Etapele analizei i controlului medicamentelor.

Principalii parametri de calitate

INTRODUCERE
In analiza i controlul medicamentelor sunt valabile toate etapele analizei chimice i instrumentale ale substanelor chimice. Principalii parametri de calitate i metodele de determinare a lor trebuie s caracterizeze particularitile fizico-chimice a medicamentelor i s corespund cerinelor Farmacopeei.

Scop: A se forma deprinderi practice pentru petrecerea analizei i controlului medicamentelor

conform exigenelor contemporane.

Planul studierii temei

Pentru studierea temei sunt prevzute dou lucrri de laborator. Planul lucrrii: Pregtirea teoretic pentru ndeplinirea scopurilor propuse; Lucrarea practic de laborator; Controlul general.

ntrebri pentru pregtirea individual 1. 2. 3. Prelevarea probelor pentru analiz (prelevare probelor din depozite i din farmacii). Controlul organoleptic. Determinarea unor nsuiri fizice, chimice i fizico-chimice: Determinarea solubilitii; Aprecierea aspectului soluiei; Determinarea densitii relative; Pierderea prin uscare; Reziduu prin calcinare; Determinarea apei; Determinarea pH-ului; Osmolalitatea i determinarea ei; Determinarea punctului de fierbere; Determinarea indicilor de aciditate, de hidroxil, de ester, de saponificare, de iod, de peroxid; Determinarea punctului de topire i solidificare; determinarea punctului de picurare. Vscozitatea, tipuri de vscozitate i determinarea ei.

Material informativ PRELEVAREA PROBELOR PENTRU ANALIZ (FR) Deoarece n analiza i controlul medicamentelorse se fac determinri calitative i cantitative n conformitate cu procedeele prevzute n farmacopee, evident c probele prelevate trebuie s reprezinte caracteristicile produsului din lotul sau seria supus controlului. n context trebuie s se defineasc noiunea de loti de serie : lotul reprezint o cantitate se materie prim presupus a fi unitar, din care se obin una sau mai multe serii de produse. Seria reprezint totalitatea unitilor de produs care au fost obinute n condiii identice ntrun singur ciclu de operaii; unitile de produs care alctuiesc o serie se introduc n recipiente, cum sunt flacoanele, fiolele, foliile, tuburile, cutiile, pungile etc.; aceste recipinte pot fi introduse la rndul lor n ambalaje cum sunt cutiile, pungile, sacii etc.

Este lesne de neles c prelevarea probelor se face din depozite i din farmacii. Prelevarea probelor din depozite 1) Prelevarea probelor dintr-un lot n aceasta operaiune apar unele diferene de procedur; astfel, n cazul produselor lichide, acestea se omogenizeaz naintea prelevrii probelor deoarece proba trebuie s repreyinte un material omogen cu compoziiee uniform; n acest caz probele se preleveaz imediat dup omogenizare; n cazul produselor solide, moi sau vscoase se preleveay din recipient trei poriuni, una din stratul superior , alta din stratul mijlociu i a treia din stratul inferior. Cele trei probe se omogenizeaz, materialul obinut reprezentnd proba medie din recipient; din proba medie se ia o cantitate se patru ori mai mare dect cantitatea necesar efecturii tuturor determinrilor prevzute n monografia individual a produsului supus analizei i controlului, la care se mai adaog i cantitatea de prob necesar pentru efectuarea unor determinri prevzute n monografiile pentru metodele generale de analiz cerute (dac e cazul); aceast cantitate de prob medie se mparte n dou pri egale astfel : din ea este destinat analizei i controlului; din ea se pstreaz ca i contraprob, pe toat perioada de valabilitate a produsului analizat; Ambele probe se sigileaz specificndu-se pe etchet urmatoarele date: Denumirea produsului Numarul lotului Proveniena Numrul procesului-verbal i data prelevrii probei Cantitatea prelevat Semntura operatorului care preleveaz proba.

La prelevarea probelor trebuie s se respecte n plus o serie de reguli prevzute n FR X - dac lotul este repartizat n mai multe recipiente se execut prelevarea i analiza pentru fiecare recipient;

pentru prelevarea preobei se folosesc linguri, sonde, scafe, pipete, confecionate din materiale potrivite care nu trebuie s reacioneze cu produsul supus analizei; flacoanele n care se introduc probele i contraprobele trebuie s fie curate, uscate n prealabil, bine nchise i ferite de lumin (dac este cazul); pentru produsele vegetale se utilizeaz pungi sau cutii de hrtie, cptuite cu hrtie pergamentat.

Prelevarea probelor dintr-o serie Aceast operaiune se face din recipiente diferite, probele individuale prelevate servind la obinerea probei reprezentative prin omogenizarea lor. La prelevarea acestui tip de probe se ine sema de urmtoarele prevederi: - condiiile de prelevare a probelor sunt cele stabilite de producator, conform normativelor n vigoare; - din fiecare prob prelevat se ia la ntmplare un numr de uniti de trei ori mai mare dect numarul de uniti necesar pentru efectuarea analizei (ex.: dac sunt necesare 3 uniti pentru analiz, se iau 3x3=9 uniti); aceste prelevri se fac n conformitate cu prevederile monografiei produsului supus analizei; - numrul de uniti dintr-o serie, necesar analizei, se stabilete conformmonografiei individuale a produsului i se coreleaz i cu prevederile monografiei generale a formei farmaceutice analizate, precum i cu prevederile monografiilor pentru metodele generale de analiz cerute. Prelevarea probelor din farmacii Prelevarea probelor de substane farmaceutice din farmacii Aceasta se face pentru identificarea substanelor la masa de analiz sau pentru efectuarea unei analize complete n cadrul laboratorului de control: - pentru identificarea la masa de analiz se ia o prob mic necesar pentru efectuarea identificrii; - pentru controlul n laborator se ia o prob de trei ori mai mare dect pentru masa de analiz i se mparte n trei pari egale: 2 pari sunt destinate analizei; 1 parte este contraproba, care se pstreaz n unitatea respectiv. Prelevarea probelor pentru controlul preparatelor farmaceutice industriale Se iau trei probe, din care dou reprezint proba pemtru analiz , iar a treia reprezint contraproba care se pstreaz n unitatea respectiv. Prelevarea probelor pentru controlul preparatelor elaborate n farmacii Se iau n fapt dou probe, din care una este proba pentru analiz, iar a doua este contraproba care se pstreaz n unitatea respectiv: Att probele pentru analiz ct i contraprobele se sigileaz i se menioneaz pe etichete urmtoarele date: Denumirea produsului Denumirea unitii din care se preleveaz probele Numarul procesului-verbal i data prelevrii probei Cantitatea prelevat Semntura operatorului (analistului) care ia proba.

