Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr.

Liliana Taru

ANATOMIA I FIZIOLOGIA DURERII

Durerea este simptomul cel mai frecvent pentru care pacientul solicit asisten medical. Att durerea acut ct i cea cronic exercit influene negative asupra strii generale a pacientului, asupra strii psihice, a vieii de familie, a activitilor sociale i profesionale. Ea este constatat i tratat de ctre diveri specialiti, care ns frecvent prezint abordri diferite n ceea ce privete managementul su. Acest fapt are ca rezultat adesea un tratament nesatisfctor. Durerea n general este o senzaie neplcut, de intensitate variabil, rezultat prin excitarea receptorilor de ctre o serie de stimuli care amenin esuturile cu distrugerea, sau care chiar le lezeaz. Ca simptom, durerea are rolul unui sistem de alarm al organismului, permind acestuia s ia cele mai adecvate msuri de protecie i pentru ndeprtare a stimulului care a declanat -o. Durerea poate deveni un factor important de solicitare nervoas, endocrin i metabolic, ducnd la epuizare i genernd tulburri umorale i leziuni tisulare. Asupra organismului durerea are urmtoarele efecte: protejeaz esuturile, dispariia ei ducnd la distrugerea lor, intensific activitatea sistemului nervos vegetativ; crete tonusul muscular prin mecanism reflex, tulbur somnul, modific activitatea nervoas superioar, producnd anxietate i iritabilitate. (Hulic I., 1989) Senzaia dureroas d natere unui ir de manifestri, care n funcie de intensitatea i durata stimulului algogen, se constitu ie ntr-un act comportamental complex, favorabil sau defavorabil asupra strii de sntate a organismului. Revenirea la starea normal, a pacientului care a suferit de durere, este lent i destul de dificil, de cele mai multe ori producnd modificri dramatice ale calitii vieii sale. Toate aceste situaii au ca repercusiune afectarea costurilor sociale. Durerea acut este asociat de cele mai multe ori cu o leziune evident i frecvent rspunde la opiunile terapeutice n mai puin de 1-3 luni. Durerea cronic, n schimb, este mult mai complex, deoarece are o fiziopatologie neclar, la care este dificil de prezis care va fi evoluia spre ameliorare. La astfel de pacieni, suferinzi de o durere cronic, care se afl deja sub un puternic stress psihic i desigur i financiar, datorat evoluiei ndelungate, un astfel de prognostic, destul de ambiguu, este uneori devastator. Obiectivele medicului sunt acelea de a gsi cele mai eficiente scheme terapeutice, individualizate pentru fiecare pacient, care s aib ca rezultat, mbuntirea calitii vieii, pentru o bun integrare n familie i societate. Durerea, n special cea cronic, are un puternic impact asupra pacientului, deoarece se asociaz deseori de modificri neurovegetative intense, stress emoional, depresie, tulburri de somn i apetit, probleme sexuale. n aceste condiii managementul durerii trebuie s fie focalizat pe toate aceste multiple aspecte, s fie comprehensiv i multidisciplinar. CLASIFICAREA TIPURILOR DE DURERE Elementele care ilustreaz fenomenul dureros i care concur la un diagnostic precis al acestuia sunt: calitatea (senzaie de constricie, greutate, sfredelire, zdrobire, roadere, etc.); severitatea (uoar, scitoare, intens, insuportabil etc.); durata (acut sau cronic, intermitent, cu variaii circadiene sau sezoniere); localizarea (precis, vag, circumscris sau generalizat etc.). Alte criterii care pot fi luate n seam n clasificarea diferitelor tipuri de durere sunt: 1. Criteriul teritorial: - teritoriul somatic; - teritoriul visceral; - teritoriul nervos-central. 2. Criteriul fiziopatologic: - durere fiziologic; - durere patologic. 3. Criteriul etiologic: - durere prin exces de nocicepie; - durere prin dezaferentare; - durere psihogen. 4. Criteriul propagrii: - durere primar; - durere secundar: iradiat (de-a lungul unui nerv); referit (proiecia cutanat a durerii viscerale); punctiform; perifocal. 1

