Lecia la tema : Intoxicaii cu medicamente antimicrobiene i antiparazitare. Planui leciei : 1. Sulfamide antimicrobiene. 2. Preparate antituberculoase. Izoniazida. 3. Preparate antimalarice.

ice. Chinina . 4. Preparate antibiotice. 5. Reacii adverse produse la nivelul esuturilor.

 Sulfamidele antimicrobiene prezint implicaii toxicologice n special prin reaciile adverse pe care le produc. S-au nregistrat i accidente terapeutice i mai rar tentative de sinucidere. Din punct de vedere chimic, aceste substane sunt derivai ai p-aminobenzen sulfonamidei. Se prezint sub form de pulbere cristalin, insolubil n ap, solubil n solveni organici.

 Farmacocinetic. Cu excepia sulfamidelor folosite pentru antisepsia intestinal (ftalazol), se absorb rapid la nivelul tubului digestiv i se distribuie n toate esuturile organismului. Cele mai multe sulfamide se biotransform prin acetilconjugare la nivelul gruprii NH2. Metaboliii acetilai (sunt mai puin activi, dar mai toxici dect forma netrasformat (unii se depun la nivelul tubular renal ); se mai biotransform prin hidroxilare urmat de conjugare i la nivelul radicalilor n funcie de natura lor. Se elimin n form netransformat i ca metabolii, mai ales pe cale renal.

 Toxicodinamie. Aciunea toxic se manifest prin hematoxicitate (prin inhibiie medular i mecanism alergic) producnd hemoliz i methemoglobinemie. Sulfamidele prezint hematotoxicitate i nefrotoxicitate.

 Simptomatologie. Intoxicaia acut se manifest prin greuri, vom, dureri abdominale, tulburri neuropsihice (stare confuzional, agitaie, vertij), tulburri hepatice, hemoliz i tulburri renale. Tulburrile renale sunt cele mai frecvente, manifestndu-se prin leziuni tubulare i insuficien renal acut. Cele mai grave efecte adverse sunt tulburrile hematologice ce se manifest prin leucopenie cu granulopenie (uneori agranulocitoz), trombocitopenie i anemie aplastic.

Accidente grave se nregistreaz prin hemoliz, nsoit de methemoglobinemie. Sulfamidele mai produc tulburri renale grave, consecutive leziunilor tubulare (manifestare prin hematurie, albuminurie, cilindrurie, oligurie), tulburri hepatice ( uneori hepatit), tulburri digestive (greuri, vom), tulburri neuropsihice (cefalee, ameeli, astenie, polinevrite) i manifestri alergice (erupii cutanate, febr medicamentoas). Sulfamidele sunt incluse n lista medicamentelor teratogene.

 Tratament. n intoxicaia acut se aplic epurarea gastric i renal (diurez osmotic alcalinizat) i terapie simptomatic. Analiza toxicologic. Se izoleaz cu solveni organici din mediu acid, se identific i se dozeaz prin intermediul izoderivailor.

 Preparate antituberculoase. Izoniazida. Prezint implicaii toxicologice prin intoxicaiile acute sub forma sinuciderilor sau accidentelor terapeutice (mai rar) i reacii adverse produse. Reprezint pulbere cistalin, solubil n ap. Izoniazida este condiionat sub form de comprimate (0,05 g, 0,10 g) i soluii injectabile. Farmacocinetica. Izoniazida se absoarbe rapid la nivelul tubului digestiv.

 Nivelul sanguin se menine ridicat. Se biotransform prin acetilconjugare, prin transformare n izonicotinamid, acid izonicotinic (care se conjug cu glucina), N-oxidul lui, admindu-se i formarea diizonicotinhidrazidei. Se elimin rapid pe cale renal sub form netransformat i ca metabolii.

 Toxidinamie. Aciunea toxic se manifest la nivelul SNC, prin excitante i deprimante, fiind afectate funciile respiratorii i cardiocirculatorii. Izoniazida inhib MAO. Doza letal pentru adult este apreciat la 8-10 g.

 Simptomatologie. Intoxicaia acut se manifest prin tulburri neuropsihice (hiperreflectivitate osteotendonoas, agitaie, stare confuzional, convulsii tonico-clonice, com), tulburri respiratorii (hipersecreie bronic i deprimarea respiraiei), tulburri cardiovasculare (hipotensiune, stare de oc, stop cardiac). Moartea survine prin stop respirator i cardiac. Efectele adverse se manifest prin tulburri digestive (greuri, vom, uscciunea gurii, rar diaree, mai frecvent constipaie), tulburri neuropsihice, tulburri renale frecvente (tulburri de miciune).