CONTROLUL ORGANOLEPTIC (FR) 1. Controlul organoleptic se efectueaz n scopul verificrii aspectului, culorii, mirosului i gustului (dac este necesar) unei substane. 2. Aspect: La substanele solide se controleaz forma, sub care aceasta se prezint: cristalin ( cu ochiul liber), microcristalin ( cu microscop 200) sau amorf ( la microscop 200 s nu se observe cristale). La substanele lichide se controleaz dac acestea sunt limpezi ( prin compararea cu apa), transparente, opalescena sau tulbureala ( prin comparare cu etaloanele respective) conform prevederilor monografiilor farmacopeice generale respective. 3. Culoare: Substanele solide trebuie privite fr o prelucrare prealabil, pe o suprafa mat, alb, la lumina zilei. Substanele lichide transparente se compar cu apa, iar cele eventual colorate cu etaloanele de culoare conform cerinelor MF generale Determinarea culorii lichidelor. FS ed.XI, p.194. 4. Mirosul : Substanele medicamentoase se examineaz imediat dup deschiderea recipientului, dac se percepe vre-un miros, recipientul se las deschis pentru 15 minute, dac se mai percepe mirosul substana nu este corespunztoare. Cnd se urmrete perceperea unui miros 1-2g substan solid sau o hrtie de filtru mbibat cu substan lichid se miroase de la o distan de 2-4cm. Prin miros caracteristic se nelege, c mirosul perceput nu poate fi confundat, acesta fiind specific produsului respectiv. 5. Gust: Pentru controlul gustului se i-a o cantitate mic de substan i se aduce pe limb. Pentru substanele toxice i substanele cu gust pronunat se prepar o soluie de 1%, cu care se mbib o fie de hrtie de filtru, care se atinge cu vrful limbii. DETERMINAREA UNOR NSUIRI FIZICE, CHIMICE I FIZICO-CHIMICE: DETERMINAREA SOLUBILITII (FS XI) Indicele Solubilitate din MF particular prevede, n ce raporturi se dizolv substana n ap, alcool, eter, cloroform i ali solveni. Deseori n calitate de solveni sunt folosii soluiile apoase de acizi sau baze. Numim Solubilitate proprietatea substanei medicamentoase de a se dizolva n diferii solveni. Dup FS ed.XI prin solubilitate se subnelege nu o constant fizic, ci o proprietate a substanei, ce permite de a da o apreciere orientativ identitii i bunei caliti a substanei medicamentoase. Pentru exprimarea solubilitii n FS sunt prevzute nite expresii (termeni convenionali). [Tabeluu1]. Fiecare din aceste expresii corespunde unui anumit interval de volum al solventului ( n ml), n limitele cruia trebuie s se dizolve complet 1,0g de substan. Substana medicamentoas se socoate dizolvat complet, cnd n soluia privit cu ochiul liber nu se vor observa particule nedizolvate. n unele cazuri (dup FS X) se indic raportul concret de substan i solvent. Exemplu : Bromura de potasiu se dizolv n 1,7 p. ap ; clorura de potasiu n 3 p. ap. Metoda determinrii solubilitii: Cantitatea de substan, cntrit cu exactitatea pn la 0,01g fin pulverizat (dac este necesar) se dizolv n volumul msurat de solvent (prevzut n MF particular sau limita superioar din tabel). Se agit continuu timp de 10 minute. Temperatura solventului trebuie s fie 20 2 0C . Preparate greu solubile (solubile n timp) sunt acelea la care procesul de dizolvare decurge mai mult de 10 minute. Pentru aceste substane se permite nclzirea pn la 30 0C. Rezultatul se verific dup rcirea soluiei pn la 20 20C i agitare energic 1-2 minute. Condiiile de dizolvare pentru substanele greu solubile se indic n MF particulare. Pentru substanele medicamentoase , care formeaz la dizolvare soluii tulbure, n MF particular trebuie s existe indicaia corespunztoare.

Tabelul 1 Expresii folosite Foarte uor solubil Uor solubil Solubil Moderat solubil Puin solubil Foarte puin solubil Practic insolubil Cantitatea de solvent necesar pentru dizolvarea 1,0g substan ( n ml) Cel mult 1ml 1-10 10-30 30-100 100-1000 1000-10000 peste 10000

1.

APRECIEREA ASPECTULUI SOLUIEI (FS XI) Determinarea transparenei i a gradului de tulbureal a lichidelor.

Determinarea transparenei se petrece prin compararea lichidului analizat cu solventul, folosit la pregtirea acestuia. Gradul de tulbureal se determin prin compararea soluiei de substan medicamentoas analizat cu soluia etalon de tulbureal. Eprubetele se analizeaz la lumina electric pe un fon negru. Lichidele se consider transparente, dac la urmrirea cu ochiul liber nu se observ particule nedizolvate, n afar de fire unice i la compararea cu solventul nu se observ nici o diferen. n calitate de etaloane pentru determinarea gradului de tulbureal servesc suspensiile de hexametilentetramin i sulfatul de hidrazin. Pregtirea soluiilor etalon de tulbureal se face n cteva etape: 1. Pregtirea soluiei sulfat de hidrazin. 0,5 g sulfat de hidrazin , se pune n balonul cotat de 50ml, se dizolv n 40 ml ap, se agit, se aduce cu ap pn la cot i se las pe 6 ore. 2. Pregtirea soluiei de hexametilentetramin. 1.0 g hexametilentetramin se dizolv n 30 ml ap (luate cu pipeta sau biureta). 3. Pregtirea etalonului iniial. 25 ml sol .sulfat de hidrazin i 25 ml sol .hexametilentetramin luate cu biureta sau pipeta se amestec bine i se las pe 24 ore. 4. Pregtirea etalonului de baz. 15 ml etalon iniial se dizolv pn la 1ml n balonul cotat i se amestec. Termenul de valabilitate a etalonului de baz este de 24 ore. 5. Pregtirea soluiei etalon. FS XI prevede 4 soluii etalon de tulbureal. Pentru pregtirea soluiilor etalon I, II, II, IV etalonul de baz se i-a cu pipeta sau biureta i se pune ntr-un balon cotat de 100 ml, dup aceia se aduce cu ap pn la cot. ( Tabelul 2). Tabelul 2 Soluia etalon I II III IV Soluia etalon de baz (ml) Ap (ml) 5 95 10 90 30 70 50 50

Not: nainte de ntrebuinare etalonul iniial, etalonul de baz i soluia etalon se agit bine timp de 3 minute. Soluia etalon trebuie s fie proaspt pregtit . Determinarea gradului de tulbureal a lichidelor colorate se petrece n comparatoare speciale. O parte de lichid se filtreaz i se pune eprubeta cu lichid nefiltrat. n spatele ei trebuie s se afle o eprubet cu ap, iar n spatele eprubetei din comparator se pun pe rnd soluiile etalon (IIV). Se alege acel, care are gradul de tulbureal identic cu lichidul nefiltrat. 2. Determinarea culorii lichidelor.

Culoarea lichidelor se determin vizual prin compararea cu soluiile etalon de culoare. Dac n MF particular se indic, c soluia trebuie s fie incolor -- compararea se petrece cu solventul respectiv, iar n cazul lichidelor - cu apa. Compararea se petrece n eprubete identice, la lumina zilei reflectat pe fon alb-pal. Pregtirea soluiilor - etalon de culoare se face n cteva etape: 1. Pregtirea soluiilor iniiale (sol. A,B,C,D.) Pentru aceasta 6,0g clorur de cobalt (sol.A), 0,49g bicromat de potasiu (sol.B), 6,0g sulfat de cupru (sol.C) i 4,5g clorur de fier (III) (sol.D) - toate masele exact cntrite , se dizolv n baloane cotate de 100 ml n sol.0,1 mol/l. Termenul de valabilitate a soluiilor iniiale este 1 an. 2. Pregtirea etaloanelor de baz. Etaloanele de baz se prepar prin amestecarea etaloanelor iniiale (A,B,C,D) ntre ele n diferite proporii (tabelul 2). Tabelul 3 Etalon de Sol.A, ml baz I 35,0 II 9,5 II 40,5 IV 3,5 Sol.B, ml 8,0 10,7 6,3 10,4 Sol.C, ml 17,0 1,9 6,1 20,10 Sol.D, ml 40,0 4,0 12,0 4,0 Sol.acid sulfuric 0,1 mol/l, ml -73,9 35,10 62,0

3. Pregtirea soluiei etalon. Din fiecare etalon de baz se pregtete cte 7 soluii etalon, prin diluarea acestuia cu cantiti diferite de acid sulfuric 0,1 mol/l. Pentru diferite etaloane de baz, pe lng numrul etalonului, se indic i litera, creia i corespunde o anumit scar de culoare (tabelul 3). Tabelul 3 N Etaloane de etalon nuan cafenie ului Scara a Sol de Sol.acid baz I, sulfuric ml 0,1 mol/l, ml 1 100 -2 50,0 50,0 3 25,0 75,0 4 12,5 87,5 5 6,3 93,7 6 3,10 96,9 7 1,6 98,4 Etaloane de nuan glbuie Scara b Sol de Sol.acid baz sulfuric II, ml 0,1 mol/l, ml 100 -50,0 50,0 25,0 75,0 12,5 87,5 6,3 93,7 3,10 96,9 1,6 98,4 Etaloane de nuan roz Scara c Sol de Sol.acid baz sulfuric 0,1 III, ml mol/l, ml 100 50,0 25,0 12,5 6,3 3,10 1,6 -50,0 75,0 87,5 93,7 96,9 98,4 Etaloane de nuan verde Scara d Sol de Sol.acid baz IV, sulfuric 0,1 ml mol/l, ml 100 50,0 25,0 12,5 6,3 3,10 1,6 -50,0 75,0 87,5 93,7 96,9 98,4

