CARCINOMUL HEPATOCELULAR Epidemiologie i etiologie Carcinomul hepatocelular este una din cele mai obinuite tumori n lume.

El este deosebit de frecvent n regiuni din Asia i Africa subsaharian, unde incidena anual este de pn la 500 de cazuri la 100000 de locuitori. n Statele Unite i Europa de vest este mult mai rar, fiind rspunztor de numai 1-2% din tumorile maligne la autopsie. Carcinomul hepatocelular este de pn la patru ori mai frecvent la brbai dect la femei i apare, de obicei, ntr-un ficat cirotic. Incidena atinge un vrf n decadele a cincea, a asea de via n rile vestice, dar cu una-dou decade mai devreme n regiuni cu prevalen nalt a carcinomului hepatic din Asia i Africa. Motivul principal al incidenei ridicate a carcinomului hepatocelular n zone din Asia i Africa este frecvena infeciei cronice cu virusul hepatitei B (VHB) i virusul hepatitei C (VHC). Aceste infecii cronice duc frecvent la ciroz, care ea nsi este un factor important de risc pentru carcinomul hepatocelular (riscul de cancer hepatic ntr-un ficat cirotic este de 3% pe an); 60-90% din aceste tumori apar la pacienii cu ciroz macronodular. Rolul VHB ca factor etiologic a fost demonstrat destul de convingtor. Studiile din regiunile Asiei, unde carcinomul hepatocelular i infecia cu VHB sunt prevalente, au artat c incidena n timp a acestui cancer este de aproximativ 100 de ori mai mare la indivizii cu dovezi ale infeciei cu VHB dect la cei neinfectai. n China, riscul de a dezvolta carcinom hepatocelular n cursul vieii

la pacienii cu hepatit B cronic se apropie de 40%. La pacienii cu infecie VHB i carcinom hepatocelular, ADN-ul VHB poate fi integrat n ADN-ul genomic al gazdei, att n celulele tumorale, ct i n hepatocitele adiacente neimplicate. n plus, pot exista modificri ale expresiei genelor, prin rearanjamente cromozomiale, mutaii inserionale sau prin activitatea transactivatorie transcripional a regiunilor X i pre-S2 ale genomului VHB. Aceste alterri apar, probabil, n timpul proceselor de lezare i reparare celular hepatic. De la descoperirea virusului hepatitei C ca agent responsabil pentru majoritatea cazurilor de hepatit non-A, non-B, din ce n ce mai multe dovezi au implicat VHC n apariia carcinomului hepatocelular. La unii pacieni, poate fi demonstrat prezena att a VHB, ct i a VHC, dar evoluia clinic a malignitii hepatice la aceti pacieni nu pare s difere de cea n care e implicat un singur virus. n zonele cu prevalen nalt exist o deosebire, n ceea ce privete momentul debutului, ntre carcinomul hepatocelular asociat cu infecia VHB i cel asociat cu infecia HVC. n Asia, VHB este dobndit la natere prin transmitere perinatal, n timp ce infecia cu VHC este dobndit n principal la maturitate, prin transfuzii de snge. n mod corespunztor, carcinomul hepatic apare cu 10-20 de ani mai devreme la cei care au hepatit B toat viaa dect la persoanele cu hepatit C dobndit la maturitate. Analizele retrospective indic faptul c apariia carcinomului hepatocelular este situat n timp la aproximativ 30 de ani de la infecia cu VHC i aproape exclusiv la pacienii cu ciroz. Orice agent sau factor care contribuie la leziuni cronice, uoare ale celulelor hepatice i la mitoze, face ADN-ul hepatocitar mai susceptibil la alterri genetice. Astfel, aa cum s-a artat mai sus, boala hepatic cronic de orice tip este un factor de risc i predispune la dezvoltarea carcinomului celulelor hepatice. Aceste afeciuni includ boala hepatic alcoolic, deficiena de 1-antitripsin, hemocromatoza i tirozinemia. n Africa i China de sud, B1 aflatoxina este un risc important pentru sntatea public. Aceast micotoxin pare s induc o mutaie foarte specific n codonul 249 din gena de supresie tumoral. Pierderea, inactivarea sau mutaia genei p53 au fost implicate n tumorogenez i este una dintre cele mai obinuite alterri genetice prezente n cancerele umane. Astfel, VHB i aflatoxina B1 au fost implicate n patogeneza carcinomului hepatocelular n regiuni din Africa i sudul Chinei, unde ambii ageni sunt prevaleni. n ceea ce privete predominana masculin a cancerului hepatic, factorii hormonali pot s joace i ei un rol. Tumorile hepatocelulare pot aprea dup administrarea ndelungat a steroizilor androgeni, dup expunerea la dioxid de toriu sau clorur de vinil i, posibil, dup expunerea la estrogeni, sub form de contraceptive orale. Semne clinice i de laborator Cancerele ficatului pot scpa iniial recunoaterii clinice, deoarece ele apar deseori la pacieni cu ciroz, iar semnele i simptomele pot sugera
2