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru Durerea visceral prezint 5 caracteristici principale: 1. nu se manifest la toate viscerele; 2. nu este corelat n mod direct cu leziunea visceral; 3. poate prezenta i alte localizri (este proiectat n alte zone ale corpului); 4. este localizat vag i iradiaz; 5. este nsoit de reflexe motorii i vegetative. (Cervero F. et al., 1986) Primele dou caracteristici, sugereaz ideea c o serie de viscere sunt lipsite de o inervaie aferent. Totodat multe viscere prezint receptori ai cror activare nu evoc percepia contient i care nu sunt receptori senzoriali n sensul strict. Ultimile trei proprieti, sunt legate de organizarea central a mecanismelor nociceptive viscerale, iar n particular, de lipsa unei ci patogenice senzoriale, viscerale separate i de proporia sczut de fibre aferente viscerale, comparativ cu cele de origine somatic. (Cervero F., 1988) REPERELE ANATOMICE ALE DURERII Pentru producerea durerii fizice i realizarea percepiei acesteia se parcurg o serie de etape, i anume: a) etapa periferic (sensibilizarea periferic) tisular; b) etapa de transmisie prin structuri specializate; c) etapa de integrare i organizare a durerii n plan temporo -spaial cu sau fr contientizare i cu participarea funciei de atenie, concentrare, memorie i afectiv-emoional. Suportul anatomic al durerii are trei segmente i anume: segmentul de recepie; segmentul de conducere; segmentul de percepie. 1. SEGMENTUL DE RECEPIE Cuprinde receptori pentru durere att la nivel somatic, ct i la nivel visceral. Aceti receptori, denumii nociceptori sau receptori noxici, sunt considerai specifici (dei unii autori contest aceasta) (Wall, 1984), n timp ce stimulii noxici sunt nespecifici. Receptorii sunt formai din terminaiile libere arborescente ale fibrelor aferente, fie cele subiri mielinizate, fie cele nemielinizate (A, respectiv C). Stimulii nocivi sunt definii ca fiind acei stimuli a cror intensitate este duntoare sau potenial duntoare asupra integritii esuturilor. Se recunoate existena unei legturi ntre leziune i durere, dar percepia final a senzaiei dureroase este rezultatul unui mecanism complex n care un rol determinant l deine procesarea la nivel central a informaiei legate de leziune. Exist i cazuri n care unii stimuli pot produce frecvent o leziune, dar nu evoc niciodat durere. De asemenea, este binecunoscut faptul c starea emoional a subiectului sau prezena unor circumstane stresante, influeneaz momentul n care pacientul resimte durerea dup producerea leziunii. Stimulii algogeni care pot produce durerea sunt: - excitanii mecanici; - excitanii termici; - excitanii chimici; Excitanii mecanici, sunt de natur variat i pot influena suprafaa receptoare prin presiune, vibraie, neptur, distensie, traciune sau secionare. (Stamatoiu I.C. et al., 1997) Stimulii termici acioneaz prin valoarea temperaturii. Stimulii chimici sunt reprezentai de: histamin, serotonin, acetilcolin, bradichinin, substana P, prostaglandine, ionii de hidrogen, potasiu, unii ioni metalici, hipoxie. Asociaia Internaional pentru Studiul Durerii (I.A.S.P.) consider c definiia de stimuli nocivi, care pot fi poteniali duntori asupra integritii esuturilor, nu poate fi aplicat la toate formele de durere, n special la cea visceral. n cazul sensibilitii viscerale, stimulii nocivi sunt civa i ei se refer strict la cteva organe interne. Unele viscere precum ficatul i rinichii, sunt insensibile la toate formele de stimulare, astfel nct nici o senzaie nu poate fi evocat chiar i de cei mai puternici stimuli algogeni. Alte organe precum: vezica urinar, ureterul, colonul, sunt foarte sensibile la distensia lumenului sau la inflamaia mucoasei, dar sunt insensibile complet la stimuli sub form de tietur sau arsur. Tierea peretelui intestinului subire este un stimul nociv, dar nu i nocice ptiv, n timp ce supradistensia vezicii urinare, este att nociv ct i nociceptiv. ( Jnig W., et al., 1986) n cazul durerii viscerale propriu-zise stimulii algogeni viscerali sunt reprezentai de: 2

