care au comparat schemele de vaccinare cu vaccinul viu (4 doze) si cel injectabil (3 doze) cu vaccinarea secventiala (3 doze VPI si 4 doze VPO) au demonstrat ca seroconversia si media concentratiei anticorpilor a fost mai mare dupa schema secventiala(23). Imunogenitatea schemelor secventiale depinde de preparatele utilizate, numarul de doze, intervalul dintre administrari si varsta la care se face administrarea. Prematuritatea nu reduce raspunsul imun la VPI. Pacientii care efectueaza hemodializa cronica dezvolta seroconversie cu o rata de peste 90%, cei cu transplant de maduva au un raspuns bun dar pot sa fie necesare 2 sau 3 revaccinari, iar hemofilicii au un raspuns slab. Persoanele vaccinate cu VPI pot multiplica la nivel intestinal si elimina prin fecale virusurile polio(4, 23). Vaccinul poliomielitic viu atenuat cu administrare orala (VPO) contine tulpinile Sabin de virusuri polio (tip 1, 2 si 3) care au fost atenuate prin pasaje repetate in vitro si in vivo. Atenuarea a avut ca substrat mutatii genetice, descrise prin metoda secventarii genomului viral(11, 31). Virusurile polio tip 2 si 3 au suportat doua mutatii, iar tipul 1 mai multe, facandu-l mult mai stabil; cel mai instabil

ramanand tipul 3, care are capacitate mult mai mare de a recastiga neurotropismul in timpul multiplicarii in organismul uman(11). Imunitatea dupa administrarea VPO este atat locala, la nivelul mucoaselor orofaringiana si intestinala, cat si sistemica. Raspunsul imun protector realizat prin anticorpi seroneutralizanti se instaleaza la 1-3 zile dupa vaccinare, cand apar IgM, dar care dispar dupa 2- 3 luni. La cateva zile de la aparitia IgM, se produc IgG, initial cu un titru mai mic decat al IgM, dar care continua sa creasca, ramanand la niveluri crescute perioade lungi de timp. Anticorpii seroneutralizanti postvaccinali nu au specificitate stricta pentru fiecare din cele 3 tipuri de virusuri polio, realizand un grad redus de protectie incrucisata intre serotipul 2 si 1, reducand astfel riscul de poliomielita cu tipul 1 de virus salbatic(31). Raspunsul local se dezvolta concomitent cu cel sistemic, fiind realizat prin IgA secretorii la nivelul mucoasei faringiene si al intestinului subtire. Imunitatea locala se opune multiplicarii virusurilor salbatice, reducand posibilitatea circulatiei acestora in comunitatea vaccinata si asigurand protectia fata de reinfectie. VPO trivalent se prezinta in flacoane de plastic multidoza, cu aspect de lichid limpede, transparent, de culoare roz. Se pastreaza congelat la 10C, timp de 1 an sau la 20C timp de 2 ani. Dupa decongelare nu se recongeleaza, se pastreaza intre +2C si +8C, utilizandu-se in urmatoarele maximum 30 de zile de la decongelare. Cele trei tipuri de virusuri polio se gasesc in cantitati diferite in preparatul vaccinal, pentru a compensa diferentele de afinitate pentru receptori si implantare la nivel intestinal. Cantitatea recomandata din fiecare tip de virus polio intr-o doza vaccinala este de: 106 DICT50 din tipul 1, 105 DICT50 din tipul 2 si 105,5 DICT50 pentru tipul 3. Pe langa virusurile polio vaccinale, preparatul mai contine mediu nutritiv, urme de antibiotice (penicilina, neomicina, polimixina, streptomicina), clorura de magneziu (MgCl2) ca stabilizator termic si fenolftaleina ca indicator de pH. Vaccinul se administreaza prin picurare direct in cavitatea bucala a copilului. Doza vaccinala este de 0,2 ml (2 picaturi). Primovaccinarea cuprinde 3 doze administrate la interval de 60 de zile, incepand cu varsta de 2 luni. Revaccinarea I-a se efectueaza la 6 luni interval de la incheierea primovaccinarii, respectiv la varsta de 12 luni, iar revacinarea a II-a la varsta de 9 ani (in clasa III-a). Repetarea administrarilor in cadrul schemei de vaccinare are drept scop asigurarea implantarii virusurilor polio vaccinale la nivel intestinal si inducerea raspunsului imun pentru toate cele trei serotipuri. Dupa administrarea unei doze de VPO trivalent, virusurile vacinale se fixeaza la nivelul receptorilor celulelor epiteliale de la nivelul mucoasei intestinale, unde se multiplica masiv si se elimina prin fecale, transmitandu-se contactilor familiali si extrafamiliali, care la randul lor si inevitabil vor elimina in mod secundar tulpini vaccinale. Contactii vaccinatilor sunt si ei excretori de virusuri vaccinale, asigurand difuzia virusurilor polio vaccinale in anturaj in pata de ulei. Prin aceste pasaje inter-umane se realizeaza o vaccinare indirecta (imunitate de pasaj) a contactilor, imbunatatind acoperirea vaccinala si evitand circulatia tulpinilor salbatice. Pasajele interumane repetate cresc riscul de selectare a unor mutante neurovirulente. In medie, primovaccinatii elimina prin scaun concentratii crescute de virus atenuat in prima saptamana, contactii de familie in timpul celei de a doua saptamani, iar o proportie crescuta de contacti din afara familiei excreta virusuri vaccinale pe parcursul celei de a patra saptamani dupa administrarea dozei de VPO(31). In cazul revaccinarii, eliminarea de virusuri vaccinale este in cantitate mult mai redusa si dureaza doar cateva zile. Intre cele 3 tipuri de virusuri atenuate exista diferente legate de durata excretiei: cateva zile pentru tipul 1 si de pana la 70 zile pentru tipurile 2 si 3, crescand riscul de recastigare a neurotropismului de acestea(11). Pe langa vaccinarea continua din Calendarul de vaccinari, dependent de situatia epidemiologica, vaccinarea cu VPO trivalent se poate efectua si sub forma de campanii complementare de vaccinare(55, 57, 58). Campania de vaccinare

mopping-up are ca scop eliminarea din circulatie a virusurilor polio salbatice si se recomanda in zonele in care s-au identificat in circulatie virusuri salbatice (in ultimii 3 ani), exista o acoperire vaccinala scazuta (sub 80%), supravegherea este deficitara, s-au produs migrari populationale ample (inclusiv refugiati) sau exista vecinatatea de granita cu o zona endemica. Populatia tinta, in general, este a copiilor sub 5 ani (varsta minima 4 saptamani), carora li se administreaza 2 doze de VPO la interval de 4-6 saptamani, indiferent de antecedentele vaccinale. In Romania, in urma programului de vaccinare si a supravegherii epidemiologice sustinute, ultimul caz de poliomielita cu virus salbatic a fost inregistrat in 1992, iar in 2002 a fost declarata de OMD ca zona libera de poliomielita(4, 55, 60). In acest context, trecerea la vaccinarea secventiala a devenit necesara si va fi adoptata incepand cu 1 octombrie 2008. Schema de vaccinare foloseste VPI pentru primovaccinarea cu 3 doze la varsta de 2, 4 si 6 luni, dupa care VPO se va administra la varsta de 13-15 luni si la 9 ani, reprezentand revaccinarile(63). VPO este contraindicat pacientilor infectati cu HIV, contactilor de familie cu un infectat cu HIV, pacientilor cu imunodeficientele cunoscute (ca de exemplu tumori hematologice sau solide, imunodeficienta congenitala, terapie imunodepresoare de lunga durata) si contactilor de familie ai acestora. Graviditatea si varsta adulta (peste 18 ani) impun precautii. Daca este necesara protectia imediata, VPO poate fi utilizat la gravide. Adultii care au fost in antecedente vaccinati cu VPO pot sa primeasca doze suplimentare daca sunt la risc. Diareea nu este o contraindicatie a vaccinarii in tarile in curs de dezvoltare, dar este precaut sa se mai administreze inca o doza vaccinala la 4 saptamani interval. Daca apare varsatura (se exclude regurgitarea) in primele 10 minute de la administrarea unei doze, se repeta administrarea vaccinului in cadrul aceleasi sedinte. In scopul asigurarii viabilitatii virusului vaccinal, vaccinarea sugarilor alaptati la san se va efectua intre mese (lasand un interval de minimum 2 ore inainte si dupa vaccinare). Imediat dupa administrarea vaccinului, copilul poate sa bea ceai. Pentru evitarea reversiei la virulenta si reducerea riscului de reactii adverse postvaccinale, dupa administrarea unei doze de VPO, nu se vor efectua injectii intramusculare, interventii chirurgicale sau extractii dentare pe o perioada de 30 de zile, iar in primele 6 saptamani se vor combate starile febrile cu antipiretice. Administrarea parenterala a medicatiei necesare in primele 30 de zile dupa vaccinarea cu VPO se poate efectua pe cale intravenoasa. Reactiile adverse post-vaccinale sunt rare si se pot manifesta sub forma de febra, astenie, discreta faringita, scaune moi. Poliomielita paralitica asociata cu vaccinarea este considerata cea mai grava reactie adversa, care se manifesta in general ca pareza cu evolutie favorabila catre vindecare fara sechele. Criteriile asocierii cu vaccinarea sunt: aparitia sindromului de paralizie acuta flasca la 4-30 de zile de la administrarea vaccinului (la contactii acestora intre 4 si 75 zile), persistenta deficitului neurologic la 60 de zile dupa debut (sau apare decesul) si demonstrarea implicarii virusului vaccinal prin identificarea markerilor de diferentiere fata de tulpinile polio salbatice si alte enterovirusuri, din mai multe prelevate (materii fecale, secretie faringiana, lichid cefalorahidian), precum si a evidentierii raspunsului imun in dinamica. Riscul de aparitie a PPAV evaluat pe o perioada de 5 ani (1980-1984) s-a apreciat, in medie, la cel putin 1 caz la 3,3 milioane de doze, cu exceptia Romaniei, unde incidenta anuala era de 19 ori mai mare(31). Riscul maxim este dupa prima doza de PPAV: 1 caz la 750.000 de copii vaccinati. Recipientii primei doze si contactii lor au un risc de 6,8 ori mai mare decat cei care au doze subsecvente si contactii lor. Imunodeficientii au un risc de 3.200 de ori mai mare fata de imunocompetenti, in special cand este vorba de anomalii afectand imunitatea umorala(51). Tipul 3 a fost cel mai frecvent izolat de la cazurile de PPAV, iar de la imunocompromisi tipul 2 de virus polio vaccinal, pe cand tipul 1 a fost mai rar

identificat la astfel de cazuri. Recastigarea virulentei se datoreaza atat mutatiilor punctiforme, cat si recombinarilor genetice (in zonele care codifica proteinele nestructurale)(14). Selectarea frecventa a recombinantelor vaccin-derivate fata de tulpinile originale sugereaza o capacitate mai mare a acestora de multiplicare in intestinul uman, transmitere interumana si neurovirulenta. Recombinantii se asociaza mai frecvent cu tipul 3 si 2 de tulpini vaccinale. Prin analiza filogenetica se poate stabili durata circulatiei lor si provenienta geografica(4). In urma vaccinarii in antecedente sau a contaminarii din anturaj, imunodeficientii pot elimina virusurile polio vaccin-derivate perioade indelungate (luni sau ani), virusuri care pot fi transmise in comunitate si pot aparea cazuri de PPAV, inclusiv la imunodeficientul sursa (2 cazuri publicate in literatura la infectati HIV in Romania si Zimbabwe)(31, 51). Astfel de eventuale focare pot sa fie controlate, datorita faptului ca la nivel populational riscul mediu de PPAV ramane de 1 caz la 2,5 milioane de doze, iar numarul de imunodeficienti care excreta virusuri vaccinale este mic(31). Eficacitatea VPO in tarile industrializate este ceva mai mare fata de cele in curs de dezvoltare, de aproximativ 95% fata de aproximativ 90% (studiul din Oman) si in special pentru tipul 3(31). Eficacitatea redusa in tarile subdezvoltate poate fi explicata prin circulatia intensa a altor enterovirusuri care intra in competitie pentru receptorii de la nivel intestinal, frecventa mare a sindromului diareic, cantitatea crescuta de anticorpi prezenti in colostrul si laptele matern, concentratia crescuta a anticorpilor mosteniti de la mama, administrarea dozelor vaccinale la varste mai mici (6, 10 si 14 saptamani), precum si interventia altor factori nespecifici neidentificati inca. Durata imunitatii este lunga, de mai multi ani, sugerata de faptul ca boala este absenta la adolescentii si adultii vaccinati in antecedente, populatie la care in studiile de supraveghere serologica s-au evidentiat prezenta anticorpilor. Pana la declararea eradicarii globale a poliomielitei, acoperirile vaccinale trebuie sa fie inalte in toate ariile geografice, deoarece exista riscul de import al virusului salbatic din zone in care acestea deocamdata circula(41, 49). Intreruperea vaccinarii antipoliomielitice ramane o decizie a viitorului, posibil de luat dupa ce va exista certitudinea ca tulpinile salbatice si cele vaccinale, inclusiv derivatele vaccinale nu mai circula si este asigurata rezerva strategica de vaccin pentru interventia in eventuale focare epidemice(49). 3. Vaccinarea antidifterica Prevenirea sindromului toxic din difterie se realizeaza prin inducerea producerii de anticorpi seroneutralizanti fata de fragmentul B al anatoxinei difterice, anticorpi care se fixeaza la nivelul gruparilor determinante, mascand pozitiile de atasare la receptorii celulari si astfel impiedicand patrunderea toxinei in celula(35). Fragmentul B (aparent netoxic) este responsabil de atasarea si patrunderea in celula a toxinei difterice printr-un mecanism de endocitoza mediat prin receptor, dupa care cele doua fragmente cliveaza enzimatic, iar fragmentul A inhiba sinteza proteica, inactivand ireversibil factorul de elongare EF2 si determinand astfel moartea celulei. Anatoxina se prepara din exotoxina difterica obtinuta prin centrifugarea si filtrarea unei culturi dintr-o tulpina puternic toxigena (PW8), pe mediul Popp Lingood. Exotoxina difterica in prezenta unei cantitati mici de formol (0,4%) si mentinuta la 40C timp de 30 de zile isi pierde capacitatea de atasare celulara si activitatea enzimatica, dar pastreaza imunogenitatea, devenind anatoxina (toxoid)(35). Prin adsorbire pe fosfat de aluminiu ca adjuvant imunologic se imbunatateste semnificativ raspunsul imun. Anatoxina difterica poate fi combinata cu anatoxina tetanica, vaccinul pertussis (corpuscular inactivat sau acelular), anti-Haemophilus influenzae tip b, polio inactivat sau hepatic B sub forma de bi-, tri-, tetra- sau pentavaccin. Trivaccinul diftero-tetanopertussis (DTP) contine intr-o doza vaccinala 30 Lf (limite floculante) anatoxina difterica, 12 UB (unitati blocante) anatoxina tetanica si 40 UIO (unitati internationale