 Aciune anabolizant, mai rar manifestri alergice, modificri hematologice (leucopenie uoar, extrem de rar agranulocitoz, trombocitopenie) i tulburri hepatobiliare. Pentru evitarea acestor efecte adverse, se impune pruden n aplicarea tratamentelor la copil, la diabetici. Tratament. n intoxicaiile acute se aplic epurare gastric, diurez osmotic, tratamentul convulsiilor, al insuficienei respiratorii i circulatorii acute, se administreaz vitamina B6 i se aplic antibioticoterapie de proporie.

 Preparate antimalarice. Chinina este principalul alcaloid din scoara arborilor de Cinchona, originari din America de Sud. Implicaiile toxicologice ale chininei rezid n intoxicaiile acute prin supradozaj n cadrul utilizrii cu scop abortiv, mai rar tentative de sinucidere, intoxicaii acute accidentale, hipersensibilitate i efecte adverse. Chinina se prezint sub forma unei pulbere cristaline, cu gust amar, insolubil n ap, solubil n solveni organici.

 Farmacocinetic. Chinina se absoarbe la nivelul mucoasei intestinale. Se localizeaz n organele interne, se biotransform prin hidroxilare. Ali metabolii se produc prin oxidarea radicalului vinil i clivajul oxidativ al nucleului chinalitic de cel chinuclidinic, metabolit cu aciune hemolitic. Se elimin rapid (pn la 48 de ore) prin urin. Trece bariera placentar.

 Simptomatologie. Intoxicaia acut se manifest prin tulburri digestive (greuri, vom, diaree, dureri abdominale), tulburri senzoriale grave (hipoacuzie pn la surditate, nceoarea vederii, ngustarea cmpului vizual), tulburri neuropsihice, tulburri cardiovasculare, insuficien respiratorie, leziuni hepatice i renale. Formele foarte grave evolueaz spre com i insuficien circulatorie acut, moartea survine prin stop cardiorespirator.

 Efectele adverse se manifest prin tulburri auditive i vizuale, uneori tulburri digestive, neuropsihice, hematologice, renale. Este posibil apariia unor manifestri alergice la subiecii care manipuleaz chinina. Este inclus printre medicamentele teratogene. Tratamentul. n intoxicaia acut se aplic epurarea gastric i renal, asisten respiratorie i circulatorie, combaterea strii de agitaie, administrarea vitaminelor F, B1, B6, B12.

 Analiza toxicologic. Se izoleaz cu cloroform sau eter etilic din mediu alcalin. Se identific prin fluorescen albastr n U.V. n mediu de H2SO4 prin reacia eritrochininei i taleochininei. Se dozeaz prin msurarea fluorescenei.

 Preparate antimalarice de sintez.

Aceste substane produc intoxicaii prin accidente terapeutice, intoxicaii accidentale la copii n cadrul utilizrii cu scop de sinucidere. Dintre substanele antimalarice de sintez implicaiile toxicologice cele mai importante le au derivaii de 8aminochinolin i 4-aminochinolin.

 Farmacocinetica. Se absorb rapid la nivelul mucoasei intestinale. Derivaii de 8-aminochinolin se biotransform n mare proporie, iar derivaii de 4aminochinolin ntr-o proporie mai redus (5070% din clorochin se elimin sub form netransformat). 4-aminochinolinele se biotransform, n special, la nivelul radicalului prin N-oxidare, Ndezalchilare, dezaminare oxidativ urmat de oxidri succesive.

 Biotransformarea la nivelul nucleului chinolinic conduce la formarea de metabolii hidroxilai, O-demetilai, cu grupri chinonice i n final la un metabolit 5,6-dechinonic de 16 ori mai toxic (puternic hemolitic). Calea major de eliminare este renal. Derivaii de 4-aminochinolin se elimin lent.

 Toxicodinamie. Aciunea toxic a derivailor de 4aminochinolin se caracterizeaz prin neurotoxicitate, nefrotoxicitate i efecte cardiovasculare. Derivaii de 8aminochinolin prezint aciune hemolitic i methemoglobizant, toxicitate hepatic i renal.

 Simptomatologie. Intoxicaia acut cu derivai de 4aminochinolin se manifest prin apariia rapid a semnelor clinice i evoluia lor rapid. Intoxicaiile respective se exprim prin tulburri neuropsihice, respiratorii (dispnee pn la apnee), tulburri cardiovasculare (tulburri de ritm, hipotensiune, colaps), tulburri renale (aciune asupra parenchimului renal, oligurie).

 Letalitatea este relativ frecvent. Intoxicaia acut cu derivaii de 8aminochinolin se caracterizeaz prin tulburri digestive, cianoz, anemie hemolitic. Se mai nregistreaz hipotensiune pn la colaps.