Termenul de valabilitate a etaloanelor N 1,2,3,4 este de 4 zile. Etaloanele N 5,6,7 se folosesc proaspt pregtite. La compararea culorii soluiei cercetate cu etaloanele, n afar de numrul etalonului se mai indic litera scrii de culoare. Exemplu: culoarea soluiei nu trebuie s fie mai intens dect etalonul N 5b. DETERMINAREA DENSITII RELATIVE (FR) Densitatea relativa a unei substane este raportul dintre masa unui volum diu acea substan la 200 C i masa unui volum egal de ap la 20 0 C. d = m/V n sistemul SI drept unitate de msur a densitii este kg/m 3. Determinarea densitii relative, n dependen de precizia necesar, se efectueaz cu densimetre, cu balana Mohr-Westphal sau cu picnometre. Determinarea densitii relative a lichidelor cu densimetre. Tehnica de lucru . Proba de analizat se introduce ntr-un cilindru din sticl i se determin informativ densitatea cu un densimetru explorator (0,6 l,6), apoi se introduce densimetrul corespunztor. Densirnetrul trebuie astfel introdus nct s nu ating peretele sau fundul cilindrului de sticl. Se citete pe scara densimetrului valoarea care corespunde gradaiei situate n planul suprafeei lichidului. Determinarea st efectueaz la temperatura de 20 C. Precizia determinrii este la a doua zecimal. Determinarea densitii relative a lichidelor cu balana Mohr-Westphal. Tehnica da lucru. Balana Mohr-Westphal se echilibreaz eu ajutorul uruburilor de reglare. Plutitoul se introduce n ap la 20 C i se echilibreaz cu clrul cel mai mare, care se atrn de crligul pe care este fixat plutitorul. Plutitorul se usuc, se cufund n proba de analizat adus la temperatura de 200C se echilibreaz eu ajutorul clreilor mai mici in ordinea descrescnd a maselor. Cnd densitatea lichidului este l sau mai mic dect l, clreul cel mai mare se atrn de crligul pe care este fixat plutitorul. Cnd densitatea lichidului este mai mic dect l, clreul cel mai mare se atrn de diviziunile braului lung al balanei. Precizia deteminrii este la a treia zecimal. Determinarea densitii relative a lichidelor cu picnometre. Tehnica de lucru. Se cntrete picnometrul gol, se umple cu ap la 200C i se cntrete din nou. Diferena dintre masa pcnometrului cu ap i a picnometrului gol reprezint masa volumului de ap la 200C (m1). Picnometrul se golete, se usuc, se umple cu proba de analizat adus la temperatura de 20 0 i se cntrete. Diferena dintre masa picnometrului cu lichid i a picnometrului gol reprezint masa volumului de lichid la 20 C (m). Densitatea relativi a lichidului se calculeaz conform foimulei :

d20=m/m 1
n care d20 - densitatea relativ; m - masa. volumului de lichid (n grame); m 1 - masa volumului de ap (in grame). Precizia determinrii este la a patra zecimal. Determinarea densitii relative la grsimi solide i la cear. Tehnica de lucru. Se cntrete picnometrul gof (m 1), apoi picnometrul cu ap la temperatura de 20 C (m4). Picnomerul se golete i se usuc. Cu ajutorul unei pipete sau cu o plnie mica cu tij subire se toarn n picnometru grsimea sau ceara topit, n cantitate suficient, astfel nct s ocupe o treime sau jumtate din volumul picnometrului. Picnometrul se ine fr dop n apa nclzit la aproximativ 70 0C, timp de 1 or, se rcete la 20 0C i se cntrete (m 2). Se umple cu ap, se

aduce la temperatura de 200C, se completeaz la semn i se cntrete din nou (m 3 ). La suprafaa de contact dintre grsime sau cear i ap nu trebuie s se observe bule de aer. Densitatea relativ se calculeaz conform formulei: m2 m1 d= (m4 + m2) (m1 + m3) n care: d densitatea relativ ; m 1 masa picnometruui gol (n grame); m 2 masa picnometrului cu grsime solida sau cear (n grame); m3 masa picnometrului cu grsime solida sau cear i cn ap (n grame); m 4 masa picnometrului cu ap (n grame). PIERDEREA PRIN USCARE (FR) Prin procedeele prevzute n monografie se stabilete masa compu;ilor volatili de orice natur din substane farmaceutice, produse vegetale sau preparate farmaceutice, pierdut n anumite condiii de temperatur, presiune i timp, specificate n monografiile respective. Limitele admise se exprim n grame i se calculeaz procentual (% m/m). Determinarea se efectueaz n fiole de cntrire al cror diametru se alege astfel nct proba luat n lucru s formeze un strat de aproximativ 5 mm grosime, cu excepia produselor vegetale (rdcini, scoare, frunze etc.), la care grosimea stratului poate fi mai mare (cel mult 2 cm). Fiola de cntrire se aduce la mas constant n aceleai condiii n care urmeaz s se efectueze determinarea. Proba luat n lucru, a crei mas este prevzut n monografia respectiv, se pulverizeaz, dac este cazul, se uniformizeaz prin amestecare i se cntrete la balana analitic. Pulverizarea n cazul substanelor higroscopice sau eflorescente trebuie s se efectueze rapid. Produsele vegetale se mrunesc pn la gradul de fragmente mici. In funcie de natura probei de analizat, pierderea prin uscare se efectueaz prin urmtoarele procedee, prevzute n monografia respectiv : Uscarea n exsicator . Se efectueaz n prezena unor substane deshidratante : acid sulfuric (R), pentoxid de fosfor (R), clorur de calciu anhidr (R), silicagel anhidru (R). Fiola de cntrire cu proba luat n lucru se ine n exsicator, la temperatura camerei, timp de 24 h, dac nu se prevede altfel, i se cntrete. n continuare, se ine n exsicator i se cntrete la intervale de 6 h, pna la mas constant. Uscarea n etuv . Fiola de cntrire cu proba luat n lucru se ine n etuv, la 105 *C, timp de 3 4 h, dac nu se prevede altfel, se rcete n exsicator i se cntrete. Se continu uscarea pe perioade de cte l h, urmate de rcire n exsicator i cntrire, pn la mas constant. Uscarea substanelor grase se efectueaz ntr-o capsul de porelan, n prealabil cntrit mpreun cu o baghet de sticl. Proba luat n lucru i 5 g nisip (R) se cntresc la balana analitic n capsula de porelan,se amestec cu bagheta de sticl i se usuc n etuv, la 105 0C, pn la mas constant. Uscarea n vid. Se efectueaz n etuv sau n exsicatoare speciale, conform prevederilor din monografia respertiv. Presiunea este de cel mult 2,7 kPa (20,3mmHg), dac nu se prevede altfel. REZIDUU PRIN CALCINARE (FR) Reziduul prin calcinare este reziduul obinut prin calcinarea unei substane anorganice sau organice. n cazul produselor de origine vegetal, reziduul obinut se numete cenu. Limitele admise se exprim n grame i se calculeaz procentual (% m/m).