de opacitate) vaccin corpuscular pertussis inactivat, componente adsorbite pe fosfat de aluminiu 4 mg/ml. Tetravaccinul diftero-tetano-pertussis acelular-poliomielitic inactivat (DTPa- VPI) contine pentru o doza vaccinala 30 UI anatoxina difterica absorbita, 40 UI anatoxina tetanica absorbita, antigene de Bordetella pertussis (25 g toxoid pertussis, 25 g hemaglutinina filamentoasa) si cele 3 tipuri de virusuri polio inactivate (40 unitati de antigen D (UD) din tipul 1, 8 UD tipul 2, 32 UD din tipul 3). Bivaccinul diftero-tetanic (DT) de uz pediatric contine 50 Lf anatoxina difterica, 20 UB anatoxina tetanica si 7 mg fosfat de aluminiu pentru doza vaccinala. Bivaccinul dT de uz pentru adulti (de la varsta de 14 ani) are un continut redus al anatoxinei difterice egal cu 1/5 din cantitatea recomandata copiilor. Vaccinul difteric adsorbit (VDA), asemanator cu bivaccinul, se gaseste sub forma preparatului pediatric care contine 50 Lf anatoxina si a celui de tip adult cu 10 Lf anatoxina, plus 5 mg fosfat de aluminiu. Aceste preparate, atat cele asociate, cat si monovaccinul, se prezinta in fiole monodoza cu 0,5 ml continut, au aspectul de lichid alb-laptos, care se pastreaza la intuneric si o temperatura intre +4C si +8C. Prin pastrare, continutul fiolelor sedimenteaza in mod obisnuit, necesitand omogenizare inainte de administrare prin agitarea energica a fiolei. Vaccinarea antidifterica incepe la varsta de 2 luni si - pentru a putea administra toate antigenele recomandate copilului mic - schema de vaccinare utilizeaza de preferinta vaccinuri asociate. Preparatele care contin anatoxina difterica se inoculeaza in doza de 0,5 ml, intramuscular, la nivelul coapsei la sugar si copilul mic, iar la copilul mare si la adult de electie la nivelul muschiului deltoid. Trivaccinul diftero-tetano-pertussis (sau preparate asociate cu mai multe componente) este preparatul cel mai frecvent utilizat in initierea imunizarii antidifterice. Preparatul cu componenta corpusculara inactivata are urmatorul mod de administrare: primovaccinarea cuprinde 3 doze administrate la varsta de 2, 4 si 6 luni, revaccinarea I-a se efectueaza la varsta de 13-15 luni (6-12 luni interval de la terminarea primovaccinarii), revaccinarea a II-a la varsta de 4 ani, revaccinarea a III-a se efectueaza la varsta de 7 ani sau in clasa I-a, iar revaccinarea a IV-a la 14 ani sau in clasa a VIII-a utilizand dT. Peste varsta de 14 ani, revaccinarile se efectueaza in mod repetat cu dT, la interval de cate 10 ani pe toata durata vietii (tabelul 1). Vaccinul diftero-tetano-pertussis acelular (DTPa) este preconizat a fi utilizat si in Romania la nivel national incepand cu 1 ianuarie 2009, dupa urmatoarea schema: primovaccinarea cu 3 doze la varsta de 2, 4 si 6 luni, revaccinarea I la 13-15 luni si revaccinarea a II-a la 4 ani, dupa care imunizarea se va continua cu bivaccin dT la varsta de 14 ani ca revaccinarea a III-a si cu revaccinari la cate 10 ani interval cu acelasi preparat (tabelul 1)(63). In situatiile in care schema de vaccinare (DTP sau DTPa) nu a putut fi respectata din diferite motive, vaccinarea nu se reia de la inceput, ci se continua tinand cont de numarul de doze deja administrate si de varsta. Intre dozele succesive de DTP nu se normeaza intervale maxime admise si nu se vor depasi un numar de 6 administrari DTP si/sau DT pana la varsta de 7 ani(37). Vaccinul DTP sau DTPa se contraindica copiilor care au suportat o encefalopatie care nu a putut fi atribuita unei cauze si care a debutat in primele 7 zile dupa o doza anterioara de DTP (sau DTPa). Copiii cu afectiuni neurologice progresive de tipul spasme infantile, epilepsie, encefalopatie progresiva, se contraindica vaccinul DTP pana in momentul stabilirii diagnosticului cu exactitate si a stabilizarii pacientului(62).

Precautiile vaccinarii sunt reprezentate de aparitia in primele 48 de ore de la administrarea unei doze anterioare de DTPa a reactiei febrile cu 40,5C, a starii de colaps, soc sau a plansului persistent (plans continuu cu durata de peste 3 ore), manifestarea in primele 3 zile a sindromului convulsiv sau diagnosticarea sindromului Guillain-Barr in primele 6 saptamani dupa o doza anterioara(62). Vaccinul nu se contraindica in caz de febra < 40,5C dupa o doza anterioara de vaccin, antecedente familiale de convulsii, reactii adverse grave familiale sau decesul subit al unui sugar in familie. Copiii recomandati la vaccinare care au antecedente familiale ( frati sau parinti) de convulsii se protejeaza prin administrarea de paracetamol (acetaminofen) in doza de 15 mg/kg inainte de inoculare si apoi din 4 in 4 ore timp de 24 de ore(37). La pacientii cu sindroame hemoragipare, administrarea vaccinului DTP se va face intramuscular in momentul in care riscul de sangerare (stabilit de medicul hematolog) este minim, utilizand un ac fin, iar dupa injectare se va asigura o comprimare locala sustinuta timp de peste 2 minute. Dupa vaccinarea cu DTP pot apare areactii adverse locale manifestate prin eritem, nodul, durere spontana sau la palpare la locul administrarii, care au o evolutie favorabila in 1-3 zile. Reactiile generale pot fi reprezentate de reactia febrila (cedeaza in 24-48 de ore), stare de soc sau colaps, plans persistent, convulsii si extrem de rar anafilaxia. Cea mai grava reactie adversa se considera encefalopatia cu debut in primele 7 zile de la vaccinare, care va contraindica ulterior vaccinul DTP. Eficacitatea vaccinala in prevenirea bolii, dupa cel putin trei doze, la copiii sub 15 ani, evaluata prin studii caz-martor in Ucraina in 1992 a fost de 98,2% (90,3-99,9%), in Moscova in 1993 de 96,9% (94,3-98,4%), iar la adulti a fost de 70% (10-90%)(35). Nivelul minim de anticorpi serici care asigura un grad de protectie este de 0,01 UI/ml, nivelul protector se considera de 0,1 UI/ml, iar valori de 1 UI/ml se asociaza cu protectia indelungata(35). Titrul anticorpilor antidifterici se reduce treptat in timp, astfel ca o proportie crescuta dintre vaccinati au niveluri crescute ale anticorpilor la 10 ani dupa vaccinare. Anticorpii mosteniti transplacentar influenteaza raspunsul imun in sensul reducerii acestuia, insa dupa primele trei doze de vaccin acest efect devine neglijabil. Persoanele cu imunodeficiente dezvolta un raspuns imun mai slab fata de imonocompetenti. Vaccinarea atenueaza efectele locale si sistemice ale toxinei, fara sa poata preveni colonizarea locala cu microorganisme, dar boala si portajul sunt rare in populatiile vaccinate din cauza reducerii numarului excretorilor bolnavi(35). Pentru prevenirea epidemiilor de difterie, cel putin 70% dintre copii trebuie sa fie imuni, iar nivelul de imunitate populationala sa fie de 80-85%, dependent de varsta medie la infectie in era prevaccinala. Bivaccinul DT si dT este utilizat la revaccinarile antidifterice din schema uzuala de vaccinare si se recomanda copiilor cu contraindicatii sau cu precautii de vaccinare cu DTP pentru componenta pertussis. La copiii <3 ani carora li se contraindica vaccinarea antipertussis se accepta primovaccinarea cu doua doze de bivaccin (sau una de DTP si una DT), dupa care se continua cu revaccinari conform schemei prezentate mai sus(37). Contraindicatiile si precautiile de vaccinare sunt cele generale ale tuturor vaccinarilor. Reactiile adverse suntde mica intensitate, pot sa apara reactiile locale, iar dintre cele generale febra si astenia. Anafilaxia post-vaccinala a fost descrisa extrem de rar. Vaccinarea antidifterica cu VDA are indicatii restranse, la persoanele ramase nevaccinate antidifteric, purtatorii de bacil difteric cu titru de anticorpi antitoxici sub nivel protector sau in focarele de difterie.

Schema de vaccinare completa cu VDA, contraindicatiile si reactiile adverse postvaccinale sunt identice cu ale bivaccinului DT. Incercarile de revaccinare antidifterica pentru asigurarea unei protectii inalte la copiii mari si adulti s-au soldat in anii anteriori cu inregistrarea frecventa de reactii adverse locale si sistemice ample. Persoanele care dezvoltau astfel de reactii aveau testul Schick pozitiv (dar si administrarea control era pozitiva), sugerand astfel ca este vorba de o reactie de hipersensibilitate de tip intarziat(35). Evitarea acestor reactii adverse se face prin purificarea inalta a toxoidului difteric, adsorbire pe o sare de aluminiu ca adjuvant imunologic si utilizarea unei cantitati mai mici de anatoxina per doza. Astfel, bivaccinul dT se poate recomanda ori de cate ori este necesara profilaxia plagii tetanigene sau cand se recomanda revaccinare antitetanica. Raspunsul imun la doze mici de anatoxina difterica este bun atat din partea copiilor mari, cat si a adultilor si chiar a varstnicilor. Recomandarea ca in practica sa se utilizeze mai frecvent bivaccinul se bazeaza pe constatarea unui raspuns imun superior fata de monovaccin(35). Prin vaccinarea sistematica antidifterica s-a obtinut reducerea neta a frecventei cazurilor clinice si a portajului. Deoarece singura gazda a bacilului difteric este omul, boala se manifesta cu sezonalitate, iar anatoxina este ieftina si cu eficacitate crescuta, eliminarea difteriei este posibila. In acest sens, obiectivul de morbiditate pentru anul 2000 in Romania a fost de intretinere a statusului de eliminare a difteriei indigene. Pentru aceasta, tintele operationale au fost de acoperire vaccinala de peste 95% cu 4 doze de DTP la copiii in varsta de 2 ani si la revaccinarile din clasa I si a VIII-a. In cadrul supravegherii se respecta definitia standard de caz, cazurile se clasifica in indigene sau de import, se diferentiaza tulpinile de Corynebacterium diphteriae in toxigene, respectiv netoxigene si se efectueaza ancheta nationala de seroprevalenta a imunitatii antidifterice in populatie. Situatiile la risc se considera aparitia unui caz de difterie, protectia serica sub 90% la copii si sub 75% la adulti. Stabilirea tintelor operationale s-a facut tinand cont de faptul ca portajul la vaccinati este posibil, imunitatea post-vaccinala scade in timp daca nu este sustinuta cu revaccinari, pot exista buzunare de receptivi la adulti sau difterie cutanata, iar prin raritate diagnosticul poate fi dificil, crescand riscul de deces al pacientilor. 4. Vaccinarea anti-pertussis In practica se utilizeaza preparate care contin vaccinul pertussis corpuscular inactivat si vaccinul acelular. In Romania, incepand cu ianuarie 2009, se va utiliza generalizat vaccinul pertussis acelular. Vaccinul anti-pertussis corpuscular inactivat este o suspensie de cocobacili B. pertussis proveniti din culturi de faza I (colonii netede) inactivati chimic (tratare cu formol sau glutaraldehida). In practica vaccinala se utilizeaza numai sub forma de preparate asociate cu anatoxinele difterica, tetanica, vaccinul anti-Haemophilus influenzae tip b, polio inactivat sau hepatic B. Vaccinarea previne formele grave si decesele prin tuse convulsiva. Imunitatea care asigura protectia nu a fost descrisa cu exactitate, dar se considera ca rolul cel mai important il au anticorpii fata de toxina pertussis si hemaglutinina filamentoasa, a caror concentratie se utilizeaza ca indicatori serologici ai protectiei(8, 13, 32, 39). Anticorpii fata de toxina pertussis si hemaglutinina filamentoasa trec bariera placentara si pot fi identificati in serul copiilor, cu concentratii comparabile cu cele materne in primele 4 luni de viata. Avand o activitate redusa, acesti anticorpi nu