 Efectele adverse ale derivailor de 4aminochinolin se traduc prin tulburri neurologice (cefalee, insomnii, tulburri vizuale), tulburri digestive (anorexie, greuri, colici abdominale), tulburri cardiovasculare, renale i erupii cutanate. Derivaii 8-aminochinolin produc grave reacii hematologice manifestare prin anemie hemolitic i methemoglobinemie la subiecii cu dificit n glucozo-6fosfatdehidrogenaz sau glutatioreductaz i la subiecii hipersensibili.

 Derivaii 8-aminochinolin mai produc pigmentarea tegumentelor, mucoaselor, tulburri neuropsihice (ameeli, insomnie, iritabilitate, agitaie psihomotorie, prin stimularea SNC) i manifestri digestive.

 Tratament. La intoxicaia acut cu derivaii de 4aminochinolin se aplic epurarea gastric i renal, terapie simptomatic (combaterea convulsiilor cu derivai barbiturici cu durat scurt de aciune), asistena respiratorie (tratamentul ocului). n intoxicaia cu derivat de 8-aminochinolin, n afar de epurarea gastric i renal, se aplic msurile de reconvertire a methemoglobinei n hemoglobin (albastru de metilen, Helthion), oxigenoterapie, iar n cazuri grave exangvinotransfuzie.

 Preparate antibiotice. Antibioticele produc o multitudine de reacii adverse, unele dintre ele de o gravitate deosebit. Reacii adverse produse la nivelul cilor de administrare. Aceste reacii sunt consecutive efectelor iritative locale. Prin administrarea oral se produc o serie de manifestri la nivelul tubului digestiv prin aciune direct. Printre antibioticele care produc efecte iritabile la nivelul tubului digestiv se amintesc tetraciclinele, eritromicinele, rimfampicina, rar cloramfenicolul.

 . Manifestrile clinice se traduc prin greuri, vom, dureri epigastrice, uneori diaree, stomatit (tatraciclinele). La polimixine efectele digestive se produc prin mecanism central asupra centrului vomei. Dup administrarea parenteral aciunea iritant local se manifest la nivelul muchiului. Dup administrarea i.m. penicilina, streptomicina, eritromicina produc dureri musculare; penicilinele, eritromicinele, tetraciclinele pot produce flebite i tromboflebite; streptomicinele, penicilinele pot determina aciunea iritant asupra meningelor manifestat prin greuri, vom, cefalee occipital, fotofobie.

 . n cazul streptomicinelor aceste efecte pot evolua spre forme foarte grave cu ascensiune termic, tulburri cerebeloase, respiratorii (dispnee), neuropsihice de tip excitant (delir, convulsii). Aplicarea antibioticelor pe tegumente poate produce manifestri de tip alergic: oc anafilactic, dermatite exfoliative, fotosensibilitate.

 Perturbrile biologice: dintre acestea manifestrile de dosminobism prezint o mare inciden la multe antibiotice administrate oral. Distrugerea unor germeni din tubul digestiv determin dezichilibrul microbian intestinal. n aceste condiii poate fi exacerbat flora fungic digestiv i s apar micoze, dintre care cele mai frecvente sunt candidozele. Pe plan clinic candidozele evolueaz prin stomatit, esofanringit, gastrit, enterocolit, rar septicemie candidozic.

 Dintre antibioticele curente care produc candidoze se amintesc tetraciclinele, cloramfenicolul, penicilina. Dizbacteriozele pot determina exagerarea virulenei unor microbi. Modificrile florei intestinale pot determina diverse avitaminoze. Reaciile alergice sunt provocate de majoritatea antibioticelor.

 Producerea lor e dependent de o serie de factori, printre care se amintesc: dozele i durata administrrii (efectele fiind mult mai intense dup tratamente ndelungate); repetarea tratamentului care poate conduce la creterea rescului reaciilor alergice cu agravarea tabloului clinic; termenul alergic preexistent i sensibilizarea ncruciat.

 Cea mai grav manifestare este ocul anafilactic (mai ales la pinicilin), care se produce dup 10-30 min de la administrare i evolueaz clinic prin stare de ru, anxietate, dispnee, tahicardie, hipotensiune, transpiraii reci, cianoz, colaps cardiovascular, exitus. Tratamentul ocului anafilactic se face prin administrarea de noradrenalin (i.v.), antihistaminice, preparate de cortizon (i.v.), oxigenoterapie.

 Alte manifestri alergice sunt: febra medicamentoas (cu incidena sczut) n tratamentul cu peniciline, streptomicine, tetracicline, canamicin, polimexine, novobiocin; edemul glotei (mai rar), mai ales dup tratament cu penicilin, care poate evolua spre exitus prin asfixie; reaciile cutanate provocate de majoritatea antibioticelor; unele tulburri respiratorii (accese broniolospastice),

 ntlnite la tratamentul cu penicilin i mai rar streptomicin; unele tulburri hepatice, cardiovasculare, o serie de tulburri hematologice (trombocitopenie, anemie, granulocitopenie, eozinofilie) provocate de doze mici de streptomicine, cloramfenicol, neomicin, novobiocin.