Tehnica de lucru. Creuzetele folosite pentru determinarea reziduului prin calcinare, de marime convenabil, din porelan, nichel sau platin, se aduc la mas constant prin meninere la aceeai temperatur la care urmeaz s se efectueze calcinarea i se rcesc n exsicator. Masa probei luate n lucru este prevzut n monografia respectiv. Creuzetul cu proba luat n lucru (mrunit pn la fragmente mici in cazul produselor vegetale), cntrit la balana analitic, se nclzete pe sit, la flacr mic, pn la ndeprtarea apei i a altor substane volatile. nclzirea se continu pe un triunghi de amot, crescnd treptat temperatura flcrii; n cazul substanelor organice i al produselor de origine vegetal, nclzirea se continu pn la carbonizare. Dac se folosete cuptorul electric, temperatura este de aproximativ 600 C, pentru calcinarea substanelor anorganice i de aproximativ 800 C, pentru calcinarea substanelor organice i a produselor de origine vegetal. Creuzetul se las s se rceasc n exsicator i se cntrete. Se continu calcinarea, cte 15 min, rcirea n exsicator i cntrirea pn la masa constant. Dac reziduul mai prezint particule de crbune se adaug n creu zetul rcit, dup caz, cteva picturi de ap sau peroxid de hidrogen-soluie concentrat(R) sau acid nitric(R), se evapor la sicitate pe baia de ap i se calcineaz din nou pn la mas constant. La nevoie, operaia de umectare i calcinare se poate repeta pn la mas constant. Calcinare cu acid sulfuric. Dac n monografia respectiv se prevede se calcineaz cu acid sulfuric (R)", dup carbonizarea probei luate n lucru, creuzetul se rcete i se adaug aproximativ 0,5 ml acid sulfuric (R). Se nclzete, cu precauie, pe sit, pn la ndeprtarea vaporilor de acid sulfuric i se calcineaz pn la mas constant. Reziduu insolubil n acid clorhidric 100g/l. La reziduul obinut dup calcinare se adaug 2-3 ml acid clorhidric 100g/1 (R). Creuzetul se acoper cu o sticl de ceas i se nclzete pe bai de ap timp de 10min. Se adaug 5 ml ap nclzit la aproximativ 70 C cu care se spal i sticla de ceas i se filtreaz printr-un filtru cu porii fini; precipitatul se aduce pe filtru i se spal cu ap nclzit la aproximativ 70 C pn cnd apele de splare nu mai dau reacia pentru ionul clorur. Filtrul cu precipitatul se usuc la 105 C, se aduce n creuzetul iniial i se calcineaz pn la mas constant. DETERMINAREA APEI (FR) Prin metodele prevzute se determin concentraia n ap a probei de analizat.
1. TITRARE CU REACTIVUL KARL FISCHER

Metoda se bazeaz pe reacia cantitativ a apei cu soluia de dioxid de sulf, iod i piridin n metanol absolut (reactiv Karl Fisher) i se aplic produselor anorganice i organice care nu reacioneaz cu componentele reactivului Karl Fischer. Titrarea se efectueaz de prefetin ntr-un aparat cu circuit nchis, ferit de umiditatea atmosferic. Tehnica de lucru. Proba luat n lucru, a crei mas este prevzut n monografia respectiv i care conine aproximativ 30-50 mg ap, se cntrete la balana atnalitic i se introduce ntr-un flacon de titrare uscat.Se adaug 10-20 ml metanol absolut (R), se agit cu ajutorul unui agitator electromagnetic timp de l min i se titreaz cu reactivul Karl Fisher al crui titru a fost recent stabilit. Sfritul titrarii poate fi stabilit vizual, prin schimbarea culorii soluiei n galben-brun sau , mai exact,electrometric. n paralel, se efectueaz determinarea cu o prob martor. Concentraia n ap a probei de analizat se calculeaz conform formulei :

C=(V1-V2)T100/m
n care c=concentraia n ap a probei de analizat (% m/m) ; V1=volumul reactivului Karl Fischer folosit la titrarea probei luaten lucru (n mililitri) ;

V2 =volumul reactivului Karl Fischer folosit la titrarea probei-martor (n mililitri) ; T= titrul reactivului Karl Fisher ; m = masa probei luate n lucru (n miligrame). Observaie. Substanele insolubile n metanol absolut (R) se dizolv n alcool absolut (R), cloroform (R) sau acid acetic anhidru.
2. ANTRENARE CU VAPORI DE SOLVENI ORGANICI

Metoda se bazeaz pe antrenarea vaporilor de ap de ctre vaporii unui solvent nemiscibil cu apa i se folosete n cazul unor produse lichide sau moi i al unor produse vegetale cu un coninut ridicat n ulei volatil (n farmacopee, metoda se aplic produselor vegetale cu un coninut de cel puin 1,0% ulei volatil).Determinarea se efectueaz cu ajutorul aparatului reprezentat n figur. Proba luat n lucru, a crei mas este prevzut n monografia respectiv i care conine aproximativ 1-2 ml ap,se introduce ntr-un balon uscat de 25-500 ml(a).Se adaud 200 ml toluen (R) sau xilen (R),dac nu se prevede altfel,i cteva fragmente de porelan poros.Tubul abductor al unui colector gradat (b) se ataeaz la refrigerentul (c).nclzirea balonului se efectueaz pe baia de ulei sau la o surs electric cu reostat.Distilarea se conduce la nceput cu o vitez de aproximativ 100 picturi pe minut pn cnd distileaz cea mai mare parte din ap,apoi se mrete viteza de distilare la aproximativ 200 picturi pe minut.Distilarea continu pn cnd volumul apei separate rmne constant.Dup rcire,picturile de ap care eventual ader de pereii refrigerentului se antreneaz n eprubeta gradat a colectorului prin splare cu 5 ml solvent. Antrenarea cu vapori de solveni organici dureaz aproximativ 2 h. Concentraia n ap a probei de analizat se calculeaz conform formulei :

C=V100/m ,
n care C=concentraia n ap a probei de analizat (% m/m) ; V =volumul apei din eprubeta gradat a tubului colector(n mililitri) ; m=masa probei luate n lucru (n grame). DETERMINAREA PH-ULUI (FS XI, P.113). PH-ul este logaritmul negativ al activitii ionului de hidrogen.

PH = - lg

H+

Msurarea pH-ului const n compararea potenialului electrodului indicator, introdus n soluia cercetat, cu potenialul aceluiai electrod n soluie - tampon standard cu o valoare cunoscut a pHului. 1.1. Metoda poteniometric const n determinarea forei electromotoare a unui element, compus din doi electrozi: indicator, potenialul cruia depinde de activitatea ionilor de hidrogen, i a unui electrod de comparare electrod standard cu o valoare cunoscut a potenialului. n calitate de electrozi indicatori se folosesc electrodul de sticl i hinghidron. n cazuri excepionale se folosete electrodul de hidrogen. Pentru msurarea pH-ului se folosesc pH- metre, care nainte de msurare, este calibrat cu ajutorul soluiilor tampon. 1.2. Metoda colorimetric se bazeaz pe proprietatea indicatorilor de ai schimba culoarea n dependen de activitatea ionilor de hidrogen ntr-un anumit interval al pH-ului. Determinarea colorimetric a pH-ului se petrece cu ajutorul indicatorilor i a soluiilor tampon standard. Mai nti se determin valoarea aproximativ a pH-ului cu ajutorul indicatorului universal. Dup aceia se aleg 5-6 soluii tampon din regiunea pH-ului determinat, care se deosebesc unul de altul cu 0,2. ntr-o eprubet se toarn 10ml soluie de analizat i n restul - soluie tampon. n toate eprubetele se adaog cte 2-3 picturi de indicator i se compar culoarea soluiilor cercetate cu