asigura protectia copiilor femeilor imunizate prin boala sau vaccinare, sau aceasta este redusa(13, 18). Schema de vaccinare este cea a administrarii preparatului DTP, prin care pana la varsta de 3 ani se cumuleaza 5 doze, trei in cadrul primovaccinarii si doua ca revaccinare a I-a si a II-a (tabelul 1). Preparatele care contin vaccinul pertussis corpuscular inactivat se administreaza de la varsta de 2 luni pana la 35 de luni, dupa 3 ani riscul reactiilor adverse fiind crescut. Contraindicatii si precautii de vaccinare sunt cele ale preparatului DTP. Decizia vaccinarii copiilor cu afectiuni neurologice se ia tinand cont de diagnosticul exact, riscurile si beneficiile pe care le aduce vaccinarea antipertussis, singurul recomandat fiind preparatul acelular. Dintre vaccinurile utilizate in prezent, vaccinul antipertussis corpuscular inactivat are cea mai mare reactogenitate, cauzand o reducere importanta a acceptabilitatii preparatului (Japonia, Anglia, SUA), care a mers pana la excluderea (de ex. Suedia) la mijlocul anilor 1970 din programul national de imunizari al unor tari industrializate, consecinta fiind recrudescenta tusei convulsive, epidemii cu numar mare de cazuri si sute de decese(32). Cu ocazia acestor evenimente s-au clarificat riscurile si beneficiile pe care vaccinul corpuscular inactivat le poate oferi si au fost impulsionate eforturile pentru obtinerea unui vaccin cu calitati superioare. Reactiile adverse care apar frecvent, variind intre 10% si 50% dintre administrari, sunt cele minore sub forma de eritem, tumefiere, durere locala, febra si stare de agitatie sau somnolenta(13, 39). Plansul persistent, convulsiile febrile sau afebrile, episoadele de hipotonie-hiporeactivitate, au o frecventa de 0,06%, iar asocierea cronologica cu encefalopatia acuta apare extrem de rar, la mai putin de 1 caz dupa 10.500.000 de vaccinari(39). Toate aceste reactii adverse sunt insa temporare, nu determina sechelaritate si nu s-au observat decese. Studiile privind encefalopatia la copii, realizate la nivel national in Anglia si corelate cu studiile din SUA, Canada, Australia, au infirmat o relatie cauzala intre componenta pertussis corpusculara si tulburarile cronice ale sistemului nervos la copil(39). Eficacitatea vaccinala pentru prevenirea bolii evaluata in cadrul studiilor clinice a variat intre 83% si 96%. Studiile de evaluare a eficacitatii in comunitate, conduse in Europa si SUA in perioada 1992-1994, au gasit valori de 64% dupa administrarea a 3 doze si de 82% dupa 4 sau mai multe doze(13). Durata protectiei se considera a fi de 6-12 ani, fiind stabilita pe baza datelor de morbiditate si a celor de seroepidemiologie. Vaccinarea din copilarie va asigura doar o protectie partiala datorita scaderii nivelului anticorpilor serici, astfel incat este posibil ca la adolescenti si adulti sa apara forme atipice, acestia devenind surse importante de B. pertussis pentru nou-nascutii si sugarii care nu au implinit varsta vaccinabila(18). Cu toate ca eficacitatea vaccinului antipertussis este redusa, tusea convulsiva apare sporadic in populatiile in care acoperirea vaccinala a copiilor este inalta. Reducerea fatalitatii tusei convulsive in tarile dezvoltate inainte de utilizarea populationala a vaccinului sugereaza implicarea factorilor economici, sociali, nutritionali si a reducerii riscului infectiilor concomitente care complica evolutia clinica a tusei convulsive(13). Vaccinul pertussis acelular contine pe langa toxoidul pertussis, una sau mai multe din urmatoarele antigene: hemaglutinina filamentoasa, aglutinogeni sau pertactina(39).

Raspunsul imun pe care il induce toxina pertussis este intens si se considera ca are rolul cel mai important in asigurarea protectiei. Incorporarea in vaccin se face dupa inactivare chimica sau genetica a toxinei, care devine anatoxina (toxoid)(13). Hemaglutinina filamentoasa (HF) este puternic imunogena, are rol in aderarea la celulele mucoasei respiratorii (ciliate si neciliate), la monocite si macrofage asupra carora actiunea este de inhibare a eliberarii Il-12 si a raspunsului protector de tip Th1. Prezenta anticorpilor fata de HF se asociaza cu protectia fata de boala(13). Aglutinogenele sunt antigene de suprafata (6 tipuri, notate de la 1 la 6), dintre care o parte au importanta in patogeneza si imunitate (tipurile 1, 2 si 3), iar OMS recomanda sa fie incluse in vaccin. Pertactina este o proteina asociata de suprafata, a carei imunogenitate este inalta, anticorpii fiind produsi atat dupa infectia naturala, cat si dupa vaccinare. Schema de vaccinare cu DTPa adoptata incepand cu 1 ianuarie 2009 include primovaccinarea la varsta de 2, 4 si 6 luni, prima revaccinare la varsta de 13-15 luni si a doua revaccinare la 4 ani (tabelul 1). Contraindicatiile si precautiile sunt identice cu ale DTP, deosebirea esentiala fiind reprezentata de posibilitatea administrarii si dupa varsta de 3 ani, avand riscul de reactii adverse mult mai redus. Encefalopatia acuta care nu poate fi atribuita unei alte cauze este considerata asociata componentei pertussis, reprezentand contraindicatie de vaccinare, situatie in care schema de vaccinare se va continua cu DT (dT), eliminand componenta pertussis. Pentru adolescenti si adulti, revaccinarile sunt recomandate in special celor care vin in contact cu copiii mai mici de 1 an (parinti, membri de familie), personalului medical, personalului din crese, utilizand trivaccin diftero-tetanopertussis acelular de tip adult, care are o cantitate mai mica de antigene pertussis fata de doza pediatrica (dTpa)(8, 13, 18). Copiii cu diverse afectiuni neurologice trebuie sa fie protejati fata de tusea convulsiva (mai mult decat copii sanatosi), iar contraindicarea sau amanarea vaccinarii se va face pe baza beneficiilor si a riscurilor mult mai mici conferite de vaccinul acelular. Convulsiile febrile nelegate de vaccinare sau ca antecedente in familie nu sunt contraindicatii ale vaccinari, dar se ia in consideratie administrarea acetaminofenului (15 mg/kg) inainte de imunizare si din 4 in 4 ore timp de 24 de ore. Studiile de anvergura din Germania, Italia si Suedia au gasit o reactogenitate legata de reactiile febrile, convulsii si episoade de hipotoniehiporeactivitate sensibil mai mica la DTPa fata de preparatul corpuscular DTP. Raspunsul imun umoral cu anticorpi fata de antigenele continute in vaccin se insoteste de unul mediat celular cu inducerea de LT specifice fata de toxoidul pertussis, hemaglutinina filamentoasa si pertactina, cu implicarea celulelor Th1(13). Dupa primovaccinare, raspunsul imun apare la 95% dintre recipienti la antigenele continute in preparatul vaccinal. Eficacitatea cea mai inalta pentru prevenirea bolii in trialurile clinice a fost stabilita la aproximativ 82%, variind intre 75% si 90%(39). 5. Vaccinarea antitetanica simpla Tetanosul este o boala infectioasa care nu poate fi eradicata deoarece nu se poate interveni asupra rezervorului natural de germeni si a transmiterii, iar receptivitatea nu poate fi modificata 100% prin actualele mijloace disponibile. Vaccinarea populationala si ingrijirea corecta a plagilor cu potential tetanigen poate aduce tetanosul in faza de control pana la eliminare. Strategia OMS pentru mileniul III in regiunea europeana are ca principal obiectiv prevenirea tetanosului neonatal, care este posibil de realizat prin revaccinarea

(vaccinarea) gravidelor, nasterea asistata in conditii igienice si aplicarea masurilor de profilaxie in cazul nasterii in afara maternitatii(15). Obiectivul de morbiditate din Romania este de mentinere a statusului de eliminare a tetanosului neonatal (ultimul caz a fost raportat in 1995) si eliminarea tetanosului pediatric pana in anul 2007. Pentru realizarea obiectivului de morbiditate, acoperirile vaccinale pentru DTP, respectiv revaccinarile cu DT (dT), trebuie sa fie de peste 95%. Supravegherea epidemiologica include urmarirea acoperirii vaccinale la gravide, utilizarea definitiei standard de caz pentru tetanosul neonatal si pentru tetanosul pediatric si realizarea anchetei nationale de seroprevalenta a imunitatii antitetanice in populatie. Situatie cu risc epidemiologic este considerata depistarea unui indice de protectie serica sub 75% in orice grup populational, context in care se ia in consideratie imunizarea grupului populational respectiv. Imunitatea protectoare se dezvolta numai in urma vaccinarii care induce formarea de anticorpi seroneutralizanti antitoxinici la titru seric minim de 0,01 UA/ml. Dintre cele doua tipuri de imunglobuline circulante care se produc (in special dupa vaccinarea primara), IgG sunt cele care au capacitate neutralizanta semnificativa. Datorita faptului ca expunerea la o doza infectanta mare (ca in caz de plaga tetanigena sau nastere asistata in conditii neigienice) poate depasi capacitatea de aparare prin imunitatea dezvoltata in urma vaccinarilor anterioare, pentru a se asigura protectia fata de tetanos sunt necesare masuri suplimentare, aplicate de urgenta. Preparatele vaccinale contin anatoxina tetanica, care este produsa din exotoxina tetanica obtinuta prin filtrarea culturii tulpinii C. tetani 21D in mediu Condrea. Dupa purificare, detoxifierea se realizeaza prin tratare cu formol 40% la 37C, exotoxina pierzand toxicitatea, dar pastrand calitatile imunogene si devenind astfel anatoxina nativa. Imbunatatirea calitatilor imunogene se realizeaza prin adsorbirea pe fosfat de aluminiu (sau calciu). In practica vaccinala se prefera anatoxina adsorbita pentru ca, fata de cea nativa, asigura persistenta nivelurilor protectoare de anticorpi o perioada mult mai lunga, iar raspunsul imun este influentat nesemnificativ daca anatoxina se administreaza concomitent cu imunglobulina specifica. Preparatele recomandate pentru vaccinarea antitetanica simpla sunt: n vaccinul tetanic adsorbit (VTA), care contine 20 UB (unitati blocante) anatoxina tetanica si 7 mg fosfat de aluminiu in fiecare doza. Prezentarea este ca fiole monodoza cu 0,5 ml continut, cu aspect de lichid albicios care prin pastrare sedimenteaza, necesitand omogenizare prin agitare inainte de administrare. Pastrarea VTA se face la temperatura scazuta, intre +4C si +8C. Congelarea scade mult imunogenitatea preparatului, de aceea trebuie sa fie evitata; n bivaccinul diftero-tetanic cu cele doua tipuri de preparate, pediatric si pentru adulti (vezi vaccinarea antidifterica). Vaccinarea antitetanica simpla se indica persoanelor ramase neimunizate, celor care la sondajele serologice nu au avut anticorpi antitoxoid tetanic, gravidelor la varsta de 7 luni si jumatate a primei sarcini, plagi tetanigene si la pacientii cu tetanos. Doza vaccinala este de 0,5 ml si se administreaza intramuscular in muschiul deltoid la adult si copiii mari, iar la copii pana la 3 ani la nivelul coapsei. Persoane neimunizate. Primovaccinarea se efectueaza cu doua doze de VTA (sau DT, dT-corespunzator varstei) administrate la interval de 30 de zile. Revaccinarea I-a se practica cu o doza VTA (sau DT, dT) la 6-12 luni de la incheierea primovaccinarii, revaccinarea a II-a la 5 ani de la revaccinarea I-a si se continua cu revaccinari la cate 10 ani interval pe toata durata vietii. In cazul in care se depaseste intervalul dintre doze, nu este necesara reluarea vaccinarii, deoarece raspunsul imun la administrarea intarziata a dozei vaccinale este similar sau mai bun decat daca se administreaza la intervale scurte.