 Reacii adverse produse la nivelul esuturilor. Efecte neurotoxice. Penicilina i polimixinele n doze mari pot produce stri de excitaie nervoas cu convulsii. Printre efectele neurotoxice, tulburrile acustice i vestibulare sunt cele mai frecvente. Tulburrile vestibulare provocate de streptomicine, kanomicin, gentamicin se caracterizeaz prin vertij i ortostatism, imposibilitatea de a menine poziia ortostatic.

 . Aceste tulburri pot evolua spre manifestri mai grave, care fac imposibil desfurarea activitii subiectului. Tulburrile auditive date de streptomicine, kanomicin, neomicin sunt consecutive aciunii ireversibile la nivelul perechii a VIII-a a nervilor cranieni. Aceste tulburri se poteneaz prin asociere cu alte antibiotice cu structur aligozaharidic sau polipeptidic. Mai rar, neurotoxicitatea izeaz nervul optic (scderea aciutii vizuale n tratamente cu cloramfenicol i polimixine).

 Efecte nefrotice sunt : semnalate la 1/3 din antibiotice, n special la cele cu structur oligozaharidic i polipeptidic. Aciunea nefrotoxic se explic prin realizarea unor concentraii mici de antibiotice la nivelul nefronului (de 10-70 de ori mai mari dect nivelul sanguin). Este afectat filtrarea glomerular i n concordan crete permiabilitatea glomerular pentru proteine i hematii. Paralel se produce i afectarea tubular prin inhibarea procesului de resorbie.

 Manifestrile clinice se traduc prin albuminurile, hematurie, leucociturie, cilindrurie. Uneori afectarea renal nu determin semne clinice evidente, fapt ce permite agravarea nefrotoxicitii, leziunile renale evolund n aceste condiii spre forme grave, chiar insuficien renal acut. Cele mai grave efecte renale le produc kanomicina, neomicina, bacitracina, rifampicina, polimixinele, gentamicina, tetraciclinele. La asocierea antibioticelor cu efecte nefrotoxice pericolul accidentelor renale crete. Pe parcursul tratamentului se controleaz funcia renal.

 Efecte hematotoxice se produc ntr-o inciden sczut, dar prin gravitatea lor sunt considerate ca efecte adverse foarte severe. Unele antibiotice hematotoxice administrate n doze mari acioneaz direct prin mecanism medulotoxic. La doze mici hematotoxicitatea se produce prin mecanism alergic. Tulburrile hematice se manifest prin anemie, uneori anemie aplastic, leucopenie, granulocitopenie i chiar agranulocitoz (cloramfenicol, ristomicina), trombocitopenie.

 Efecte hepatotoxice: sunt interpretate prin mecanism toxic direct (citoliz produs de oxitetraciclin i clortetraciclin) sau steatoz produs de tetracicline, i prin mecanism colestatic (stretomicine, novobiocin, remfampicin, tetracicline).

 Efecte teratogene: se descriu cazuri de malformaii congenitale scheletice n etiologia crora s-a fcut responsabil tratamentul cu tetracicline n primul trimestru de graviditate. n lista medicamentelor teratogene mai sunt incluse eritromicina, streptomicina, novobiocina.

 Efecte patologice la nou-nscui: imaturarea proceselor de metabolizare i eliminare poate conduce la efecte grave la nounscui, consecutiv acumulrii dozelor. Aici se ncadreaz n special imaturarea funciei hepatice. Funciile glomerular i tubular ale nounscutului fiind reduse, se pot nregistra accidente prin supradozaj cu antibioticele care se elimin foarte activ pe cale renal (penicilinele, streptomicinele).

 Nivelul ridicat de novobiocin n laptele matern a condus la declanarea hemolizei masive cu sfrit letal. Datorit capacitii tetraciclinelor de a se fixa la nivelul zonelor de calcificare a oaselor i dinilor, n tratamente de lung durat la copii se poate inhiba creterea oaselor sau a dinilor n care s-au depozitat.

 Asocierea antibioticelor ntre ele sau alte medicamente poate determina o serie de reacii adverse. Asocierea sulfamidelor cu penicilin G produce potenarea efectelor penicilinei G prin competiie n transport i deci prin creterea consecutiv a concentraiei formei libere active. n asocierea cloramfenicolului cu anticoagulante cumarinice, tolbutamid, se produce inhibiie enzimatic.

 Probenecidul i oxifenilbutazona inhib eliminarea tubular a penicilinei G. Asocierea antibioticelor hepatotoxice mrete riscul producerii accidentelor renale. Utilizarea antibioticelor la animale poate conduce la apariia unor reacii adverse la om prin consumarea crnii sau a altor produse.