culoarea soluiei tampon. pH-ul soluiei cercetate este egal cu pH-ul acelei soluii, la care culoarea este mai aproapiat de culoarea soluiei cercetate. Metoda poteniometric are prioriti fa de cea colorimetric, este mai exact, are mai puine limitri, legate cu prezena oxidanilor, reductorilor, culorii, tulburelii etc ... DETERMINAREA PUNCTULUI DE TOPIRE (FR) Prin punct de topire se nelege temperatura la care o substan se topete complet, Dac substana, se topete cu descompunere, se consider punct de topire sau punct de descompunere temperatura la care substana i schimb aspectul (se brunific sau apar bule de gaze). Determinarea punctului de topire al substanelor solide pulverizabile se efectueaz n dispozitive speciale sau ntr-un balon Kjeldahl cu capacitatea de 150 250 ml , n care se introduce un termometru potrivit, cu diviziuni din 0,5 n 0,5 C, fixat n balon cu ajutorul unui dop prevzut cu un an longitudinal. La termometru se ataeaz, cu ajutorul unui inel de cauciuc sau prin aderen, un tub capilar din sticl, nchis la un capt, cu diametrul interior de aproximativ l mm i lungimea de aproximativ 10 cm.n timpul determinrii coloana de mercur a termometrului trebuie s se afle n ntregime n interiorul balonului.Lichidul de nclzire introdus n balonul Kjeldahl trebuie s ocupe 2/3 din capacitatea acestuia. Ca lichid de nclzire se folosete apa distilat pentru determinarea punctelor de topire pn la 70 C; pentru temperatri mai nalte se folosete parafina lichid, acidul sulfuric sau uleiul de silicon. Tehnica de lucru. Proba de analizat pulverizat i uscat se introduce n tubul capilar i se taseaz pentru a forma un strat compact de 3 4 mm nlime. Tubul capilar se ataeaz la termometru, astfel nct substana s se gseasc la acelai nivel cu partea mijlocie a rezervorului cu mercur al termometrului. nclzirea se efectueaz astfel nct temperatura s se ridice cu 3 4 C/min. Se citete temperatura la care substana se topete complet, n cazul substanelor care se descompun prin nclzire prelungit, balonul se nclzete, n prealabil, pn la o temperatur cu aproximativ 10 C sub punctul de topire presupus, dup care se ataeaz capilarul cu substana i se continu nclazirea astfel nct temperatura s se ridice cu l 2 C/min. Dac punctul de topire a1 probei de analizat nu este cunoscut, se efectueaz n prealabil, o determinare orientativ. Observaie. n unele cazuri, specificate n monografii, punctul de topire se determin cu un microscop special prevzut cu un dispozitiv de nclzire. Determinarea punctului de topire la grsimi, cear , rini i produse asemntoare Tehnica de lucru. Un tub de sticl deschis la ambele capete, cu lungimea de 10 cm, cu diametrul interior de 2 mm i cu grosimea peretelui de 0 ,5 mm se introduce, prin presare i rotire, n masa solid ca atare (la unt de cacao) sau n mas solid topit, astfel nct s se obin un strat compact cu nlimea de aproximativ 10 mm. Tubul astfel umplut se ine timp de 24 h la ghea sau la o temperatur sub 15 C, apoi se ataeaz la un termometru cu ajutorul unui inel de cauciuc, astfel nct substana din tub s se gseasc la acelai nivel cu partea mijlocie a rezervorului cu mercur al termometrului. Se folosete un termometru pn la 100 C, cu diviziuni din 0,5 n 0,5 C. Termometrul cu tubul fixat se introduce ntr-un balon Kjeldahl de 250 ml, care conine ap, astfel nct tubul s fie cufundat sub nivelul apei, pe o poriune de aproximativ 40 mm. Apa se nclzete, n prealabil, la o temperatur cu aproximativ 5 C sub punctul de topire presupus. Dup introducerea tubului nclzirea se continu, astfel nct temperatura s se ridice cu lC/min. Se consider punct de topire temperatura la care substana se deplaseaz ctre partea superioar a tubului. DETERMINAREA PUNCTULUI DE SOLIDIFICARE (FR)

Prin punct de solidificare sau punct de congelare se nelege temperatura cea mai ridicat la care o substan lichid sau o substan so lid adus n stare lichid prin topire trec din faza lichid n faza solid. Dispozitiv. Determinarea se efectueaz ntr-o eprubet cu pereii groi, cu diametrul interior de 20 + l mm, prevzut cu un dop prin care trece un termometru divizat din 0,5 n 0,5 C i un tub de sticl deschis la ambele capete, prin care ptrunde un agitator. Agitatorul poate fi o baghet de sticl sau o bucat de srm ndoit la un capt n form de cerc i apoi n unghi drept. Eprubeta se fixeaz cu ajutorul unui dop ntr-o alt eprubet exterioar cu pereii groi, cu diametrul de aproximativ 35 mm, care servete ca baie de aer. Dispozitivul astfel montat se introduce ntr-un vas nalt, cu capacitatea de l 000 ml, care conine ap sau un amestec de rcire, astfel nct nivelul lichidului din vas s se afle deasupra nivelului substanei din eprubet. Vasul este prevzut cu un agitator i cu un termometru. Tehnica de lucru . Aproximativ 10 g substan lichid sau substan solid topit la o temperatur cu aproximativ 5 C peste punctul de solidificare presupus se introduc n eprubeta interioar i se fixeaz termometrul, astfel nct rezervorul cu mercur s se gseasc la mijlocul stra tului de substan. Eprubeta astfel pregtit se fixeaz n eprubeta exterioar i se introduce n ap sau n amestecul de rcire a crui temperatur trebuie s fie cu aproximativ 5 C mai sczut dect punctul de solidificare presupus. Substana se las s se rceasc fr a se agita, pn cnd temperatura ajunge cu l 2 C sub punctul de solidificare prevzut. Se agit pn cnd lichidul ncepe s se solidifice. Dac solidificarea nu ncepe nici la 5 C sub punctul de solidificare presupus, aceasta se amorseaz prin adaosul ctorva cristale de substan.n timpul solidificrii au loc variaii de temperatur. Se consider punct de solidificare temperatura cea mai ridicat observat n cursul solidificrii. DETERMINAREA INTERVALULUI DE DISTILARE (FR) Intervalul de distilare al unui lichid sau al unei fraciuni dintr-un lichid este intervalul de temperatur corectat pentru presiunea atmosferic normal de 101,3 kPa (760 mmHg) la care distileaz totalitatea lichidului respectiv sau fraciunea specificat din lichidul respectiv. Determinarea, se efectueaz cu aparatul reprezentat n figur (dimensiunile snt exprimate n milimetri), Tehnica de lucru. 100 ml lichid de analizat se msoar cu un cilindru gradat i se introduc ntr-un balon de distilare (a), n care se gsesc cteva fragmente de porelan poros, avnd grij ca lichidul s nu ating gtul balonului i, n special, tubul lateral. Cilindrul (c) folosit ca recipient pentru colectarea distilatului este meninut ntr-o baie de ap la 20 C. Balonul se astup cu un dop strbtut de un termometru (g), gradat din 0.2 n 0,2 C, astfel nct marginea superioar a rezervorului cu mercur s se gseasc la nivelul marginii inferioare a tubului lateral. Balonul de distilare se introduce, ntr-un dispozitiv cilindric din tabl (e) i (f). Tubul lateral al balonului de distilare se fixeaz la un refrigerent (b) cu ajutorul unui dop, astfel nct tubul s depeasc dopul n interiorul refrigerentului cu 25 35 mm. Dac punctul de fierbere al lichidului este mai mare de 160 *C se folosete un refrigerent cu aer. nclzirea cu becul (d) este astfel condus nct prima pictura de distilat s apar dup 5 -10 min de la nceputul nclzirii i lichidul s distileze constant cu o vitez de 4 -5 ml/min.

n cazul determinrii intervalului de distilare al unui lichid se citete temperatura la care distileaz primele cinci picturi de lichid (temperatura iniial de distilare) i temperatura la care distileaz totalitatea lichidului (temperatura final de distilare). Temperatura iniial i temperatura final de distilare citite trebuie s corespund limitelor prevzute n monografia respectiv . n cazul determinrii intervalului de distilare al unei fraciuni sau al fraciunilor specificate dintr-un lichid, acestea se colecteaz ntre limitele de temperatur prevzute n monografia respectiv.Volumele obinute trebuie s corespund prevederilor din monografia respectiv. Dac determinarea se efectueaz la o presiune diferit de presiunea normal, temperaturile de distilare citite trebuie corectate pentru presiunea conform formulei:

t1 =t2 + k (p1-p2)
n care: t1 =temperatura corectat; t2= temperatura citit; k = factor de corecie prevzut n tabel; p1= 10l,3 cnd presiunea barometric este msurat n kilopascali sau 760 cnd presiunea barometric este msurat n milimetri coloan de mercur; p2 = presiunea barometric din timpul determinrii. Valoarea factorului de corecie (k) depinde de temperatura de dis tilare a lichidului de analizat, conform prevederilor din urmtorul tabel:
FACTOR DE CORECIE(K) (n kilopascali) 0,3000 0,3375 0,3750 0,4125 0,4500 (n mililitri coloan de mercur) 0,040 0,045 0,050 0,055 0,060