Plagile tetanigene necesita aplicarea imediata a masurilor de protectie nespecifica care includ(38): - curatirea chirurgicala a plagii cu debridare larga, eliminarea corpilor straini, excizia tesuturilor devitalizate, inlaturarea hematoamelor, realizarea hemostazei; pentru plagile superficiale se efectueaza doar toaleta plagii; - aseptizarea plagii cu apa oxigenata 3% sau permanganat de potasiu solutie 1/4000; n chimioprofilaxie cu Penicilina timp de 7-10 zile, in dozele corespunzatoare varstei, sau cu Eritromicina la alergici. Masurile de protectie specifica in caz de plaga tetanigena se aplica diferentiat, astfel: - la persoanele cert primovaccinate complet sau revaccinate antitetanic in antecedente, se va administra o doza de VTA (DT sau dT) ca revaccinare de urgenta, indiferent de timpul scurs de la ultima doza vaccinala din cadrul schemei de vaccinare antitetanica. Acestor persoane nu li se va administra ser antitetanic, cu exceptia unor politraumatisme grave cu pierderi masive de sange, soc hemoragic, fracturi deschise multiple si la persoanele infectate cu HIV(38). Cantitatea de ser care se va administra este intre 3.000 si 15.000 de unitati antitoxice internationale (UAI), in functie de varsta si riscul tetanigen. Serul heterolog poate fi inlocuit cu 200500 UAI imunglobulina specifica; - la persoanele nevaccinate sau cu antecedente vaccinale incerte sau vaccinari incomplete, se va administra in conditii de spital ser antitetanic in doza de 3.00015.000 UAI sau imunglobulina specifica in doza de 200-500 UAI, in raport cu varsta, apoi se va practica vaccinarea accelerata cu trei doze de VTA (sau DT, dT), la interval de cate 14 zile si o revaccinare dupa un an(38). Prima doza vaccinala se administreaza concomitent cu serul antitetanic, dar in alta zona anatomica. Persoanelor care prezinta numai plagi superficiale li se efectueaza vaccinare antitetanica de urgenta ( fara ser antitetanic). Profilaxia tetanosului neonatal se face prin vaccinarea persoanelor de sex feminin corespunzator varstei si revaccinarea femeilor in timpul primei sarcinii. Protectia antitetanica a nou-nascutului si sugarului se asigura prin intermediul imunitatii pasive naturale transplacentare numai daca mama are in antecedente doua sau mai multe doze de vaccin antitetanic; in caz contrar, nounascutul este susceptibil(15). Cand nasterea s-a produs in conditii neigienice (nastere la domiciliu, pe camp, plaga ombilicala este murdarita cu pamant sau balegar, acoperita cu ierburi sau grasimi, cordon ombilical sectionat cu obiecte nesterile sau in conditii necunoscute), imunitatea antitetanica mostenita de la mama nu este suficienta. Profilaxia antitetanica se va efectua prin doua categorii de masuri: cele nespecifice si specifice. Masurile nespecifice cuprind curatirea chirurgicala si aseptizarea plagii ombilicale, toaleta plagii ombilicale cu excizia partii infectate, religaturarea cu material steril a bontului ombilical, pansament steril si chimioprofilaxie cu Penicilina G timp de 7-10 zile cu doze zilnice de 400.000 UI. Profilaxia specifica se face cu ser antitetanic in doza de 500 UAI sau imunglobulina specifica antitetanica 200 UAI in priza unica. In cadrul tratamentului cazului de tetanos este necesara vaccinarea, din cauza faptului ca dupa trecerea prin boala nu se dezvolta imunitate protectoare, iar persoana cu tetanos are risc crescut de a repeta noi episoade.

Contraindicatiile sunt reprezentate de prezenta unei reactii de hipersensibilitate grava sau reactii neurologice dupa o doza anterioara de vaccin care contine anatoxina tetanica. Precautiile (fara a fi o contraindicatie) fata de vaccinare includ sarcina cu evolutie patologica. Nu exista contraindicatii pentru vaccinarea de urgenta in cazul unei plagi tetanigene si nu se respecta intervale fata de alte imunizari. Reactiile adverse locale sub forma de edem si eritem sunt reactiile care apar in mod obisnuit (50-85%) si a caror frecventa creste cu numarul dozelor. Administrarea subcutanata creste frecventa reactiilor adverse locale, care pot evolua pana la abcedare, iar administrarea intradermica mareste riscul de reactii adverse locale, care insa nu evolueaza spre complicatii(52). Manifestari mai grave sub forma de tumefiere, care include articulatia invecinata, apar mult mai rar, la mai putin de 2% dintre vaccinatii cu doze multiple. Reactia febrila, varsaturile, cefaleea, limfadenopatia pot sa apara la mai putin de 1% dintre vaccinati. Neuropatiile periferice (brahiala) cu debut in primele ore si durata de cateva saptamani, induse de complexele imune, pot sa apara cu frecventa de 1 caz la 200.000 de vaccinari. Sindromul Guillain-Barr a fost considerat legat de vaccinare la 0,4 cazuri dupa 1 milion doze administrate, iar anafilaxia (hipersensibilitate de tip imediat) la 1 caz la 100.000 de doze. Thiomersalul poate sa induca aparitia unor reactii de hipersensibilitate de tip intarziat cu manifestari locale, la nivel subcutanat sau cutanat. Eficienta vaccinarii antitetanice dupa primovaccinare este de 98%, cu imunitate antitoxica solida si durata de aproximativ 10- 15 ani. Imunitatea protectoare se considera de la un titru de 0,01 UA/ml(34). Dozele consecutive de anatoxina tetanica, in cadrul raspunsului imun secundar induc cresterea titrului de anticorpi in primele 2 saptamani, dupa care urmeaza o scadere rapida timp de 2 luni si apoi una lenta, care se intinde intr-o perioada de mai multi ani. Tinand cont de aceasta evolutie si de faptul ca anticorpii antidifterici scad mai repede decat cei antitetanici, revaccinarile la adulti este bine sa se efectueze cu dT, asigurand concomitent protectie si fata de difterie (pentru care adultii au nevoie de o mai buna protectie). Eficienta epidemiologica a actiunilor de vaccinare antitetanica este dovedita prin scaderea semnificativa a morbiditatii si mortalitatii prin tetanos la nivel mondial. 6. Vaccinarea antirujeolica Vaccinarea previne rujeola prin inducerea unui raspuns imun umoral si celular. Anticorpii incep sa se produca in primele zile dupa administrarea primei doze, fiind identificati in ser in mod tranzitor ca imunglobuline tip M si A (identificate si in secretia nazala) timp de 2-6 saptamani, iar IgG persista mai multi ani, urmand o scadere lenta pana niveluri nedetectabile(30). La revaccinare, subiectii care dupa prima doza au ramas cu niveluri reduse a concentratiei anticorpilor dezvolta un raspuns imun de tip secundar tranzitor, in care IgG cresc in primele 5-6 zile, ating nivelul maxim la 12 zile si scad in urmatoarele luni sau ani. La cei cu niveluri crescute ale anticorpilor dupa primovaccinare, raspunsul imun secundar poate sa nu apara. Protectia fata de boala este corelata cu prezenta anticorpilor fata de hemaglutinina (antigen de invelis) cu rol in fixarea virusului rujeolei la nivelul celulei gazda(53). Constatarea faptului ca numai la unele persoane vaccinate in antecedente si numai la o parte dintre cei care au trecut prin boala apare o crestere (de peste 4 ori) a titrului de anticorpi dupa expunerea la virus salbatic sugereaza faptul ca sunt posibile reinfectii subclinice(30). Vaccinul antirujeolic contine virusul rujeolei viu supraatenuat prin pasaje repetate pe medii de cultura. Tulpinile cele mai utilizate in lume sunt tulpina: Schwarz, Moraten,

Connaught si Edmonston-Zagreb, fiind derivate din tulpina Edmonston (dupa numele pacientului de la care a fost izolata)(53). Dintre acestea, tulpinile Moraten si Schwarz se utilizeaza in combinatie cu vaccinul urlian (tulpina Jeryl Lynn sau Urabe) si rubeolic (tulpina RA27/3) sub forma de bivaccin rujeola-rubeola (RR) sau trivaccin rujeolic-urlian-rubeolic (RUR). In Romania se utilizeaza atat preparatul monovalent, cat si trivaccinul RUR, ambele continand tulpina Schwarz cultivata pe fibroblasti de embrion de gaina. Monovaccinul rujeolic (VR) este liofilizat, prezentat in fiole monodoza sau multidoza cu 3, 5, 8 sau 10 doze vaccinale. Aspectul este de pulbere compacta alb-galbuie, care pentru administrare se dizolva in apa bidistilata. Se pastreaza ferit de lumina (in special de cea naturala), in stare congelata la -10C sau -20C, iar dupa decongelare intre +2C si +8C timp de maximum 14 zile. Dupa reconstituire, vaccinul are aspect limpede, transparent, culoare roz si trebuie utilizat in decurs de 30 de minute, fiind pastrat la intuneric si temperatura intre +2C si +8C. Trivaccinul RUR contine vaccinul rujeolic supraatenuat (cultivat pe fibroblasi de embrion de gaina) si vaccinurile atenuate rubeolic (cultura MRC5 cu celule diploide umane) si urlian (obtinut pe oua embrionate). Mai contine o cantitate redusa de albumina umana, proteine de ou, neomicina, gelatina hidrolizata si sorbitol ca stabilizatori. Infiolat, in fiole monodoza sau cu doze multiple (10 doze), are aspect de pulbere alba, se pastreaza la +2C - +8C, ferit de lumina si de congelare. Resuspendarea se face extemporaneu, culoarea vaccinului variaza de la galben pal la roz-portocaliu. O doza vaccinala (VR sau RUR) de 0,5 ml contine 1.000 DICT50 (doze infectante in cultura tisulara). Administrarea se face pe cale subcutanata, in regiunea deltoidiana. Prima doza se administreaza la varsta de 13-15 luni, utilizand RUR, iar cea de a doua la copiii din clasa I (sau varsta de 7 ani). Vaccinarea antirujeolica se recomanda sa includa doua administrari, avand ca principal beneficiu reducerea proportiei celor care au ramas receptivi, oferind prin cea de a doua doza ocazia ca subiectii care nu au dezvoltat raspunsul imun si cei care nu au fost vaccinati la varsta recomandata pentru prima doza sa fie imunizati.

Prima doza poate fi administrata incepand cu varsta de 9 luni daca evolutia rujeolei este endemo-epidemica cu morbiditate si mortalitatea crescuta la copiii sub 1 an, sau incepand cu varsta de 12 luni daca transmiterea rujeolei este redusa(53). Pe masura ce morbiditatea se reduce, varsta la care se efectueaza primovaccinarea este crescuta treptat de la 12 luni la 15 luni, cand raspunsul imun este mult mai bun. RUR poate sa fie utilizat pentru ambele doze in cadrul vaccinarii antirujeolice, asigurand raspunsul imun si pentru celelalte componente, strategie care are un raport beneficiu-cost mult mai bun in vaccinarea de rutina pentru cele trei boli infectioase. In Romania, introducerea vaccinarii antirubeolice si a utilizarii preparatelor asociate in vaccinarea antirujeolica s-a initiat in 1998 (cand transmiterea rujeolei era scazuta) prin campania complementara catchup (de surprindere), in care baietilor intre 7 si 18 ani si fetelor intre 7 si 14 ani cu mai putin de 2 doze de VR in antecedente li s-a administrat o doza de VR, iar fetelor intre 15 si 18 ani bivaccin rujeola-rubeola indiferent de antecedentele infectioase (rujeola sau rubeola) si cele vaccinale. Campania de vaccinare catch-up se recomanda in cohortele care au o susceptibilitate crescuta la rujeola (copii 1-14 ani), calculata prin acoperirea vaccinala si incidenta specifica dupa varsta si are ca scop intreruperea transmiterii(17, 26, 40). Dupa campania de vaccinare catchup se recomanda campanii de tip mopping- up (de inlaturare a celor neimuni) in grupurile populationale in care mai exista transmitere desi acoperirea vaccinala este inalta, fiind posibil sa mai ramana copii receptivi(25). Campaniile de vaccinare follow-up (de urmarire a celor neimuni) se adreseaza copiilor prescolari, cohorta in care receptivii se cumuleaza datorita faptului ca