progresia bolii de baz. Cele mai frecvente semne la prezentare sunt durerile abdominale, cu detectarea unei mase abdominale n cadranul drept superior. Poate exista o frectur sau un suflu deasupra ficatului. Ascita hemoragic apare la aproximativ 20% din cazuri. Icterul este rar, cu excepia cazului n care exist o deteriorare semnificativ a funciilor ficatului sau o obstrucie mecanic a ductului biliar. Creterile serice ale fosfatazei alcaline i alfa fetoproteinei (AFP) sunt obinuite (vezi mai jos). Un tip anormal de protrombin, des-carboxiprotrombina, este detectabil i, n general, se coreleaz cu creterile de AFP. Un mic procent din pacienii cu carcinom hepatocelular au semne de sindrom paraneoplazic; eritrocitoza poate fi rezultatul activitii eritropoetin-like a tumorii; hipercalcemia poate rezulta dintr-o secreie a unui hormon paratiroid-like. Alte manifestri pot include hipercolesterolemia, hipoglicemia, porfiria dobndit, disfibrinogenemia i criofibrinogenemia. Procedurile imagistice folosite pentru a detecta tumorile hepatice includ echografia, TC, RMN, angiografia arterei hepatice i scintigrafia cu techneiu 99 m. Echografia este folosit frecvent n screeningul populaiilor cu risc mare i ar trebui s fie prima procedur dac se suspecteaz carcinomul hepatocelular; este mai ieftin dect tomografia, este relativ sensibil i poate detecta majoritatea tumorilor mai mari de 3 cm. Totui, RMN-ul este folosit cu o frecven din ce n ce mai mare. Nivele de AFP mai mari de 500 g/L sunt gsite la aproximativ 70-80% din pacienii cu carcinom hepatocelular. Nivele mai mici pot fi gsite la pacieni cu hepatit acut sau cronic. Prezena i persistena nivelelor serice mari de AFP (peste 500-1000 g/L) la un adult cu boal hepatic i fr o tumoare gastrointestinal evident sugereaz carcinomul hepatocelular. Un nivel n cretere sugereaz progresia tumorii sau recurena dup rezecie hepatic sau modaliti terapeutice, precum chimioterapia sau chimioembolizarea. Biopsia hepatic percutan poate fi diagnostic dac fragmentul se recolteaz dintr-o zon localizat prin echografie sau TC. Deoarece aceste tumori tind s fie vascularizate, biopsia percutan trebuie fcut cu precauie.
3

Examenul citologic al lichidului de ascit este invariabil negativ pentru celulele tumorale. Ocazional, pot fi folosite laparoscopia sau minilaparotomia, pentru a permite biopsia hepatic cu vizualizare direct. Aceast abordare are avantajul suplimentar c identific uneori pacienii care au o tumor localizat, rezecabil, ce se preteaz la hepatectomie parial. TRATAMENT Evoluia bolii evidente clinic este rapid; dac nu sunt tratai, majoritatea pacienilor mor n 3-6 luni de la diagnostic. Cnd carcinomul hepatocelular este detectat foarte timpuriu prin screening seriat cu AFP i echografii, este posibil supravieuirea de 1-2 ani, precum i rezecia. n anumite cazuri selecionate, terapia poate prelungi durata de via. Rezecia chirurgical ofer singura ans de vindecare; oricum, puini pacieni au o tumor rezecabil n momentul prezentrii, datorit cirozei ca boal de baz, implicrii ambilor lobi hepatici sau metastazelor la distan (localizrile frecvente sunt plmnul, creierul, oasele i glandele suprarenale), iar supravieuirea la 5 ani este mic. Pentru pacienii cu risc mare de a face carcinom hepatocelular, cum sunt pacienii pozitivi pentru antigenul de suprafa al hepatitei B (HBs Ag) i pacienii cu ciroze (inclusiv cele determinate de hepatita cronic C), au fost iniiate programe de screening pentru a identifica tumorile mici, atunci cnd sunt nc rezecabile. Deoarece 20-30% din pacienii cu carcinom hepatocelular precoce nu au niveluri crescute de AFP circulant, se recomand screeningul ultrasonografic, precum i determinarea AFP. ntr-un studiu din Orientul ndeprtat, persoanele HBs Ag-pozitive, cu sau fr boal hepatic, au fost supuse unui screening seriat; a fost identificat un numr de pacieni cu tumori mici, subclinice i s-a fcut rezecie chirurgical. Observaiile de urmrire au artat o rat de supravieuire la 5 ani, n acest grup, de 70% i o rat de supravieuire la 10 ani de 50%. Oricum, aceti pacieni asiatici erau neobinuii prin aceea c ei nu aveau o boal hepatic sau aveau una minim, iar tumorile lor aveau tendin de a fi unifocale sau ncapsulate. Observaiile contrasteaz cu un studiu pe o populaie numeroas de pacieni italieni cu ciroz, asociat n majoritate cazurilor cu infeciile cronice cu VHB i/sau HVC; screeningul la fiecare 3-12 luni a permis detectarea unei incidene anuale a cancerului de 3% n aceast cohort, dar n majoritatea cazurilor nu s-a reuit atingerea scopului de detectare timpurie a bolii tratabile chirurgical. Transplantul hepatic poate fi considerat o opiune terapeutic, dar recurena tumorii sau metastazele dup transplantare i-au limitat utilitatea. Alte abordri includ (1) embolizarea arterei hepatice cu chimioterapie (chimioembolizare), (2) ablaie prin injectare percutan de alcool ghidat echografic, (3) crioablaie ghidat echografic, (4) imunoterapie cu anticorpi monoclonali marcai cu ageni citotoxici i (5) terapie genetic cu vectori retrovirali coninnd gene ce exprim ageni citotoxici.

Prevenirea este strategia preferat. Vaccinul antihepatit B poate preveni infecia i sechelele ei. Tratamentul cu interferon scade riscul de apariie a cancerului hepatic la pacienii cu ciroz i hepatit cronic activ tip C. BIBLIOGRAFIE: Harrison Principiile medicinii interne, ediia a XIV-a, Editura Teora, Bucureti