TEMPERATURA DE DISTILARE(*C) Pn la 100 Mai mult de 100 pn la 140 Mai mult de 140 pn la 190 Mai mult de 190 pn la 240 Mai mult de 240

Observaii: Pentru lichidele care distileaz sub 80*C, nclzirea se efectueaz pe baia de ap, cu rcirea foarte activ a refrigerentului. Distilarea eterului se efectueaz pe baia de ap, la 54-58C. Balonul de distilare este aezat pe o plac de azbest perforat, astfel nct fundul acestuia s nchid complet orificiul i s fie cufundat n ap. Recipientul se nchide cu un dop prin care trece o alonj prevzut cu un tub lateral pentru egalizarea presiunii i este rcit n ap cu ghea. INDICE DE HIDROXIL (FR X)

Prin indice de hidroxil se nelege numrul de miligrame de hidroxid de potasiu echivalent cu acidul acetic consumat prin acetilarea a 1 g prob de analizat. Masa probei luate n lucru i volumul reactivului de acetilare folosite pentru determinare snt n funcie de mrimea indicelui de hidroxil, conform prevederilor din urmtorul tabel :

Prob luat Reactiv de n lucru (n acetilare(n grame) mililitri) de la 10 pn la 100 2 5,0 mai mult de100 pn la150 mai mult de 1,5 5,0 150 pn la200 mai mult de 200 pn 1 5,0 la250 mai mult de 250 pn la300 mai 0,75 5,0 mult de 300 pn la350 mai mult de 350 0,6 sau 1,2 5,0 sau 10,0 pn la 700 mai mult de 700 pn la 950 1 10,0 0,75 15,0 Tehnica de lucru : La proba luat n lucru,cntrit la balana analitic, se adaug reactivul de acetilare (anhidrida acetic R 250 g/l n piridin anhidr R), ntru-un balon cu dop rodat i se nclzete n baia de ap, la reflux, timp de 1h. Dup rcire se adaug prin refrigerent 5 ml ap.Dac la adugarea apei apare o tulbureal se adaug piridin anhidr (R) pn la dispariia acesteia i se noteaz volumul de piridin adugat. Se continu nclzirea n baia de ap, la reflux,timp de 10 min. Dup rcire se spal pereii refrigerentului i ai balonului cu 5ml alcool (R) neutralizat n prealabil la fenoftalein-soluie (I). Soluia se titreaz cu hidroxid de potasiu 0,5 mol/l n alcool, n prezena fenoftaleinei-soluie (I), pn la coloraie roz. n paralel se efectuez determinarea cu o prob-martor,innd seama i de volumul de piridin anhidr (R) adugat pentru dspariia unei even tuale tulbureli. Indicele de hidroxil se calculeaz conform formulei: Indice de hidroxid

IH=(V1-V2)28,05/m + IA
DETERMINAREA INDICELUI DE IOD (FR X)
Acest indice rcprezint numrul de grame de iod fixat (prm adiie) de 100 g prob de analizat; masa probei de analizat esie funcie de valoaiea indicelui de iod, iar valorile acestuia sunt date n tabel: Masa probei funcie de indicele de iod Valoarea indicelui de Iod l) pn Iii 20 2)de la2l -60 3) de la 61-100 4) peste 100 Masa probei in grame 1,00 0,5 - 0,25 0,25-0,15 0,15-0,1

(V2 V1) * 0,01269 * 100 II = a n care: V1 = ml de tiosulfat de sodiu 0,l M pentru titrarea martorului; V2 =ml. de tiosulfat de sodiu 0,l M pentru titrarea probei de analizat; A = masa probei de analizat 0,01269 - numarul de grame de iod corespunztor la l ml tiosulfat de sodiu 0,l M De subliniat, c un consum mai mare de 1/2 din volumul suluiei de monobromur de iod 0,1 M impune repetarea determinrii indicelui de iod, cniarind o proba mai mic pentru analiz. DETERMINAREA INDICELUI DE ACIDITATE (FR X) Prin indice de aciditate se nelege numrul de miligrame de hidroxid de potasiu necesar pentru neutraliyarea acizilor grai liberi coninui n l g prob de analizat (uleiuri volatile, uleiuri grase, balsamuri, ceruri etc). Tehnica de lucru: Se cntresc la balana analitic 5 g proba de anali zat, daca nu se prevede altfel. Se dizolv n 50 ml amestec, format din vo lume egale de alcool i eter neutralizat n prealabil la fenolftalein soluie, (dac este necesar, dizolvarea se efectueaz prin nclzire pe baia de ap, la reflux) i se titreaz cu hidroxid de potasiu 0,1 mol/l n ap pn la coloraie roz. Indicele de aciditate se: calculeaz conform formulei: IA = 5,61 . V m

n care: IA indice de aciditate; V volumul de hidroxid de potasiu 0,1 mol/1 in apa folosit la titrare (in mililitri), m masa probei luate n lucrn (n grame); 5,61 numrul de miligrame de hidroxid de potasiu corespunztor la l ml hidroxid de potasiu 0,1 mol/1 in ap r Daca n timpul titriii apare o tulbureal se mai adaug amestec de alcool-eter pna la redizolvare. Observaie: n cazul balsamurilor se ia n lucru l g proba de analizat. DETERMINAREA INDICELUI DE ESTER (FR X) Prin indice de ester se nelege numrul de miligrame de hidroxid de potasiu necesar pentru neutralizarea acizilor grai rezultai din saponificarea a 1 g prob de analizat. Indicele de ester se calculeaz conform formulei:

IE = IS IA
n care: IE indice de ester; IS indice de saponificare; IA indice de aciditate. DETERMINAREA INDICELUI DE SAPONIFICARE (FR X) Prin indice de saponificare se nelege numrul de miligrame de hidroxid de potasiu necesar pentru neutralizarea sumei de acizi liberi i acizi rezultai din saponificarea a l g prob de analizat.

Tehnica de lucru: la 2 g prob de analizat, cntrit la balana analitic se adaug 25,0 ml hidroxid de potasiu 0,5 mol/l n alcool, ntr-un balon cu dop rodati se nclzete la fierbere, pe baia de ap, la reflux, pn nu se mai observ pe suprafaa lchidului picaturi de grsimi (circa 30-60 min). Se diluiaz soluia cu 25 ml ap proaspt fiart i racit la circa 80 0C, se adaug fenolftalein soluie i se titreaz imediat cu HCl 0,5 mol/l pn la dispariia coloraiei roz. Paralel se ee efectuez proba martor. Indicele de saponificare se calculeaz astfel: (V1 V2) . 28,05 IS = m n care: IS indice de saponificare; V1 volumul de HCl, folosit la titrarea probei martor (ml); V2 volumul de HCl, folosit la titrarea probei luate n lucru (ml); M masa probei luate n lucru (g); 28,05 numrul de miligrame de KOH care corespunde 1 ml KOH 0,5 mol/l n alcool. SUBSTANE NESAPONIFICABILE (FR X) Prin substane nesaponjficabile se neleg substanele nevolatile la 1050C, obinute din uleiuri, ceruri etc., dup. saponificare cu un hidroxid alcalin i extracie cu un solvent organic, Tehnica de lucru . La 5 g proba de analizat, cntrite la balana analitica, se adaug 50 ml hidroxid de potasin (R) 2 mol/1 n alcool (R), ntr-un balon cu dop rodat i se nclzete n baia de ap, la reflux, timp de l or, agitnd din cnd n cnd. Coninutul balonului se aduce cantitativ ntr-o plnie de separare, prin splarea balonului si a refrigerentntului cu 100 ml api nclzita la aproximativ 80 C. Dup rcire, soluia din plnie se agit, cu precauie, de trei ori cu cte l00 ml eter (R). Extractele eterice, reunite ntr-o alt plnie de separare, se agit, cu precauie, de trei ori cu cte 40 ml ap. Dup separarea i ndeprtarea stratului apos, stratul eteric se spal de trei ori alternativ cu cte 40 ml hidroxid de pota siu (R) 30 g/1 si 40 ml apa. n continuare, soluia eteric se spal, n repetate rnduri, cu cte 40 ml ap, pn cnd apele de splare snt neutre la fenolftalein-soiuie (I). Soluia eteric se filtreaz cantitativ prin sulfat de sodiu anhidru (R), ntr-un balon n prealabil cintrit. Eterul se distileaz n baia de ap la aproximativ 45 C, pn la sicitate, iar la reziduu se adaug 6 ml acetona (R). Se nclzete pe baia de ap pn la ndeprtarea acetonei i balonul cu reziduu se usuc la etuv, la 105 0C pn la mas constant. Reziduul obinut reprezint substanele nesaponificabile si se raporteaz la 100 g produs vegetal. Reziduul se dizolv n 20 ml alcool (R) neutralizat n prealabil la fenolftalein-soluie (I) i se titreaz cu hidroxid de potasiu 0,1 mol/1 n alcool pn la coloraie roz. Folosirea la dozare a unui volum de hidroxid de potasiu 0,1 mol/l in alcool mai mare de 0,2 ml arat c separarea celor doua straturi, apos i eteric, a fost incomplet i. determinarea trebuie repetat. PUNCT DE FIERBERE (FR X) Punctul de fieibere al unui lichid este temperatura corectat la care presiunea de vapori a lichidului este egal cn 101,3 kPa (760 mmHg). Pentru determinarea punctului de fieibere se folosete o eprubet prevzuta cu un dop perforat la mijloc, astfel nct sa se poat introduce un termometru la care se ataeaz un tub capilar nchis la partea superioar. Dopul este prevzut lateral cu uu an longitudinal. Eprubeta se introduce ntr-un balon care conine parafin lichid (R).