eficacitatea vaccinului si acoperirea vaccinala nu sunt de 100%. Acest tip de campanie se efectueaza periodic, la intervale de 3-5 ani, atunci cand numarul de receptivi in populatia de copii prescolari ajunge la marimea unei cohorte dupa nastere, avand ca tinta vaccinarea tuturor copiilor in varsta de 1-4 ani, indiferent de antecedentele vaccinale sau de boala(5, 25, 26). Prin modalitatea keep-up de vaccinare se urmareste realizarea de acoperiri vaccinale inalte de peste 95% pentru prima doza vaccinala in fiecare cohorta succesiva dupa nastere evaluata la varsta de 2 ani(5, 54). Vaccinarea (cu VR sau RUR) in primele 72 de ore de la contactul cu un caz de rujeola poate sa previna boala la copiii cu varsta de peste 12 luni, asigurandu-le totodata si protectia ulterioara. In focarul de rujeola, vaccinarea pentru prevenirea bolii se recomanda si copiilor de 6-11 luni care vor primi doua doze, cea de a doua fiind administrata dupa implinirea varstei de 12 luni (varsta minima conform calendarului de vaccinari) si la interval de minimum 28 de zile dupa prima doza. Vaccinarea nu se efectueaza celor care prezinta boli acute grave ( febrile, neurologice), antecedente anafilactice la componentele vaccinului (ou, gelatina, neomicina), gravidelor si in caz de imunodeficiente cunoscute primare sau secundare (cum ar fi afectiuni maligne hematologice sau parenchimatoase, imunodeficienta congenitala, terapie imunosupresiva etc.). La cei infectati cu HIV, vaccinarea antirujeolica este recomandata atat in etapa asimptomatica, cat si simptomatica, pentru a preveni formele grave de rujeola(53). La acesti pacienti, imunodepresia grava cu un nivel al limfocitelor CD4+ sub 200/mm3 pentru pacienti peste 5 ani, sub 500/mm3 pentru copii intre 1 si 5 ani si sub 750/mm3 pentru copii sub 12 luni sau o proportie mai mica de 15% din totalul limfocitelor la copii sub 13 ani, contraindica vaccinarea. Varsta la care se efectueaza vaccinarea este de 12-15 luni, iar la cei care au risc crescut de expunere la virusul rujeolei se recomanda la 6-11 luni cu administrarea celei de a doua doze la varsta de 12 luni, lasand interval de 28 de zile intre doze. Cronologic, copiii infectati cu HIV au un raspuns mai bun daca sunt vaccinati la varste mici, inainte de instalarea imunodepresiei, pentru ca ulterior pastreaza titru de anticorpi pe masura ce imunodepresia progreseaza. La infectatii HIV care primesc regulat imunoglobuline intravenoase, vaccinul antirujeolic se va administra cu aproximativ 2 saptamani inainte de doza de imunoglobuline. Dupa tratamentul sistemic cu corticosteroizi in doze supresoare, vaccinarea se va efectua dupa cel putin 1 luna de la terminarea tratamentului. Vaccinarea se poate efectua la cei care au administrare de corticoizi topica, in doze mici sau in scop substitutiv. Pacientii tratati cu doze mari de corticosteroizi, dar cu durata mai scurta de 14 zile vor fi vaccinati imediat dupa terminarea tratamentului. Vaccinarea se poate efectua cu 14 zile inainte de inceperea tratamentului supresor sau la 3 luni dupa terminarea acestuia. Dupa transplantul de celule stem hematopoietice, pacientii pot fi vaccinati la 24 de luni. Intervalul care se recomanda intre VR si administrarea unui preparat care contine anticorpi (sange, masa eritrocitara, plasma, produse plachetare, imunoglobuline standard) este de minim doua saptamani, iar intre administrarea de preparate care contin anticorpi si VR intervalul este intre 3 si 11 luni, dependent de doza administrata(37). Pacientii cu trombocitopenie in antecedente trebuie sa fie evaluati clinic inainte de recomandarea vaccinarii. Copiii cu afectiuni usoare, ca infectii de cai respiratorii superioare, otita medie, diaree, au un raspuns serologic similar cu al copiilor sanatosi si nu dezvolta mai frecvent reactii adverse, deci nu sunt contraindicati de la

vaccinare. Vaccinarea in timpul tratamentului tuberculostatic se poate efectua, nu exacerbeaza evolutia acesteia. Copiii cu antecedente personale sau familiale de convulsii febrile se vaccineaza conform varstei, acestea nu maresc riscul de epilepsie sau de aparitie a altor afectiuni neurologice, beneficiile vaccinarii fiind mult mai mari. Reactiile adverse au in general o evolutie usoara, pot fi inregistrate dupa 6-12 zile, cu frecventa cea mai mare intre ziua a sasea si a opta de la administrarea vaccinului, cand replicarea tulpinii vaccinale este maxima. Reactia febrila poate sa apara la 5-15% dintre copiii vaccinati, intre a saptea si a douasprezecea zi, cu durata de 1-2 zile. Eruptiile cutanate dureaza 1-3 zile, fiind posibil sa apara din ziua a saptea pana in a zecea, cu o frecventa de 5% dintre cei vaccinati. Dupa vaccinare mai pot sa apara durere locala, tulburari digestive, catar rinofaringian, limfadenopatie. Complicatiile neurologice sunt exceptionale, se pot manifesta prin crize convulsive (la copii cu istoric personal sau familial de convulsii) sau poliradiculonevrite. Encefalita post-vaccinala cu debut intre a cincea si a cincisprezecea zi de la vaccinare se descrie cu o frecventa de 0,4-1 cazuri la 1 milion de recipienti de vaccin, frecventa care este mai mica fata de encefalitele (precum si afectiuni neurologice grave) de etiologie necunoscuta a copiilor de aceeasi varsta nevaccinati din populatia generala, ceea ce sugereaza asocierea intamplatoare. Chiar daca encefalita ar fi cauzata de vaccinare, frecventa acesteia este de 1.000 ori mai mica fata de cea determinata de trecerea prin infectia naturala. Datele disponibile nu pot sa infirme sau sa confirme relatia cauzala dintre vaccinare si encefalita sau encefalopatie. Convulsiile febrile pot aparea la 8-14 zile dupa vaccinare. Atat dupa encefalita, cat si dupa convulsiile prelungite sau complicate asociate cu vaccinarea nu s-au constatat sechele permanente(30). Suspicionarea implicarii tulpinii vaccinale in panencefalita sclerozanta subacuta (PESS) a fost infirmata prin secventarea genica a virusului izolat din encefalul pacientilor prin care s-a identificat tulpina salbatica. Pe baza studiilor caz-martor si a reducerii frecventei PESS in paralel cu utilizarea vaccinului, rezulta ca vaccinarea protejeaza impotriva PESS(53). Scaderea numarului de trombocite a fost raportata la 3-4 cazuri dupa 100.000 de doze vaccinale administrate(53). Hipersensibilitatea de tip imediat la proteinele din ou, gelatina sau sorbitol poate sa apara la 1.000.000 de doze vaccinale. Dupa vaccinarea cu VR apare o supresie a imunitatii celulare evidentiata in vitro prin suprimarea stimularii limfocitelor, iar in vivo a hipersensibilitatii intarziate la diferite antigene, cu negativarea intradermoreactiei la tuberculina (reactia Mantoux) si candidina (Candida) prin scaderea IL-12, cu durata de 4-6 saptamani(53). Daca intradermoreactia nu poate fi efectuata in aceeasi zi cu vaccinarea, testarea trebuie amanata timp de 4-6 saptamani. Nu exista dovezi ca virusul vaccinal ar determina autism, afectiuni inflamatorii cronice intestinale, sindrom Reye, sindrom Guillain-Barr, paralizie de oculomotor, nevrita optica, retinopatie, ataxie cerebrala, artralgii sau artrite(30). La imunosupresati, multiplicarea virusului vaccinal este mai pronuntata si prelungita, ducand la reactii adverse mult mai frecvent, inclusiv deces (pneumonie, sindrom diareic, encefalita asociata vaccinului)(48).

Transmiterea virusului vaccinal de la recipientul de vaccin la cei receptivi din anturaj nu a fost observata(53). Seroconversia apare la 95-98% dintre susceptibilii vaccinati, la varsta de 12- 15 luni, indiferent de tulpina vaccinala utilizata, cu durata persistentei anticorpilor de aproximativ 16-20 de ani, intretinuta de circulatia virusului salbatic(26). Esecurile vaccinarii sunt legate de pastrarea necorespunzatoare a vaccinului la peste +4C, utilizarea neadecvata a diluentului, expunerea vaccinului la lumina, la temperaturi crescute, vaccinarea copiilor in prezenta anticorpilor de origine materna (copiii mai mici de 12 luni) sau dupa administrarea de preparate care contin imunglobuline, producerea de interferoni datorita unei infectii virale concomitente si interventia unor factori genetici(5). 7. Vaccinarea antirubeolica Rubeola a devenit importanta pentru sanatatea publica prin sindromul rubeolei congenitale (SRC), respectiv a consecintelor asupra sarcinii daca infectia apare in special in primul trimestru de sarcina. Infectia congenitala cu virus rubeolic poate afecta orice organ, dar manifestarile cele mai frecvente sunt malformatiile oculare, cardiace, surditatea si anomaliile neurologice, care pot fi evidentiate imediat dupa nastere sau la un interval de 2 pana la 4 ani(22). SRC si implicit rubeola pot fi eradicate, rubeola fiind o boala infectioasa specifica omului. Infectia cronica apare numai la copiii cu SRC, care dupa o perioada de cativa ani inceteaza sa mai elimine virusul rubeolic. Vaccinul are eficacitate inalta, iar utilizarea preparatului RUR reduce mult costurile programului de vaccinare(22, 43, 46). Planul strategic al OMS de prevenire a rubeolei si a SRC are ca obiectiv de morbiditate pentru regiunea Europa, atingerea fazei de control a SRC pana in 2010, frecventa acestuia ajungand sa fie mai mica de 0,01 cazuri la 1.000 de nascuti vii si eliminarea pana in anul 2020. Vaccinarea antirubeolica induce atat raspuns umoral, cat si celular, dar protectia este corelata cu prezenta anticorpilor serici neutralizanti produsi fata de hemaglutinina din anvelopa virala. IgM cresc in primele 21-28 de zile dupa vaccinare si dispar dupa alte 30 de zile. IgG, dupa cresterea initiala a concentratiei lor serice, scad lent cu persistenta indelungata la niveluri reduse. Pe langa producerea de anticorpi serici, vaccinarea determina producerea unei cantitati reduse de IgA secretorii la nivel nazo-faringian care pot bloca replicarea virala la nivelul mucoasei respiratorii(22). Raspunsul imun celular, evidentiat prin proliferarea limfoblastelor la antigenele virusului rubeolic, se instaleaza in primele 2 saptamani dupa vaccinare si dispare dupa un an. Preparatele vaccinale care pot fi utilizate pentru imunizarea antirubeolica sunt monovaccinul, vaccinul rujeolic-rubeolic (RR) sau rujeolic-urlian-rubeolic (RUR). Toate aceste preparate contin tulpina de virus rubeolic vaccinal RA 27/3 izolata in 1965, la institutul Wistar fiind cultivata pe culturi de fibroblasti umani(22). Preparatele monovalente sunt liofilizate, se prezinta in flacoane monodoza care contin 1.000 DITC50, sulfat de neomicina B, urme de albumina umana, sorbitol, acid glutamic. La reconstituire cu apa distilata, datorita variatilor de pH, culoarea vaccinului se poate schimba in portocaliu sau roz. Apa distilata se prezinta fie in fiole, fie in seringa preumpluta, in acelasi ambalaj cu flaconul de vaccin. Se poate pastra mai multi ani in stare congelata la mai putin de -20C sau pana la data inscrisa pe flacon, prin mentinere la temperatura de +2C - +8C, ferit de lumina. Cand pastrarea vaccinului nu s-a facut in aceste conditii, data expirarii inscrisa pe flacon nu mai este valabila, vaccinul este compromis intr-un timp mult mai scurt (10 saptamani dupa pastrare la temperatura camerei).

