1

CARACTERISTICA GENERAL A REACIILOR IMUNE I ALERGICE

Alergia - reacia organismului la substanele de natur antigenic sau haptenic (antigene incomplete), au la baz reacii imune asociate cu leziuni celulare i inflamaie Alergia este o form patologic a reactivitii imune a organismului sensibilizat, caracterizat printr-un rspuns pervers la aciunea repetat a antigenului Reaciile imune sunt fiziologice i vizeaz restabilirea homeostaziei antigenice a organismului, nltur antigenul heterogen prin inflamaie subclinic (subpragal). Reaciile alergice cu imunitate umoral - hipersensibilitatea Reaciile alergice cu imunitate celular - hipersensibilitatea

de tip imediat

de tip ntrziat

ETIOLOGIA ALERGIEI Antigenele care provoac alergia alergene

Clasificarea alergenelor n funcie de origine
A) alergene exogene alergene de menaj; alergene industriale; alergene medicamentoase; alergene vegetale; alergene infecioase; alergene parazitare. B) Alergene endogene - alergene native antigenele fr toleran imunologic - antigene naturale denaturate de factori fizici, chimici i a. - antigene naturale conjugate cu substane exogene - antigene naturale n asociaie cu microorganisme, toxine microbiene .a.
3

ETIOLOGIA ALERGIEI Antigenele care provoac alergia alergene

Clasificarea alergenelor n funcie de compoziia chimic: a) proteine b) nucleoproteide c) polizaharid d) lipopolizaharide e) substane organice simple i) substane anorganice h) elemente chimice Clasificarea alergenelor n funcie de porile de intrare: a) alergene inhalatorii b) alergene alimentare c) alergene de contact d) alergene injectate, parenterale, iatrogene.
4

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

dup Coombs i Gell (1963) (completat de Jille n 1975)

Tipul I. Reacii alergice tip imediat reacii anafilactice (schema: alergen liber + anticorpi fixai)

alergenul prezint proteine heterogene alergenul este n liber circulaie n umorile organismului (snge, limf, lichid interstiial); anticorpii - IgE (parial IgG4) anticorpii sunt fixai pe membrana bazofilelor i mastocitelor (parial pe eozinofile, mastocite) reacia antigen anticorp are loc pe membrana mastocitelor (i altor celule fixatoare de IgE) efectul reaciei antigen anticorp: activarea mastocitelor: degranularea; sinteza de novo a mediatorilor efectele patologice ale mediatorilor mastocitari - faza imediat efectele patologice ale celulelor antrenate secundar de mastocite (macrofagi, neutrofile) faza tardiv

dup Coombs i Gell (1963) (completat de Jille n 1975) Tipul II reacii citotoxice (citolitice) (schema: alergen fixat + anticorpi liberi) izoantigenele eritrocitare, celule cu mutaii, celule canceroase substane medicamentoase asociate de membrana eritrocitului, leucocitului, trombocitului) anticorpii (IgG sau IgM) circul liber n umorile organismului reacia antigen anticorp are loc pe suprafaa membranei celulelor proprii purttoare de antigen opsonizarea celulei cu Fc al anticorpului complexul antigen-anticorp de pe celule asociaz complementul opsonizare cu C3b celula cu complexul antigen-anticorp complement este fagocitat de macrofag (receptorii pentru Fc i C3b) efectul benefic nlturarea celulelor anomale; nlturarea substanelor strine; efectul patologic const n distrucia celulelor proprii

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

dup Coombs i Gell (1963) (completat de Jille n 1975)

Tipul III. reacii cu imunocompleci circulani

(fenomenul Arthus)

(schema: alergen liber + anticorpi liberi)

antigenul i anticorpii (IgG i IgM) circul n umorile organismului interaciunea are loc n umori cu formarea de compleci imuni circulani complecii imuni precipiteaz pe endoteliul vascular, membrana bazal a microvaselor i n interstiiu complecii imuni asociaz complementul complementul declaneaz inflamaia endoteliului, membranei bazale, interstiiului
7

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

dup Coombs i Gell (1963) (completat de Jille n 1975) Tipul V reacii mediate de receptori (blocada sau stimularea imun a receptorilor); (schema: receptori celulari + anticorpi liberi)

este o varian a reaciilor tip II antigenele sunt receptorii membranari de pe celulele proprii (de ex., receptorii pentru tireotropin de pe membrana tireocitelor), anticorpii IgG interaciunea are loc pe membrana celulelor purttoare de receptori efectul patologic const n activarea (sau inhibiia) receptorilor cu activarea sau inhibiia funciei specifice a celulei (de ex., secreia hormonilor tiroidieni).
8