Tehnica de lucru. Lichidul de analizat se introduce n epiubet i termometrul cu tubul capilar se cufunda n lichid. nclzirea se efectueaz treptat, astfel nct temperatura s creasc eu 2 30C/min. La nceput are loc o uoar degajare de bule de gaz de la captul inferior al tubului capilar. n momeutul cnd se ajunge la punctul de fierbere i n lichid apare un lan continuu de bule de gaz, becul se ndeprteaz. Viteza de degajare a bulelor de gaz scade i cnd degajarea acestora nceteaz i lichidul are tendina de a fi absorbit n tubul capilar termometrul arat temperatura de fierbere. Dac determinarea se efectueaz la o alt presiune, diferit de presiunea normal, temperaturile de fierbere citite trebuie corectate pentru presiunea normal, conform formulei : t1= t2 +k(p1 p2) n care: t1 temperatura corectat ; t 2 temperatura citit; k factor de corecie prevzut n tabel ; p1 101,3 cnd presiunea barometiic este msurat n kilopascali sau 760 cnd presiunea barometrk este mturat n milimetri coloali& du mereur ; p a = presiunea haromttric din timpul dctciminiii, Valoarea factondui de corecie (Jt) depinde de puntinl de fitrbere al de analizat, coufoirn prevtderiTor din uimatorul tabel: Temperatura de distilare Factorul de corecie 0 Pn la 100 C 0,30 0 0 Peste 100 C, pn la 140 C 0,34 Peste 140 0C, pn la 190 0C 0,38 0 0 Peste190 C, pn la240 C 0,41 Peste 240 0C 0,45 VISCOZITATE (FR) Viscozitatea este proprietatea lichidelor n timpul curgerii de a opune rezisten la alunecarea a dou straturi nvecinate. Proprietile de curgere ale unui lichid se refer la rezistena acestuia fa de o for de forfecare aplicat asupra sa . Din acest punct de vedere se disting : sisteme de curgere newtonien, a cror resisten la forfecare crete liniar cu viteza, de forfecare (viscozitatea rmne constant indiferent de viteza de forfecare aplicat in timpul determinrii) i sisteme de curgere nenewtoniene, a cror viscozitate este dependent de viteza de forfecare aplicat (dac se efectueaz o determinare la o singur vitez de forfecare se obine o viscozitate aparent). Vscozitatea dinamic sau absolut ( ) se exprim n sistemul CGS n poise(P). Un lichid are viscozitatea de un poise cnd o for de o dyn deplaseaz cu o vitez de l cm/s dou straturi de lichid care se gsesc la o distan de l cm unul fa de cellalt i au o suprafa de 1cm 2 fiecare. Submultiplul curent folosit este centipoise (1 cP =0,01 P). n SI, de unitatea 2 de viscozitate dinamic este pascal -secund (Pa s = N s m ) ; submultiplul folosit este milipascal-secund (mPa s). l cP = l mPa S . Viscozitatea dinamic a apei la 20,2 C este l cP. Viscozitatea cinematic ( ) a unui lichid este raportul dintre viscozitatea dinamic a lichidului i densitatea acestuia la aceeai temperatur. n sistemul CGS, unitatea de viscozitate cinematic se numete stockes (St) ; submultiplul curent folosit este centistockes (l cSt =0,01 St). 1 n SI unitatea de viscozitate cinematic este metru ptrat pe secund (m 2 s ); submultiplul curent 2 1 folosit este milimetru ptrat pe secund (mm s ).

Viscozitatea relativ sau raportul de viscozitate (rel ) este raportul dintre viscozitatea dinamic a unui lichid la o temperatur dat i viscozitatea dinamic a unui lichid de referin, la aceeai temperatur. Ca lichid de referin se folosete apa, dac nu se prevede altfel.n domeniul soluiilor diluate de polimeri, dac nu se prevede altfel, se consider rel t s /t 0 , n care t s =timpul de curgere al soluiei i t 0 =timpul de curgere al solventului. Viscozitatea intrinsec (intern, caracteristic) sau numrul limit de viscozitate lim rel 1 ln rel , mrime folosit n domeniul polimerilor, poate fi determinat prin c lim c extrapolarea uneia din curbele (rel /c=f(c), pentru c=0. n domeniul soluiilor diluate de polimeri, graficele se prezint ca nite drepte care au pante diferite, dar prin extrapolare la concentraia c = 0 ele se ntlnesc n acelai punct pe ordonat; ordonata la origine a punctului comun, obinut prin extrapolare, reprezint viscozitatea intrinsec. Practic, se prepar cel puin patru soluii de concentraii diferite (% m/V), prevzute n monografia respectiv, i se determin viscozitile relative cu viscozimetrul prevzut i la temperatura prevzut. Pe un grafic se nscriu pe axa absciselor concentraiile soluiilor (c) iar pe axa ordonatelor valorile 1 obinute prin aplicarea uneia din formulele : ( rel )/c sau 1n rel /c. Punctul de intersecie cu axa ordonatelor a dreptei care unete punctele obinute reprezint valoarea viscozitii intrinsece . Viscozitatea intrinsec are dimensiunile inversului concentraiei, adic ml/g sau dl/g. Viscozitatea convenional Engler este raportul dintre timpul de curgere n viscozimetrul Enngler a 200 ml lichid, la. temperatura (prevzut n monografia respectiv) la care se efectueaz determinarea i timpul de curgere al unui volum egal de ap ap la 20 C ; se exprim n grade Engler (E) Viscozitatea aparent reprezint valoare viscozitii obinute pentru sistemele de curgere nenewtoniene n funcie de tipul viscozimetru folosit, de umiditatea substanei, de concentraia i de modul de preparare a dispersiei, de durata i de temperatura de agitare, precum i de perioada de repaus anterioar determirii. Determinarea viscozitii. Aparatele pentru determinarea viscoztii se aleg n funcie de proprietile decurgere ale lichidului. Se folosesc: aparate pentru determinarea timpului de curgere: v iscozimetrul cu capilar (Ostwald, Ubbelohde), viscozimetrul cu orificiu (Engler), viscozi metrul cu bil (Hoppler) ; aparate pentru determinarea forei de forfecare: viscozimetrul rotaional (Brookfield etc). Determinarea viscozitii lichidelor newtoniene se efectueaz cu aju torul viscozimetrelor cu capilar, dac nu se prevede altfel. Determinarea viscozitii lichidelor nenewtoniene se efectueaz cu ajutorul viscozimetrelor rotaionale, dac nu se prevede altfel, La viscozimetrele Ostwald i Ubbelohde se determin timpul de curgere al unui volum de lichid i viscozitatea se calculeaz conform formulei : =kt n care : = viscoztatea. dinamic ; k = constanta aparatului ; t = timpul de curgere (n secunde) ; =densitatea lichidului de analizat. La viscozimetrul Engler se determin viscozitatea se calculeaz, conform formulei: timpul de curgere a 200 ml lichid si