Doza vaccinala de 0,5 ml se administreaza imediat dupa reconstituire, pe cale subcutanata, in regiunea deltoidiana. Daca este necesar, vaccinul reconstituit poate fi pastrat la rece (+2C - +8C), ferit de lumina, utilizandu-se in maximum 8 ore. Prima doza se administreaza la copiii intre 13 si 15 luni utilizand trivaccinul RUR, iar a doua doza utilizand VRb la fete in clasa a VIII-a sau varsta de 14 ani (in campanii scolare). Doza de RUR administrata la copiii in varsta de 7 ani (clasa I) reprezinta a doua doza vaccinala pentru imunizarea anti-rujeolica si este utilizata ca ocazie suplimentara pentru imunizarea fata de inca doua boli infectioase. Vaccinarea copiilor incepand cu varsta minima de 12 luni (cea optima este de 15 luni pentru evitarea interferarii cu anticorpii materni) in colectivitati de prescolari, scolari si a studentilor urmareste limitarea circulatiei virusului salbatic din comunitate(59). Pentru prevenirea SRC, vaccinarea este recomandata fetelor inainte de pubertate si femeilor la varsta procrearii. Vaccinarea dupa nastere se recomanda femeilor seronegative (daca testarea este inclusa in programul screening al gravidei) si sub forma de vaccinari catch-up. Femeilor care au titrul scazut de anticorpi, apropiat de valoarea prag, adica intre 10 si 15 UI/ml, li se recomanda revaccinare. Persoanele care au status vaccinal sau imunologic necunoscut pot sa fie vaccinate; revaccinarile nu creeaza un risc crescut de reactii adverse. Vaccinurile asociate (RR si RUR) se utilizeaza in aceleasi conditii ca si la preparatele monovalente, adaugandu-se particularitatile legate de celelalte componente (vezi vaccinarea antirujeolica si antiurliana). Adoptand strategia de prevenire a SRC, prima campanie de vaccinare antirubeolica in Romania s-a efectuat in 1998 sub forma de campanie catch-up, in care scopul principal a fost de imunizare antirujeolica si secundar profilaxia SRC prin vaccinarea persoanelor de gen feminin (varsta de 15-18 ani) cu bivaccin RR (vezi vaccinarea antirujeolica), urmand ca in continuare vaccinarea sa fie introdusa in calendarul de imunizari si recomandata fetelor in clasa a VIII-a (14 ani). Din 2004 s-a adoptat strategia cu doua doze de vaccin antirubeolic, prima cu RUR la 12-15 luni, a doua cu VRb la persoane de gen feminin cu varsta de 14 ani (clasa a VIII-a); se pastreaza inca o doza de RUR la copiii de 7 ani (clasa I). VRb se contraindica la persoanele cu antecedente de anafilaxie la neomicina, cele cu imunodeficiente primare sau secundare (de tipul leucemii, limfoame, tumori solide, terapia imunosupresoare, etc.) si la gravide. Persoanele cu boli moderate sau grave pot fi vaccinate dupa vindecarea acestor boli. Pacientii tratati supresiv cu chimioterapice sau steroizi (in doze considerate supresoare) pot sa fie vaccinati dupa o luna de la intreruperea tratamentului. In cazul administrarii de imunglobuline standard, sange, derivate din sange, vaccinarea poate fi efectuata cu 2 saptamani inainte sau la 3 luni dupa administrarea acestor preparate. Administrarea de imunglobuline umane anti- Rho(D) nu interfereaza cu raspunsul imun la vaccinarea antirubeolica si nu este o contraindicatie de vaccinare postpartum. Persoanele cu anafilaxie la ou pot sa fie vaccinate cu preparatul monovalent, deoarece este obtinut pe culturi celulare umane diploide si nu contine proteine de ou. Femeile la varsta procrearii se vaccineaza in conditiile in care pot evita o sarcina timp de cel putin o luna. Femeile gravide vaccinate accidental au un risc de malformatii asemanator (nu s-au observat malformatii) cu al celor nevaccinate in cursul sarcinii. Acestor femei li se asigura consultanta in mod individualizat, iar administrarea vaccinului in primul trimestru de sarcina nu reprezinta o recomandare automata de intrerupere a cursului sarcinii. Nu sunt contraindicatii ale vaccinarii tratamentul general cu doze mici de steroizi (<2 mg/kg/zi) in zile alternative, administrarea lor locala sau in aerosoli, terapia

antibiotica, expunerea recenta la o alta boala transmisibila. Reactiile adverse care pot sa apara sunt febra, limfadenopatii, eruptii cutanate, cefalee, faringita, manifestari care pot sa apara concomitent, semanand cu tabloul clinic de rubeola usoara. Mai pot sa apara artralgii, artrite, trombocitopenie si extrem de rar polineuropatii tranzitorii. Aparitia reactiilor adverse este mai frecventa si cu o durata mai lunga la adulti decat la copii, in special la femei, sub forma de artrite. La 25% pana la 55% dintre femeile adulte se inregistreaza dureri articulare, iar artrite tranzitorii pot sa apara la 15% dintre acestea. Manifestarile articulare debuteaza la 1- 3 saptamani dupa vaccinare si persista 1-3 zile. Reactiile la locul de administrare sunt minore si de scurta durata. Tranzitor, VRb induce o deprimare nespecifica a imunitatii mediate celular. Conversia imuna apare la 98% dintre recipienti dupa prima doza, la 100% dupa a doua, cu durata a protectiei indelungata, de 10-18 ani pentru 94- 95% dintre vaccinati. Nivelul prag de protectie a anticorpilor specifici este considerat a fi de 10 UI/ml(22). Dupa vaccinare, la interval de peste 5 ani pot sa apara reinfectii la aproximativ 10% dintre vaccinati, dar viremia este rara. La femeile insarcinate reinfectia este posibila in prezenta anticorpilor (dupa infectia naturala sau vaccinare), cu un risc de interesare fetala mai mic de 5% ( fata de 80% dupa infectia primara la seronegative). Acest aspect justifica vaccinarea celor din anturajul femei gravide. La recipientii de vaccin rubeolic, virusul vaccinal poate sa fie izolat din secretia faringiana (intre 7 si 21 de zile de la vaccinare), fara sa se realizeze transmiterea in anturaj. Transmiterea se poate realiza prin laptele matern, dar sugarul de obicei nu dezvolta infectia, iar daca aceasta apare, ea se manifesta ca o forma clinica eruptiva usoara. Copiii infectati in acest fel pot sa fie vaccinati ulterior conform varstei fara sa aiba risc crescut de dezvoltare a reactiilor adverse. 8. Vaccinarea antiurliana Infectia urliana (sinonime: oreionul, parotidita epidemica) importanta pentru sanatatea comunitara prin morbiditate si complicatii, dar cu evolutie autolimitata. Rar apar sechele neurologice ireversibile sau implicare in sterilitatea masculina (consecinta orhitei). Nu exista dovezi de teratogenitate sau de asociere cu diabetul zaharat (in urma pancreatitei). Fatalitatea redusa a cazurilor nu ar justifica un program de vaccinare populational pentru prevenirea infectiei urliene(2, 6, 45). Includerea vaccinarii antiurliene in programele nationale se bazeaza pe analize costbeneficiu, justificandu-se prin evitarea costurilor economice suportate de societate pentru ingrijirea cazurilor de oreion cu complicatii(45). Tinand cont de aceste aspecte particulare ale infectiei urliene, OMS recomanda ca vaccinarea antiurliana sa fie inclusa numai in programele de vaccinare care au sau sunt in curs de introducere a vaccinarii antirujeolice si antirubeolice, iar in consecinta preparatul recomandat este vaccinul asociat RUR(45). Folosind trivaccinul RUR, programul de vaccinare antiurlian devine mult mai ieftin fata de ingrijirea cazurilor cu oreion. Protectia este corelata cu prezenta anticorpilor serici neutralizanti reprezentati de IgG fata de hemaglutinina. La subiectii imuni dupa vaccinare s-au identificat si IgA la nivelul mucoasei rinofaringiene(45). Tulpinile atenuate de virus urlian se utilizeaza numai sub forma preparatelor asociate cu vaccinul rujeolic si rubeolic (RUR). In compozitie, pe langa tulpinile vaccinale, preparatele RUR mai contin proteine de ou (aviare), stabilizatori (gelatina si/sau sorbitol) si conservant (neomicina). Preparatele RUR sunt liofilizate, prezentate in flacoane monodoza sau cu doze multiple (10 doze) avand aspect de pulbere compacta alba cu tenta roz. Se pastreaza la +2C - +8C si se transporta la rece in lada izoterma cu gheata.

Pentru administrare, resuspendarea se face cu apa distilata sterila furnizata in fiola (cantitatea corespunzatoare numarului de doze) sau in seringa preumpluta (monodoza). La reconstituire, datorita variatiilor de pH, culoarea poate varia intre portocaliu si rosu pal. Dupa resuspendare, daca administrarea vaccinului nu este imediata, se va pastrat la rece (+2C - +8C) si ferit de lumina, fiind utilizat in maximum 6 ore. Doza vaccinala este de 0,5 ml indiferent de varsta, iar calea de administrare subcutanata, in regiunea deltoidiana. Vaccinarea cu RUR pentru protectia antiurliana include o singura administrare la varsta de 13-15 luni. Administrarile ulterioare se fac in functie de strategiile nationale fata de celelalte doua boli infectioase - rujeola si rubeola. Vaccinarea antiurliana se recomanda tuturor copiilor in varsta de 12-18 luni, copiilor mai mari ramasi neimunizati, adolescentilor si adultilor considerati susceptibili, contactilor apropiati, membrilor de familie ai pacientilor cu imunodeficiente. Testarea imunitatii inainte de vaccinare nu este necesara, cei care au trecut prin infectie in antecedente sau au fost vaccinati nu au risc de aparitie a reactiilor adverse mai frecvente fata de seronegativi. Dupa expunere, cu toate ca vaccinarea nu s-a dovedit a fi eficienta, aceasta se recomanda, deoarece nu creeaza riscuri de reactii adverse si induce un raspuns imun de durata. Revaccinarea se recomanda numai copiilor vaccinati la o varsta mai mica de 12 luni, ei primind inca o doza la implinirea varstei de 15 luni, respectand un interval de o luna intre cele doua doze vaccinale. Daca administrarea primei doze s-a facut dupa varsta de 12 luni, nu sunt recomandate revaccinari. Eliminarea oreionului se poate realiza prin acoperiri vaccinale de peste 90% la prima doza, acordarea unei a doua ocazii pentru imunizare (vaccinarea cu doua doze) si campanii catch-up in cohortele sensibile. Daca acoperirea vaccinala are niveluri de peste 95%, nu este necesara a doua doza vaccinala sau campanii catchup. In Finlanda, dupa 14 ani de vaccinare sistematica, perioada in care nu s-au semnalat sechele permanente sau reactii adverse grave imputate vaccinului, infectia urliana a fost eliminata, ultimul caz indigen a aparut in 1996(24, 45). Vaccinul RUR nu se administreaza celor cu boli acute febrile, hipersensibilitate la ovalbumina, neomicina, gelatina sau la alte componente ale vaccinului, imunodeficiente primare sau secundare si gravidelor. Dintre copiii infectati cu HIV, vaccinarea le este recomandata celor asimptomatici, celor care nu au evidente a unei imunodepresii grave si celor care au recomandata vaccinarea antirujeolica. Varsta la care se vaccineaza acesti copii este de 12 luni, pentru a evita scaderea raspunsului imun pe masura ce infectia HIV progreseaza. Nu se considera contraindicatii: tratamentul cu antibiotice, contactul sau convalescenta de alte boli infectioase, afectiunile minore ca otita medie, infectii usoare ale cailor respiratorii superioare, tratamentul general cu doze mici (<2 mg/kg/zi) de steroizi in zile alternative, administrarea lor locala sau in aerosoli, administrarea ca terapie substitutiva (de exemplu in boala Addison), dermatita de contact la neomicina sau antecedentele heredocolaterale de diabet.

Persoanele care urmeaza tratament imunosupresor cu cortizon pot fi vaccinate la o luna dupa incheierea tratamentului, iar celor care urmeaza chimioterapie li se efectueaza vaccinarea dupa 3 luni de la intreruperea curei. Gravidele nu se vaccineaza, motivatia bazandu-se pe riscul teoretic. Pana la ora actuala nu exista dovezi ca vaccinul urlian ar avea influente asupra fatului, dar ca masura de prudenta sarcina se va evita o perioada de o luna dupa vaccinare. Administrarea de anticorpi sub forma transfuziilor de sange integral, masa eritrocitara, imunglobuline interfereaza cu virusul vaccinal, de aceea administrarea vaccinului se va face inainte cu 2 saptamani sau se va respecta un interval de 3 luni dupa administrarea de produse care contin anticorpi. Reactiile adverse sunt rare si cu evolutie, in general, usoara. Cele mai frecvente sunt parotidita si reactia febrila usoara. Parotidita poate debuta la 10-14 zile dupa vaccinare. Meningita cu lichid clar a fost raportata cu frecventa variabila, avand debut la 18- 34 de zile de la vaccinare, dar cu vindecare intr-o saptamana, fara sechele(24). Au mai fost raportate rar orhita, hipoacuzia de perceptie instalata la 2 luni dupa vaccinare (1 caz la 1.000.000 de doze vaccinale). Alte reactii adverse mult mai rare sunt encefalita (0,4 cazuri la 1.000.000.000 de doze), convulsii febrile, reactii alergice, eruptii cutanate, prurit sau purpura. Reactiile locale ca durere, tumefiere, roseata la locul administrarii au fost raportate rar. Seroconversia dupa administrarea unei doze de RUR apare la 98% din vaccinati pentru componenta rujeolica, la 96,1% pentru cea urliana si la 99,3% pentru cea rubeolica. Anticorpii fata de virusul urlian persista peste 11 ani. Acoperirea vaccinala redusa sub 70- 80% la prima doza reduce circulatia virusului salbatic, determinand cresterea varstei primoinfectiei si a numarului de cazuri la adultii care nu au trecut prin infectia naturala. 9. Vaccinarea anti-hepatica B Prevenirea prin vaccinare a infectiei cu virusul hepatitei B (VHB) este justificata de fatalitatea bolii, de dificultatile legate de tratamentul hepatitei acute si a formelor cronice (antiviral, interferoni, transplant etc.), de posibilitatea dezvoltarii infectiei persistente si a consecintelor tardive a acesteia. Obiectivul principal al strategiei de vaccinare antihepatica B (HB) este cel de prevenire a infectiei persistente si a consecintelor grave ale acesteia: ciroza hepatica si cancerul hepatic(21, 50). Infectia pe parcursul sarcinii poate sa duca la avort spontan, prematuritate si mortalitate perinatala crescuta, fara sa induca malformatii. Riscul de infectie a produsului de conceptie este mic in primele doua trimestre de sarcina (6%- 10%), in trimestrul al III-lea insa ajunge la valori de 60-90% din nou-nascuti(28). Gravidele purtatoare au infectivitate maxima (apreciata la 70-90%) daca AgHBe este prezent, pe cand in absenta acestuia riscul este de 5-20%(21, 27). Transmiterea de la mama la copil se realizeaza cel mai frecvent perinatal in cursul nasterii si post-natal (sub 2% din infectiile verticale se transmit intrauterin) prin contactul intim cu mama purtatoare. In Romania, principalul obiectiv al programului de vaccinare initiat in octombrie 1995 a fost eliminarea hepatitei B la copilul 0-4 ani pana in 2005. Protectia asigurata prin vaccinarea HB este atat fata de infectia cu VHB si consecintele acesteia, cat si fata de hepatita D, dar nu protejeaza fata de infectiile cu celelalte virusuri hepatice A, C, E sau alti patogeni cu tropism hepatic. Dupa vaccinare, protectia este realizata prin anticorpi serici fata de epitopul neutralizant denumit determinant a din structura antigenului de suprafata (AgHBs). In dinamica, dupa cresterea initiala a concentratiei anticorpilor, urmeaza o descrestere rapida a lor in primele 12 luni de la vaccinare, dupa care scaderea devine lenta si