CLASIFICAREA REACIILOR ALERGICE

dup Coombs i Gell (1963) (completat de Jille n 1975)

Reacii alergice tip ntrziat mediate de limfocitele T Tipul IV reacii alergice de tip ntrziat (schema: alergen + limfocite T sensibilizate) Efectul interaciunii: inflamaie, leziuni i eliminarea alergenului

A REACIILOR ALERGICE DE TIP IMEDIAT

PATOGENIA GENERAL

I. stadiul imunologic (sau sensibilizarea)

II. stadiul patochimic (formarea mediatorilor alergiei) III. stadiul fiziopatologic (manifestrile clinice)

10

I. Stadiul imunologic (sensibilizarea):

ptrunderea primar a exoalergenului n organism sau formarea endoalergenului; contactul alergenului cu celulele antigen-prezentatoare (celulele dendritice) procesingul alergenului i asocierea MCH II prezentarea complexului alergen - MCH II limfocitelor B specifice pentru antigen activarea limfocitelor B blast-transformarea limfocitelor B proliferarea i formarea clonului imunologic de limfocite B specifice antigenului diferenierea limfocitelor B n celule plasmocitare sintetiza IgE i IgG4 (n reaciile de tip I) sau IgM i IgG (n
reaciile de tip II, III i V);

IgE se fixeaz pe mastocite; IgM i IgG rmn n umori Sensibilizarea apare peste 14 zile Sensibilizarea poate dura pe via
11

Tipurile de celule participante n rspunsul imun

(dup: W.Bcker, H.Denk, Ph.U.Heitz)
anticorpi 1 1 2

3
3

3 1

1 2 4

5
6

. Limfocit: 1. Granule; 2 . Mitocondrie; 3. Aparatul Golgi. B. Plasmocit: 1. SRE; 2. Aparatul Golgi; 3. Nucleu C. : 1. Vezicule pentru pinocitoz; 2.Nucleu; 3. Nucleole; 4. SRE; 5. Mitocondria; 6. Lizozomii D. Granulocit: 1. Nucleu segmentat; 2. Granule.

12

Structura molecule anticorpului clasei IgG

(dup ..)
Poriunea hipervariabil a lanului uor

Interacioneaz cu Ag

Lan uor Lan greu

C
--SS--

C
Legaturi disulfidice Fc

C
Poriunea de legare cu complementul

V fragmentul variabil vragmentul constant

13

Structura tridimensionala IgG

(dup ..)

Galben i rou lanuri grele; albastru lanuri uoare; roz glucide.

14

Construcia molegulelor de IgM (A) i IgA (B)

(dup ..)

B
15

Producerea imunoglobulinelor la contactul cu Ag n rspunsul imun primar i rspunsul imun secundar

(dup: ..)

Titrul de Ig

Titrul de Ig

IgG

primar

Ac n plasm se depisteaz peste 1-2 dup contactul cu un antigen nou. Predomin Ig M Dac organismul deja a rspuns la acest Ag, contactul repetat conduce la un rspuns mai rapid i i mai intens (rspuns

rspunsul

imun

Rspunsul primar

IgM Rspunsul secundar

IgM IgG

imun secundar). Predomina IgG.

10

12

14

16

18

20

10

12

14

16

18

20

timpul dup contactul cu Ag (spt.)

timpul dup contactul cu Ag (spt.)

16

Formarea rspunsului imun

IL-2, IL-4

Ac
Pl

-helper

Ac
F\-Int IL-1

receptor

Pl

Ac

IL-1 fogosoma Ag (m/o) -limfocit; Pl plasmocit; c anticorpi; ;

Pl

CPA, macrofag

-Int gama-interferon;
IL-1, IL-2, IL-4 Interleukine; receptor HLA I macrofagului HLA II limfocitului

17

Mecanismul reaciilor alergice anafilactice

CPA, fagocit B-limfocite m/o (Ag) B limfocit de memorie -limfocit Plasmocite

IgE IgG4

Primul contact cu Ag
T-helper

Ag

Unirea Ac la Rc mastocitului

mastocite

Th1

Th2

Degranularea mastocitelor

Contactul repetat cu acelasi Ag

18

II. Stadiul patochimic:

ptrunderea repetat a antigenului sensibilizant

interaciunea antigenului cu anticorpii

eliberarea, activarea sau sinteza de mediatori chimici din celulele alterate sau excitate n urma interaciunii antigen + anticorp aciunea mediatorilor asupra structurilor sensibile
19