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru - distensia i contraciile rapide i intense ale organelor cavitare (tract digestiv, vezicula biliar, vezica urinar, uretere, uter) De exemplu: la pacienii cu sindrom al colonului iritabil (IBS), pragul de percepie i pragul dureros sunt mult mai coborte, cu ct rata de distensie este mai rapid i cu ct lungimea de distensie este mai mare. Din punct de vedere fiziopatologic, se discut activarea unor receptori senzoriali polimodali, n condiiile distensiei prin coborrea pragului de percepie i a celui dureros i/sau activarea specific,n acelai mod, a unor receptori silenioi nociceptivi. - distensia capsulelor organelor parenchimatoase (ficat, pancreas, splin, rinichi, ovare sau a fasciilor lor de acoperire (rinichi). - traciunea mecanic a mijloacelor de fixare ale organelor viscerale: mez enter ( pentru intestin), ligamente (pentru uter). - inflamaiile seroaselor (pleur, pericard, peritoneu), acestea avnd o dubl inervaie (foia visceral, cu inervaie simpatic i foia parietal, cu inervaie somatic) - ischemia (n special pentru miocard i musculatura neted a organelor cavitare) (Stamatoiu I.C. et al., 1997) n afar de durerea localizat strict la nivel visceral, pot exista: - durere parietal provenit prin stimularea de obicei inflamatorie a foiei parietale a seroaselor adiace nte viscerelor(cu inervaie somatic) i avnd caracteristicile durerii proiectate. - dureri pseudoviscerale determinate de procese neoplazice viscerale, proliferative, cu invazia plexurilor sau a nervilor somatici i care favorizeaz apariia de dureri cu caracter somatic, n teritoriul de distribuie a acestei inervaii. (Neamu C., et al., 2001b) Clasificarea nociceptorilor Se admite c nociceptorii sunt rspndii la nivelul tuturor esuturilor, excepie fcnd esuturile hepatic, splenic, renal, osos, iar din SNC, cortexul (Cristea, 1996). Clase distincte de receptori senzoriali nociceptivi inerveaz organele interne: a. receptorii senzoriali cu prag nalt de rspuns la stimuli - ntreg domeniul conine grupuri de receptori senzoriali cu prag nalt de rspuns la stimuli naturali (n speciali mecanici) i cu funcie de decodificare a informaiei. - n particular aceti receptori au fost identificai n: cord, vene, plmni i n cile aeriene, esofag, sistemul biliar, intestinul subire, colon, uter, vezica urinar, uretere. (Cervero F., 1994) (Leek B.F., 1977) b. receptori care decodific intensitatea stimulilor - acest domeniu cuprinde receptori senzoriali cu prag sczut de rspuns la stimuli naturali (n special mecanici) i cu funcie de decodificare a informaiilor cuprinse n intervalul dintre intensitatea inofensiv i cea nociv. - se consider c aceti stimuli constituie o categorie unic i omogen de receptori senzoriali care decodific intensitatea stimulilor sub form de amplitudine a descrcrilor lor (decodificarea intensitii).-aceti receptori au fost descrii la nivelul cordului, esofagului, colonului, vezicii urinare i testiculelor. (Cervero F., 1996) c. nociceptori silenioi - au fost identificai pentru prima oar n 1988 de ctre Schaible i Schmidt i denumii silenioi sau tcuti. Impulsuri persistente, provenite de la nivelul esuturilor inflamate sau iritate, pot implica, att fibre aferente cu prag nalt, ct i cu prag sczut, care, selecteaz concomitent impulsuri de la aa numitele fibre silenioase producnd durere visceral cronic. (Cervero F. et al., 1986) 2. SEGMENTUL DE CONDUCERE a. Transmisia nocicepiei somatice Aceasta se realizeaz prin fibre mielinice subiri (A) n proporie de aproximativ 30%, iar restul prin fibrele de tip C fibre amielinice. Fibrele