indelungata. Determinantul a este localizat intre aminoacizii 124 si 147 ai AgHBs, are o structura cu doua bucle proiectate pe suprafata virusului, dintre care cea de a doua bucla (situata intre aminoacizii 139 si 147) si este tinta majora pentru anticorpii neutralizanti. Substitutii de aminoacizi prezenti in epitop, consecinta mutatiilor la nivelul genei S, in special ai secventei 137-147, pot impiedica recunoasterea determinantului a de anticorpii indusi de vaccin(10, 21, 50). Infectii cu astfel de virusuri mutante S au fost raportate in prezenta anticorpilor, fara insa sa se constate o crestere a frecventei acestor variante in populatia imunizata. In prevenirea infectiei cu VHB se utilizeaza doua tipuri de vaccinuri hepatice B (Hep B): derivate din plasma si recombinate genetic. Ambele tipuri au reactogenitatea, eficacitatea, durata protectiei, termostabilitatea asemanatoare si pot sa fie utilizate unul in locul celuilalt (vaccinarea initiata cu un preparat poate sa fie continuata cu celalalt). Vaccinul utilizat in tara noastra este de tip recombinat, obtinut pe celulele de drojdie de bere Saccharomyces cerevisiae, in care se introduce gena S cu ajutorul unei plasmide care codifica proteina S din structura AgHBs. Celulele transformate sunt cultivate si exprima AgHBs, care se autoasambleaza in particule sferice cu diametrul de 20 nm si expun determinantul a inalt imunogen. Dupa purificare se adauga un adjuvant imunologic (hidroxidul de aluminiu) si un conservant (thiomersalul). AgHBs obtinut prin recombinare genetica difera de cel natural prin absenta glicozilarii. Preparatul vaccinal se prezinta in flacoane monodoza sau cu doze multiple, are aspect lactescent si se pastreaza intre +2C si +8C, evitand congelarea care provoaca disocierea antigenului de adjuvantul imunologic. Datorita diferentelor in procesul de fabricare, cantitatea de antigen care induce un raspuns imun protector variaza dupa preparat, de la 2,5g la 40 g intr-o doza pentru adult(21, 33, 50). Cu toate ca nu exista standarde internationale pentru cantitatea de antigen din doza vaccinala, preparatele pot fi utilizate unul in locul altuia in schema de vaccinare, indiferent de producator(50). Prezentarea este in forma monovalenta sau in asociere cu DTP (celular sau acelular), anti-Haemophilus influenzae b, hepatic A si VPI sub forma de bivaccinuri (Hib-Hep B, Hep A-Hep B), tetravaccinuri (DTP-Hep B, DTaP-Hep B), pentavaccinuri (DTP-Hib-Hep B, DTaP-VPI-Hep B) sau hexavaccinuri (DTaP-Hib-VPI-Hep B). Doza variaza dupa preparatul utilizat si varsta. In general, sugarilor si copiilor li se administreaza jumatate din doza adultilor, volumul standard al dozei pentru copii fiind de 0,5 ml. Calea de administrare este intramusculara in zonele de electie corespunzatoare varstei. La persoanele cu tulburari de hemostaza, administrarea se face subcutanat, iar daca medicul curant stabileste ca administrarea intramusculara este posibila, se va folosi un ac subtire si dupa injectare local se va exercita o presiune prelungita pentru hemostaza. Dintre preparatele utilizate la noi in tara, majoritatea contin 10 g AgHBs intr-o doza pediatrica, cu volum de 0,5 ml recomandata copiilor 10 ani, respectiv 20 g AgHBs continuta in 1 ml produs vaccinal ca doza pentru adulti, recomandata peste varsta de 10 ani. Pacientilor cu diferite patologii care se insotesc de imunodeficiente si celor cu hemodializa cronica li se administreaza doze vaccinale duble(61). Vaccinarea nou-nascutilor incepe in primele 24 de ore dupa nastere, cand se administreaza prima doza vaccinala la toti cei care sunt clinic stabili, doza a doua se administreaza la varsta de 2 luni si a treia la 6 luni (schema 0, 2, 6) - tabelul 1. Prin aceasta schema se asigura protectie imediat dupa nastere, prevenind transmiterea perinatala si prin coabitare.

Nou-nascutilor ale caror mame sunt purtatoare de VHB li se administreaza prima doza de vaccin Hep B in primele 12 ore de viata, concomitent cu imunoglobulina specifica antihepatita B (IGHB) in doza de 0,5 ml, dar in alta zona anatomica; urmeaza a doua doza vaccinala la varsta de 1 luna (de preferinta, eventual 2 luni) si a treia la 6 luni concomitent cu vaccinul DTP si VPO (schema 0, 1, 6)(37). La copilul mare si adulti, schema de vaccinare cuprinde 3 doze administrate initial, la 1 luna si 6 luni de la inceperea vaccinarii (schema 0, 1, 6). Dupa expunere accidentala la sange, percutana (intepare, taiere) sau permucoasa (oculara, bucala etc.), prevenirea infectiei cu VHB depinde de statusul imun al persoanei expuse si de statusul de purtator de VHB al persoanei sursa de contaminare; de aceea, se recomanda recoltarea unei probe de sange de la acea persoana sursa de contaminare pentru a determina markerii de infectie cu VHB si se verifica statusul vaccinal si al anticorpilor anti-HBs al persoanei expuse (tabelul 2)(1, 21). Masurile de profilaxie specifica prin vaccinare si IGHB trebuie sa fie aplicate cat mai repede posibil dupa expunere, de preferinta in primele 24 de ore. Eficienta IGHB nu este cunoscuta daca se administreaza la un interval mai mare de 7 zile de la expunere. Cei expusi la sange contaminat cu VHB si nevaccinati in antecedente vor fi vaccinati cu o serie de 3 doze de vaccin hepatic B, din care prima se administreaza concomitent, dar in alta zona anatomica, cu 0,06 ml/kg corp IGHB. Daca vaccinarea a fost inceputa, se administreaza IGHB si se continua schema de vaccinare. Pentru persoanele vaccinate in antecedente, dar cu raspuns imun neadecvat (titrul sub 10 mUI/ml), se administreaza IGHB si se incepe revaccinarea cu o serie de 3 doze; atitudinea alternativa consta in administrarea a doua doze de IGHB a cate 0,06 ml/kg la o luna interval. Daca in antecedente raspunsul imun a ramas neadecvat si dupa cea de a doua serie cu 3 doze de vaccin hepatic B, cu ocazia expunerii la sange contaminat se va administra de doua ori IGHB cate 0,06 ml/kg la interval de o luna(50). Celor care au initiata cea de a doua serie de vaccinare cu 3 doze, dar care nu a fost incheiata, dupa expunere la sange contaminat se vor administra IGHB si se reincepe vaccinarea cu 3 doze. Persoanele care au risc crescut de a veni in contact cu produse biologice contaminate cu VHB, la interval de 1-2 luni dupa incheierea vaccinarii se recomanda sa fie testat privind raspunsul in anti-HBs(50). Persoanelor vaccinate in antecedente, dar care au statusul imun necunoscut, cu ocazia expunerii la VHB li se va determina titrul de anticorpi si daca acesta este sub 10 mUI/ml, se administreaza IGHB si o doza de vaccin hepatic B. Daca sursa de contaminare nu a fost evaluata privind prezenta portajului, masurile de profilaxie specifica vor fi stabilite functie de statusul vaccinal, testarea raspunsului imun si de apartenenta la o grupa de risc a sursei pentru transmiterea VHB, atitudinea fiind asemanatoare cu recomandarile expunerii la sursa cunoscuta AgHBs pozitiva (tabelul 2)(44). Profilaxia specifica infectiei cu VHB la partenerul sexual al cazului de hepatita acuta virala tip B se poate aplica in primele 14 zile de la ultimul contact sexual si consta in administrarea IGHB in doza de 0,06 ml/kg si vaccinare cu Hep B dupa schema 0, 1, 6, prima doza fiind administrata concomitent (in alta zona anatomica) cu imunglobulina specifica(1, 21).

Pentru copiii mici, nevaccinati, ale caror mame au hepatita acuta tip B este necesara profilaxia cu IGHB (0,5 ml) si inceperea vaccinarii antihepatice B, iar pentru copiii care sunt vaccinati sau care au vaccinarea initiata nu sunt necesare masuri suplimentare, ci se va continua schema inceputa. Alti contacti de familie necesita profilaxie specifica anti-hepatita B numai daca au avut expunere la sangele cazului de HVB si cand cazul princeps devine purtator de VHB(21). In Romania, grupele populationale care au fost recomandate vacinarii sunt toti nounascutii, personalul medical activ si cel in perioada de instruire (studentii anului I ai facultatilor de medicina, medicina dentara, colegiilor medicale si ai scolilor postliceale), elevii de clasa a III-a (9 ani) si clasa a XII-a (18 ani). Pe masura ce aceste grupe au fost vaccinate, incepand cu 1 ianaurie 2009 singura categorie care mai are recomandare de vaccinare generalizata este a nou-nascutilor. Vaccinarea antihepatica B mai este recomandata tuturor persoanelor cu o varsta mai mica de 18 ani care nu sunt vaccinate, celor cu comportament sexual la risc, partenerilor sexuali si celor din anturajul purtatorilor VHB, utilizatorilor de droguri intravenoase, pacientilor care primesc frecvent transfuzii sau derivate din sange, celor cu transplant sau grefe de organ parenchimatos, persoane cu risc profesional (pompieri, politisti, militari etc.). IGHB in asociere cu vaccinarea se recomanda cu rol complementar (deoarece nu imbunatatesc semnificativ protectia fata de contractarea infectiei) la nou-nascut din mama purtatoare, dupa expunere percutana sau permucoasa la sange sau lichide organice contaminate cu VHB, dupa expunere sexuala si dupa grefa de ficat pentru prevenirea reinfectarii cu VHB. Revaccinarea in general nu se recomanda pentru adultii si copiii cu status imun normal(1, 16, 44, 61). In zonele cu endemie crescuta, prin vaccinarea generalizata a sugarilor se reduce rapid transmiterea infectiei, insa cei ramasi susceptibili pana la varsta adolescentei si adultii trec prin infectie, revaccinarea devenind ineficienta. In zone cu endemie redusa revaccinarea poate sa fie complementara vaccinarii sistematice a sugarilor, recomandand-o membrilor grupurilor cu risc crescut de infectie. Vaccinarea antihepatica B este contraindicata persoanelor cu antecedente de anafilaxie la drojdia de bere, la alti constituenti ai vaccinului sau dupa administrarea unei doze anterioare. Nou-nascutii cu greutate mai mica de 2.000 g pot sa fie vaccinati cu o doza la nastere (dependent de prezenta portajului la mama), dar pentru a evita rata redusa de seroconversie se recomanda ca aceasta sa nu fie inclusa in seria de primovaccinare, iar pentru imunizare sunt necesare alte trei doze incepand cu varsta de 1 luna, cand raspunsul imun este adecvat(21). Nu se contraindica la gravide si nici la femeile care alapteaza. Reactiile adverse sunt rare, usoare si tranzitorii, reprezentate de subfebrilitati, dureri abdominale, cefalee, astenie, vertij, greturi, eruptii cutanate. Reactiile anafilactice apar extrem de rar. Ceva mai frecvent apar manifestari locale sub forma de durere la locul administrarii sau mialgii. Nu s-a gasit asociere intre vaccinare si sindromul Guillain-Barr sau afectiunile demielinizante de tipul scleroza in placi(21, 42). Nu exista date epidemiologice de asociere cu sindromul de oboseala cronica, artrita, manifestari autoimune, astm bronsic, moarte subita a sugarului sau diabet zaharat.