Degranularea mastocitului
(dup D.Lawson)
1 2

1 mastocit intact (membrana acoperit de granule) 2 degranularea mastocitului 20

Rolul mediatorilor mastocitari (primari)

MEDIATORII
Leucotriene 4, factorul chimiotactic al eozinofililor i neutrofilior, factorul activator al trombocitelor, citokine

EFECTELE

infiltra;tie celulara

Vasodilatare, hiperpermeabilitate
Histamina, factorul activator al trombocitelor, leucotrienele C4, D4, E4, prostoglandina D2, proteaze activatoare a complementului

Spasmul muschilor netezi, Secretie de mucus

21

III. Stadiul fiziopatologic sau clinic

efectele fiziopatologice declanate de aciunea mediatorilor formai n stadiul patochimic asupra structurilor specifice reactive.

22

(reaciile anafilactice, tip reaginic, atopice, mediate de IgE)

I.Stadiul imunologic prototipul fiziologic - imunitatea antiparazitar umoral entiti clinice: ocul anafilactic; astmul bronic; rinita alergic (polinoza); dermatita atopic; dermatita atopic; alergia alimentar; alergia la medicamente antigenul substane heterogene ptrunse parenteral, peroral, inhalator, prin contact cu pielea i mucoasele anticorpii IgE, parial IgG4 Stadiul imunologic sinteza de IgE i fixarea pe mastocite, eozinofile, macrofagi, neutrofile (sensibilizarea) ptrunderea repetat a antigenului specific interaciunea alergenului cu mastocitele purttoare de IgE II. Stadiul patochimic: interaciunea alergenului cu IgE specifice fixate pe mastocite, trombocite, neutrofile, monocite secreia substanelor biologic active din mastocite (mediatorii anafilaxiei mediatorii inflamatori) III. Stadiul fiziopatologic: aciunea mediatorilor anafilaxiei asupra structurilor reactive: reaciile vasculare: hiperemia, hipotensiune arterial,hiperpermeabilizarea, edem, mioconstricia TGI, hiperperistaltism, diaree, arborele bronhial, venulele hepatice, circulaiei mici, hiperseceia glandelor bronhiale, sindrom astmatic. 23

Reacii alergice tip I

Schema dezvoltrii ocului anafilactic

Formarea complexului Ag-Ac la contactul repetat cu acelai Ag
Degranularea mastocitelor cu eliberarea mediatorilor alergiei

Dilatarea arteriolelor

Mrirea permeabilitii membranelor

Formarea mucusului

Spasmul bronhiolelor

Cderea brusc a tensiunii arteriale

Dereglarea ventilaiei pulmonare

Dereglarea microcirculaiei

HIPOXIE Dereglarea fuciei centrului respirator i cardiovascular

MOARTE

24

Reacii alergice citotoxice (citolitice) tip II

1) prototipul fiziologic - eliminarea din oganism a celulelor proprii infectate de microorganisme, celulelor mutante tumorale, celulelor defectuoase i degenerescente, celulelor genetic strine individului, reacia contra transplantului 2) entitile clinice - leziunea celulelor proprii sntoase care au asociat substane strine, medicamente 3) ocul hemotransfuzional 4) antigenele antigenele naturale (izoantigenele eritrocitare), antigenele celulelor mutante, antigenul celulelor btrne, antigene tumorale, anigenele infecioase expresate pe membrana celular, medicamente 5) anticorpi specifici - IgG, care circul liber n umori 6) interaciunea antigen anticorp are loc pe membrana celulei purttoare de antigen cu formarea complexului imun 7) complexul imun de pe membrana celular fixeaz complementul 8) celula opsonizat de complexul imun i complement este fagocitat de macofag (citoliza) 6) eliminarea celulei 7) efectele patologice: anemia hemolitic achiziinat, leucocitopenia, trombocitopenia.
25

Canalele transmembranare efectuate de CAM (C5 C9 )

Reacii alergice tip III (tip Arthus, reacii prin intermediul complexelor imune)

prototipul fiziologic eliminarea antigenelor heterogene ptrunse n snge: interaciunea antigen anticorp IgM,IgG asocierea complementului fagocitoza de macrofag eliminarea antigenului din mediul intern; fixarea complexului imun pe eritrocit vehicularea spre fcat degradarea n ficat entitile clinice: bolile complecilor imuni, boala serului prototipul experimental fenomenul Artus: administrarea intracutan a serului de cal iepurelui hiperimunizat preliminar parenteral cu acelai ser. antigenul proteine heterogene n doze masive anticorpul IgE, IgG4 care nu asociaz complementul complecii nefagociai circul n snge i mbib pereii vasculari, membrana bazalp, interstiiul; activarea local a complementului - inflamaia
26