de tip A provin din neuroni de talie mic (14 -30 microni diametru), situate n ganglionul spinal. Tot de la acest nivel provin i neuronii purttori de fibre C. Un rol n integrarea nocicepiei l au i fibrele A i A (ce transmit sensibilitatea la presiune i cea kinestezic) (Hulic, 1996). Att nocicepia superficial, ct i cea profund se transmit asemntor. Suprafaa corpului uman este mprit n dermatoame (pentru nocicepia superficial) i sclerotoame (pentru nocicepia profund), care proiecteaz anumite segmente medulare, delimitate prin metode electrofiziologice i clinice. b. Transmisia nocicepiei viscerale Se efectueaz pe ci vegetative aferente care acoper suprafee mari, ceea ce explic imprecizia durerii viscerale (aceasta ar mai fi explicat i prin ntreptrunderea diverselor segmente care formeaz un viscerotom). Caracteristic pentru acest tip de durere este durerea secundar somatic, fiecrui organ corespunzndu-i o proiecie somatic. Dac durerea somatic este un element obinuit, repetitiv, uor de recunoscut i localizat, aceea visceral este episodic, imprecis localizat i difuz. Durerea visceral poate fi nsoit de fenomene vegetative avnd componenta afectiv i emoional. (Mungiu O.C., 2002) 3

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru Transmiterea nocicepiei viscerale se realizeaz pe ci vegetative aferente periferice sau extranevraxiale i ci centrale sau intranevraxiale. Transmisia la nivelul sistemului nervos central Nivelul medulobulbar Axonii neuronilor senzitivi din ganglionul spinal ptrund n mduv pe calea rdcinilor posterioare i ajung fie la nivelul cornului posterior de aceeai parte (unde fac sinaps), fie trec n cordonul posterior i urc pn la nivelul bulbului, unde fac sinaps cu deutoneuronul. n cornul posterior exist ase straturi de neuroni (lamine), dar pentru nocicepie se consider a fi importante straturile I, II i V. Celulele din stratul I primesc impulsuri de la fibrele A i C, fiind conectate att cu celulele din straturile nvecinate, ct i cu fibre descendente din etajele supraspinale. La nivelul celulelor din stratul V are loc convergena fibrelor somatice i vegetative, fiind locul de plecare a cilor oligo i polisinaptice. Conexiunile neuronilor din cornul posterior sunt multiple, ele incluznd att neuroni intercalari (la aceleai niveluri sau pe vertical), ct i neuroni vegetativi, situai n cornul lateral. De la nivelul cornului posterior al mduvei, se pot urma dou ci: o cale oligosinaptic (sinapse puine, spaiate), ce conduce informaii precise, clar localizate (fascicolul spino -talamic sau neospinotalamic); o cale polisinaptic (sinapse multiple, apropiate), cu vitez lent de conducere, ce transport informaii difuze cu localizare vag (calea spinoreticulat sau paleo-spinotalamic). Trebuie menionat c din calea spinotalamic se realizeaz conexiuni (colaterale) cu cile spino -reticulat, spinomezencefalic, spinocerebeloas, spino-olivar. Aceast cale, dup ce realizeaz o ncruciare la nivel medular, trece n cordonul antero-lateral i urc pn n nucleii talamici. O parte din tractul spino -reticulat o reprezint calea spinotectal, cu importan mare n transmiterea durerii, deoarece se termin n zona substanei cenuii periapeductale i la nivelul nucleilor coliculului i intercolicular. Studii recente evideniaz o cale spinohipotalamic (Giesler, 1994) i una spino -parabrahial (Saper, 1995). Aceast multiplicitate de ci reflect probabil complexitatea experienelor dureroase la om, rolul fiecrei ci constituind un obiect de studiu pentru multe grupe de cercettori (Villanueva, 1996). Se consider c un rol n transmiterea nocicepiei l -ar juca i sistemul de transmitere multisinaptic al cii proprioceptive. Sunt menionate i calea spino-cervical i calea dorsal medular de ordinul II, dar la om despre aceste ci cu multe colaterale i cu posibil rol modulator al nocicepiei se tie