Seroconversia dupa administrarea unei serii primare de 3 doze apare la 98% dintre subiecti, la un titru considerat protector de peste 10 mUI /ml. Titrul mai mare de 10 mUI/ml la 1-3 luni dupa administrarea ultimei doze din cadrul seriei primare este considerat un marker fiabil de protectie imediata si durabila fata de infectie. Raspunsul imun variaza cu varsta. Astfel, la sugari, copii si adultii tineri raspunsul imun cu titru protector apare la peste 95% dintre acestia, dupa 40 ani la 90%, iar la persoane de 60 de ani numai la 65-75% dintre subiectii vaccinati(50). Prematurii, pacientii cu imunodeficiente, SIDA, boli cronice hepatice, insuficienta renala cronica (hemodializati), diabet zaharat au un raspuns imun mai slab dupa vaccinare. Nu este necesara testarea raspunsului imun in mod sistematic dupa vaccinare. Determinarea titrului de anticorpi prin metoda cantitativa, pentru stabilirea necesitatii revaccinarii, se recomanda numai celor cu risc de expunere profesionala, sugarilor nascuti din mame purtatoare VHB, celor cu imunodeficiente sau partenerilor sexuali ai persoanelor AgHBs pozitive( 50, 61). Titrarea anticorpilor se va efectua adultilor la 1-2 luni dupa primovaccinare, iar copiilor nascuti de femei purtatoare, la varsta de 8-15 luni, dupa finalizarea schemei vaccinale. Persoanele care nu au raspuns adecvat dupa vaccinare (avand un titru mai mic de 10 mUI/ml - nonresponder) primesc inca o serie de 3 inoculari sau se evalueaza starea de purtatori ai VHB(44, 61). Durata protectiei este de cel putin 15 ani, stabilita pe baza testarii serologice a celor vaccinati in anii 1980. Chiar daca nivelul anticorpilor indusi prin vaccinare scade (sau este neidentificabil mai multi ani), in timp memoria imunologica este prezenta, iar expunerea la VHB induce un raspuns anamnestic capabil sa previna boala(50, 61). Profilaxia combinata pasiva si activa la copiii nascuti de mame purtatoare VHB, aplicata in primele 12 ore de la nastere, asigura o protectie fata de infectia persistenta la 94% dintre copii, iar numai prin vaccinare 80-85% dintre copii sunt protejati(16, 61). Evaluarile efectuate in anii 1990 au aratat ca protectia perinatala asigurata de vaccinare este de 70-95%, similara cu cea oferita de profilaxia combinata(21, 42, 61). Dupa expunere profesionala sau sexuala, administrarea IGHB previne forma clinic manifesta sau infectia persistenta la 75% din subiecti(21). Bibliografie 1. Atkinson W., Furphy L., Gantt J. et al.: Hepatitis B. In: Epidemiology and Prevention of Vaccine Preventable Diseases, W. Atkinson, L. Furphy, J. Gantt et al.; CDC, Atlanta, Georgia, 1996, 125-144. 2. Azoicai D.: Parotidita epidemica. In: Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, A. Ivan; Ed. Polirom, Iasi, 2002, 201-208. 3. Bannon M.: BCG and tuberculosis; Arch. Dis. Chil., 1999, 80, 80-83. 4. Bocsan I. S.: Vaccinarea antipoliomielitica. In: Vaccinuri si vaccinari in practica medicala, M. I. Brumboiu, I. S. Bocsan, Ed. Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2005, 75-85. 5. Brumboiu I.: Rujeola. In: Epidemiologie practica pentru medicii de familie, I. Bocsan, A. Radulescu, I. Brumboiu et al.; Ed. Med. Univ. Iuliu Hatieganu, ClujNapoca, 1999, 471-479. 6. Brumboiu I.: Infectia urliana. In: Epidemiologie practica pentru medicii de familie, I. Bocsan, A. Radulescu, I. Brumboiu et al.; Ed. Med. Univ. Iuliu Hatieganu, ClujNapoca, 1999, 345-350. 7. Brumboiu I.: Programul National de Imunizari. In: Vaccinuri si vaccinari in practica medicala, M. I. Brumboiu, I. S. Bocsan, Ed. Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2005, 68-70.

8. Brumboiu I.: Vaccinarea antipertussis. In: Vaccinuri si vaccinari in practica medicala, M. I. Brumboiu, I. S. Bocsan, Ed. Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2005, 90-95. 9. Brumboiu I.: Vaccinarea cu BCG. In: Vaccinuri si vaccinari in practica medicala, M. I. Brumboiu, I. S. Bocsan, Ed. Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2005, 70-75. 10. Carstina D., Ciutica I.: Hepatita acuta virala B. In: Infectia cu virusuri hepatitice Modalitati evolutive si posibilitati terapeutice, D. Carstina, I. Ciutica; Ed. Medicala Universitara Iuliu Hatieganu, Cluj-Napoca, 2002, 22-94. 11. Cernescu C.: Picornaviridae. In: Virusologie medicala, C. Cernescu; ed. Medicala, Bucuresti, 1995, 105-113. 12. Colditz G., Brewer T., Berkey C. et al: Efficacy of BCG vaccine in the prevention of tuberculosis. Meta-analysis of the published literature, JAMA, 1994, 271, 9, 698702. 13. Edwards K., Decker M.: Pertussis Vaccine. In: Vaccines, fourth edition, Plotkin S., Orenstein W.; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 471528. 14. Georgescu M., Delpeyroux F., Crainic R.: Tripartite genome organization of a natural type 2 vaccine nonvaccine recombinant Poliovirus; J Gen Virol, 1995, 76, 2343-2348. 15. Griffiths U., Wolfson L., Quddus A., et al.: Incremental cost-effectiveness of supplementary immunization activities to prevent neonatal tetanus in Pakistan; Bull. WHO, 2004, 82, 9, 643-651. 16. James Koziel M., Siddiqui A.: Hepatitis B Virus and Hepatitis D Virus. In: Mandell, Douglas, and Bennetts Principles and Practice of Infectious Diseases, Sixth Edition, Gl. Mandell, J.E. Bennett, R. Dolin; Ed. Elsevier Churchill Livingstone, Philadelphia, 2005, 1864-1890. 17. Janaszek W., Gut W., Gay N. J.: The epidemiology of measles in Poland: prevalence of measles virus antibody in the population; Epidemiol. Infect., 2000, 125, 385 392. 18. Murphy T., Slade B., Broder K. et al: Prevention od pertussis, tetanus and diphtheria among pregnant and postpartum women and their infants Recommendations of the Advisory Committee on Immunizations Practice, MMWR, 2008, 1-56. 19. Nedelcu I., Strebel M., Toma F. et al.: Sequential and combined use of inactivated and oral poliovirus vaccines Dolj district, Romania, 1992-1994; J. Infect. Dis., 1997,175:S, 241-246. 20. Petrescu G.: Profilaxia tuberculozei. In: Ghid de cunoastere, profilaxie si combatere a tuberculozei pulmonare, G. Petrescu; Ed. Medicala, Bucuresti, 1990, 158-166. 21. Plotkin S., Mast E., Mahoney F. et al.: Hepatitis B Vaccine. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 299-337. 22. Plotkin S., Reef S.: Rubella Vaccine. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 707-743. 23. Plotkin S., Vidor E.,: Polio Vaccine - Inactivated. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 625-649. 24. Plotkin S.: Mumps Vaccine. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein ; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 441-469. 25. Quadros C., Olive J. M., Bradley S. H. et al.: Measles elimination in the Americas; JAMA, 1996, 275, 3, 224 229. 26. Quadros C.: Can measles be eradicated globaly?; Bull. WHO, 2004, 82, 2, 134138. 27. Rebedea Ileana: Hepatita acuta virala tip B. In: Boli infectioase, Rebedea Ileana; Ed. Medicala, Bucuresti, 2000, 274-283.

28. Sabau M.: Hepatita virala B. In: Tratat de epidemiologie a bolilor transmisibile, A. Ivan, Ed. Polirom, Iasi, 2002, 269-284. 29. Smith K., Starke J.: Bacille Calmette-Gurin Vaccine. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 179-209. 30. Strebel P., Papania M., Halsey N.: Measles Vaccine. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 389-440. 31. Sutter R., Kew O., Cochi S.: Poliovirus Vaccine-Live. In: Vaccines, fourth edition, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 651-705. 32. Teunis M., Van Der Heijden O.G., De Melker H.E., et al.: Kinetics of the IgG antibody response to pertussis toxin after infection with B. pertussis; Epidemiol. Infect., 2001, 129, 479 489. 33. Ul-Haq N., Hasnain S., Umar M. et al. : Immunogenicity of 10 and 20 g hepatitis B vaccine in a two-dose schedule; Vaccine, 2003, 21, 23, 3179-3185. 34. Wassilak S., Roper M., Murphy W. et al.: Tetanus toxoid. In: Vaccines, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 745781. 35. Wharton M., Vitek C.: Diphtheria Toxoid. In: Vaccines, fourth edition, S. Plotkin, W. Orenstein; Ed. Saunders-Elsevier Inc., Philadelphia, Pennsylvania, 2004, 211228. 36. Zumla A., Grange J.: Establishing a united front against the injustice of tuberculosis; Int. J. TB. Lung Dis., 1998, 2, 179-181. 37. *** Programul National de Imunizari 1995 - 2000; Ord. 1349/13.07.1995, Ministerul Sanatatii, Bucuresti, 1995, 3-48. 38. *** Norme tehnice privind conduita profilactica si terapeutica in cazul plagilor tetanigene; Ord. M.S. 6.730, Ministerul Sanatatii, Bucuresti, 1995, 1-8. 39. *** Pertussis vaccines - WHO position paper; WER, 1999, 74, 18, 137-143. 40. *** Measles Progress towards global and regional elimination, 1998-1999; WER, 1999, 74, 429-439. 41. *** Outbreak news - Poliomielitis, Dominican Republic and Hati; WER, 2000, 75, 49, 397-399. 42. *** Impact of the 1999 AAP/USPHS Joint Statement on Thimerosal in Vaccines on Infant Hepatitis B Vaccination Practice; MMWR, 2001, 50, 6, 94-97. 43. *** Accelerated rubella and congenital rubella syndrome programme, Costa Rica; WER, 2001, 76, 35, 265-270. 44. *** Hepatitis B Vaccination; MMWR, 2001, 50, RR-11, 16-21. 45. *** Mumps virus vaccines; WER, 2001, 45, 9, 346-355. 46. *** Accelerated control of rubella and prevention of congenital rubella syndrome, WHO Region of the Americas; WER, 2003, 78, 8, 50-54. 47. *** BCG Vaccine; WER, 2004, 79, 4, 27-38. 48. *** Brief report: Imported measles case associated with nonmedical vaccine exemtion - Iowa, March 2004; MMWR, 2004, 53, 11, 244-246. 49. *** Global Polio Eradication Initiative Strategic Plan, 2004; MMWR, 2004, 53, 5, 107-108. 50. *** Hepatitis B vaccines; WER, 2004, 79, 28, 255-263. 51. *** Immunodficience et retour la virulence: les risques du vaccin oral, 2004; www.eradication-polio.com., 2004, 1-3. 52. *** Inadvertent Intradermal Administration of Tetanus Toxoid-Containing Vaccines Instead of Tuberculosis Skin Test; MMWR, 2004, 53, 29, 662-664. 53. *** Measles vaccines; WER, 2004, 79, 14, 130-144. 54. *** Monitoring the interruption of indigenous measles transmission, Cape Town meeting, 14 October 2003; WER, 2004, 79, 7, 70-72. 55. *** Programe largi de vaccination - Eradique la polio, UNICEF; www. unicef. org /french /immunization /index _polio. html, 2004, 1-9.

56. *** Progress towards global poliomyelitis eradication: preparation for the oral poliovirus vaccine cesation era; WER, 2004, 79, 39, 349-354. 57. *** Progress Towards Poliomyelitis Eradication - Afganistan and Pakistan, January 2003-May 2004; MMWR, 2004, 53, 28, 634-637. 58. *** Progress Towards Poliomyelitis Eradication - Egypt, 2003-2004; MMWR, 2004, 53, 35, 820-822. 59. *** Recommendations from the Strategic Advisory Group of Experts to the Department of Immunization, Vaccines and Biologicals; WER, 2004, 79, 5, 43-52. 60. *** Wild Poliovirus Importations - West and Central Africa, January 2003 - March 2004; MMWR, 2004, 53, 20, 433-435. 61. ***A comprehensive immunization strategy to eliminate transmission of hepatitis B virus infection in the United States, MMWR, 2005, 54/RR16, 1-39. 62. ***General Recommendations on Immunizations, Recommendantions of the Advisory Committee on Immunization Practice (ACIP), CDC, MMWR, 2006, 55, RR15, 1-56. 63. *** Ordin pentru aprobarea Normelor tehnice de realizare a programelor nationale de sanatate in anul 2008 Programul national de imunizari; Ord. MSP nr 574/31.03.2008, Ministerul Sanatatii, Bucuresti, 2008, 3-7. Irina Brumboiu, I.S. Bocsan Catedra Epidemiologie, Universitatea de Medicina si Farmacie Iuliu Hatieganu ClujNapoca