Reacii alergice tip V

varietate a reaciilor alergice tip II antigenul receptorii naturali celulari pentru substanele reglatoare (hormoni) prototipul clinic boala Graves anticorpii IgG interaciunea IgG receptorii celulari efectul interaciunii activarea receptorului activarea sistemului de mesageri secunzi

27

A REACIILOR ALERGICE TIP IV (NTRZIAT):

PATOGENIA GENERAL

I. Stadiul imunologic:

II. Stadiul patochimic:

ptrunderea primar a exoalergenului n organism sau formarea endoalergenului; contactul alergenului cu celulele antigen prezentatoare din locul inoculrii procesingul alergenului i asocirea MCH II prezentarea complexului alergen-MCH II limf. T specifice pentru alergen; activizarea limfocitelor T blasttransformarea limfocitelor T proliferarea limfocitelor T formarea clonului de limfocite T Ag-specifice limfocite sensibilizate. 1) ptrunderea repetat i contactul cu limfocitele T sensibilizate 2) eliberarea de mediatori chimici din limfocitele sensibilizate 3) interaciunea mediatorilor cu structurile antigenice 1) lezarea structurilor antigenice 2) inflamaia 3) eliminarea structurilor antigenice.

III. Stadiul fiziopatologic:

28

Hipersensibilitate nespecific (antigenindependent)

1.

activarea nespecific a mastocitelor - eliberarea mediatorilor mastocitari reaciile la mediatori: inflamaie local efecte sistemice

2.

activarea nespecific a complementului; defecte ale sistemului complementului

dezechilibrul cilor metabolismului acidului arahidonic (calea ciclooxigenazic i calea lipooxigenazic) - predominarea cii lipooxigenazice i formarea excesiv de leucotriene - urticarii pe piele, hiperpermeabilitate vascular cu edem, bronhospasm, oc anafilactoid.
29

3.

Reacii autoimune (autoalergice)

Autoimunitatea (autoalergia) - reacie imun de tip umoral sau celular,
declanat contra antigenelor proprii ale organismului

Cauza - autoantigenele- izoantigene, antigene organospecifice, mitocondriale, ADN:

tireoglobulina, receptorii pentru tireotropin de pe membrana tireocitelor (tireotoxicoza), factorul antianemic intrinsec Kastle (anemia pernicioas), antigenele citoplasmatice ale celulelor suprarenalelor (boala Addisson), antigenele spermatozoizilor (sterilitatea masculin), antigenele citoplasmatice ale celulelor pancreatice beta (diabetul insulinodependent tip I), receptorii membranari pentru insulin (diabetul insulinorezistent tip II), receptorii acetilcolinei muchilor striai (miastenia), mielina (scleroza diseminat), antigenele ochiului (oftalmita simpatic), eritrocitele (anemia hemolitic), trombocitele (purpura trombocitopenic), imunoglobulinele A (artrita reumatoid), acidul dezoxiribonucleic (lupus eritematosus) i a

30

Reacii autoimune (autoalergice)

Patogenia transformarea antigenelor proprii n antigene heterogene (teoriile):
1. 2. 3. 4.

5.

6.

Lipsa toleranei imunologice fa de unele antigene normale organospecifice. Apariia clonurilor mutante de limfocite cu receptori specifici pentru antigenele proprii Imunodeficien - creeaz condiii pentru afectarea microbian a barierelor i demascarea antigenelor izolate. Dereglarea procesului de recunoatere a autoantigenelor proprii - antigenele proprii (self) sunt recunoscute de receptorii celulelor imunocompetente, controlate de complexul major al histocompatibilitii (MHC). Anticorpii fa de aceti receptori celulari interaciunea cu acetia - rezult confuzii n recunoaterea self-ului - declanarea reaciilor autoimune. Reacia ncruciat a antigenelor. Unele antigene microbiene sunt similare dup structura determinantelor antigenice cu antigenele macroorganismului. Modificarea structurii autoantigenelor. Sub aciunea razelor ionizante, temperaturii ridicate, microbilor, virusurilor are loc denaturarea antigenelor proprii, acapararea proprietilor antigenice noi. 31