1 1cSt=1mm 2 s

Et =

n care : E t = viscozitatea convenional Engler la temperatura la care se efectueaz determinarea (n grade Engler) ; t = timpul de curgere a 200 ml lichid la temperatura (prevzut n monografia respectiv) la care se efectueaz determinarea (n secunde); K = constanta aparatului (timpul de curgere a 200 ml ap la 20 C) (n secunde). La viscozimetrul Hppler se determin timpul de alunecare prin rostogolire a unor bile de densiti i dimensiuni diferite, pe o distan standardizat, n interiorul unui tub calibrat n care se afl lichidul de analizat. Viscozitatea se calculeaz conform formulei : = kt (p b - ) n care:

= viscoizitatea dinamic;
K= constanta bilei; t= timpul de alunecare prin rostogolire a bilei (n secunde); s = densitatea bilei ; = densitatea, lichidului de analizat. Cnd constanta aparatului sau constanta bilei nu snt cunoscute, aces tea se determin cu ajutorul unui etalon adecvat sau cu ajutorul apei ( C = 1cP; C = 0,895 cP). 20 , 2 25, 0 Timpul de curgere la vicozimetrie Ostwald i Ubbelohde i timpul de alunecare prin rostogolire al bilei la viscozimetrul Hppler trebuie s se ncadreze ntre 100 i 300 s. Msurarea timpului n ambele cazuri se efectueaz cu ajutorul unui cronometru cu o precizie de 0.2 s. naintea determinrii se ateapt 1520 min, astfel nct lichidul de anali zat s ating temperatura dorit i s se elimine eventualele bule ele aer. Timpul reprezint valoarea medie a cel puin trei determinri. Se va acorda atenie la filtrarea lichidelor. La determinarea viscozitii variaiile de temperatur nu trebuie s depeasc 0,1C. La viscozimetrul rotaional (de exemplu viscozimetrul Brookfield) se msoar mrimea cuplului de fore necesar pentru a nvinge rezistena la rotire a unui cilindru sau disc n interiorul lichidului de analizat. n funcie de viscozitatea lichidului de analizat se folote un anumit corp de imersie i o vitez de rotaie corespunztoare. Pentru a se calcula viscozitatea n centipoise, spetificaiile de pe cadranul aparatului se multiplic cu cifra corespunztoare corpului de imersie i a vitezei nscrise pe o nomogram anexat aparatului. n cazul determinrilor viscozimetrice la dextran , viscozimetrul Ubbelohde folosit trebuie s aib volumul bulei superioare de l - 2 ml, diametrul tubului capilar de cel mult l mm, lungimea tubului de cel puin 100 mm, astfel nct timpul de curgere al apei s fie de cel puin 100 s, iar rezervorul care servete la efectuarea direct a diluiilor, de aproximativ 30 ml. Se introduc n viscozimetru 8,00 ml soluie filtrat de dextran 2% m/V i se msoar timpul de curgere. Se dilueaz succesiv soluia, direct n viscozimetru, favoriznd barbotarea aerului, de dou ori cu cte 3,00 ml ap filtrat i n final cu 8,00 ml ap filtrat, msurnd de fiecare dat timpii de curgere. La calcularea viscozitilor relative se ine seama de concentraiile diluiilor rezultate: 8 la 11, 8 la 14 respectiv 8 la 22 din soluia iniiala a dextranului (2% m/V), de timpii de curgere ai diluiilor respective, de timpul de curgere al apei, de densitatea apei i de densit ile diluiilor, la temperatura la care se efectueaz determinarea (20,0 0,1 C). Densitile diluiilor se calculeaz conform formulei: D = 1,0000 +0,004c in care: d = densitatea diluiei; c = concentraia diluiei (% m/V).

Dac determinrile se efectueaz la temperaturi apropiate (5 C) se pot efectua corecii folosind 3 u i anume pentru Dextran 70 = 1,0 10 coeficienii de temperatur, dl/g; pentru 3 Dextran 40 = 0,610 dl/g Pentru sistemele de curgere nenewtoniene (carboximetilceluloz sodic, metilceluloz etc), determinarea viscozitii se efectueaz la un anumit tip de viscozimetru i n condiii standardizate. Determinarea se efectueaz pe dispersia substanei ca atare (neuscat, dac nu se prevede altfel); concentraia dispersiei trebuie s fie 2% m/V, calculat pentru substana far umiditate. Dispersia se etectueaz prin agitarea substanei cu ap nclzit la aproximativ (60 C, timp de l h, ntr-un pahar de laborator cu un agitator cu palete, cu 200 rot/min. Dup un repaus de 6 h, la 20 C se efectueaz zece determinri cu viscozimetrul Hppler, folosind n calcule valoarea medie a ultimelor cinci determinri. DETERMINAREA INDICELUI DE PEROXID Prin indice de peroxid se nelege numrul de mililitri de tiosulfat de sodiu 0,01 mol/l oxidat de iodul eliberat din acidul iodhidric prin aciunea peroxizilor din 1 g prob de analizat. Tehnica de lucru : 5 g prob de analizat, cntrite la balana analitic, se dizolv, prin agitare sau prin nclzire, ntru-un amestec format din 18 ml acid acetic (R) i 12 ml cloroform (R), ntru-un flacon cu dop rodat. Dup rcire se adaug o soluie proaspt preparat din 1 g iodur de potasiu (R) i 1 ml ap i se agit energic timp de 1 min. Se adaug 30 ml ap i se titreaz cu tiosulfat de sodiu 0,01 mol/l pn la coloraie galben-deschis. Se adaug 2 ml amidon-soluie (I) i se continu titrarea, agitnd energic, pn la decolorare. n paralel, se efectueaz determinarea cu o prob-martor. Indicele de peroxid se calculeaz conform formulei: Ip=10(V2-V1)/m n care: Ip =indice de peroxid; V1=volumul de tiosulfat de sodiu 0,01 mol/l folosit la titrarea probei-martor (n mililitri); V2 = volumul de tisulfat de sodiu 0,01 mol/l folosit la titrarea probei luate n lucru (n mililitri); m=masa probei luate n lucru (n grame). PARTE PRACTIC Se determin parametrii de calitate n conformitate cu metodele redate n compartimentul Material informativ: Determinarea solubilitii (sulfat de magneziu, acid glutaminic, acid boric, sulfat de cupru,tetraborat de sodiu, terpin hidrat, streptocida solubil, acetat de potasiu, acid ascorbic, paracetamol, cloramfenicol, furacilin.); Aprecierea aspectului soluiei; Determinarea densitii relative (alcool etilic, glicerin); Determinarea indicilor de aciditate, de hidroxil, de ester, de saponificare, de iod, de peroxid (ulei de ricin, ulei de cacao, ulei de camfor, ulei de terebintin);

Bibliografia
1. Conspectul leciei 2. Farmacopea romn. Ediia X-a Bucureti: Editura medical, 1993.-1315 p.

3. : . 1, I ., .: , 1987. 336 . 4. : . 2, I ., .: , 1989. 400 . 5. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. I. Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 495 p. 6. Boji M., Roman L., Sndulescu R., Oprean R. Analiza i Controlul medicamentelor.Vol. II. Cluj-Napoca: Editura Intelcredo, 2003. 768 p. 7. abilev F.V. Chimie farmaceutic, Chiinu: Universitas, 1994.- 675 . 8. .. .- .: , 1985. 768 .