deocamdat destul de puin. Un rol deosebit se atribuie subnucleului bulbar numit subnucleus reticularis dorsalis (SRD), care este locul unde se prelucreaz impulsurile nociceptive cutanate i viscerale. Aceste date au fost obinute prin studii anatomice i electrofiziologice la obolan (Newman, 1985) i maimu (Villanueva, 1990). Astfel, se poate presupune c, la diferite specii, neuronii reticulari bulbari se constituie ntr-o entitate morfofuncional care prelucreaz impulsurile nociceptive (Villanueva, 1996). Rezumnd, amintim c fibrele de conducere rapid sunt fibrele A i A (40 -100 m/s), acestea conducnd sensibilitatea tactil. Fibrele A au o vitez medie de 5-40 m/s i conduc durerea acut (rapid) precis localizat. Fibrele de tip C nemielinizate au viteza de conducere lent (1-2 m/s) i sunt activate de stimularea receptorilor polimodali. Excitarea lor determin senzaia de durere difuz (de arsur), numit i durere tardiv. III. SEGMENTUL DE PERCEPIE Centrii supraspinali cuprind: trunchiul cerebral, diencefalul i cortexul. La nivelul trunchiului cerebral, fascicolele ascendente realizeaz conexiuni cu substana reticulat bulbar (nucleul magnocelular), pontin i mezencefalic, ceea ce explic modificrile cardiorespiratorii, precum i reacia de surescitare i reaciile motorii la durere. De la aceste niveluri, pornesc eferene spre nucleii talamici. Se menioneaz aferene de la nucleii amigdalieni dorsali ai rafeului i pontini (Sandu, 1996). Talamusul constituie punctul terminus al cii spinotalamice, sinapsele realizndu-se att la nivelul nucleului retrocaudal parvocelular, ct i n nucleii central lateral, para -fascicular i magnocelular al corpului geniculat medial. Tot la acest nivel se termin i tractul spino-cervico-talamic care i are originea n unii neuroni din stratul V medular. S a pus recent n eviden o arie bine delimitat la nivelul nucleilor talamici mediali (nucleul parafascicular), n care sosesc numeroase aferene de la SRD, care este, dup cum am artat anterior, o staie important de releu pe calea spino-reticulo-talamic (Bushnell, 1989). Craig (1994) a artat c aproape toi neuronii coninui n partea posterioar a nucleului ventromedial sunt specifici pentru excitaiile termice i dureroase. La nivelul nucleilor bazali (globus pallidus, caudat putamen, substana neagr) sosesc aferene de la talamus, nucleii amigdalieni, dorsali ai rafeului i pontini, precum i de la cortex. Neuronii din aceti nuclei au rol modulator n proiecia durerii la nivel cortical (afectiv, cognitiv, senzorial). Cortexul somato-senzorial. Informaiile nociceptive primite de la etajele subcorticale sunt proiectate n ariile somato-senzitive principal i secundar. Au fost identificate grupurile neuronale care rspund exclusiv sau difereniat la stimularea nociceptiv din diverse zone ale corpului, aici realizndu -se contientizarea i localizarea durerii. 4

Farmacologie Curs Colegiul Universitar Dr. Liliana Taru Cile descendente cu originea la nivel cortical (fascicolul cortico-spinal) i subcortical (fascicolul reticulo-spinal) cuprind i fibre cu rol n modularea i inhibarea nocicepiei n special la nivel medular. Astfel, tractul cortico -spinal blocheaz transmiterea impulsurilor nociceptive spre calea spinotalamic. Ambelor ci li se atribuie un rol modulator tonic, iar lezarea lor duce la pierderea capacitii de control a nocicepiei. Durerea nu trebuie confundat cu nocicepia, deoarece durerea poate fi experimentat n absena nocicepiei i invers. Deci termenii durere non-nociceptiv (de exemplu, durerea psihogen sau neurogen) i durere nociceptiv (de exemplu, durerea din inflamaie) exprim noiuni diferite. Actualmente se apreciaz activitatea creierului ca un sistem de realitate virtual care poate aciona att independent, ct i n relaie cu mediul extern sau intern (Jones, 1997). Pentru demonstrarea acestei ipoteze s-au imaginat tehnici sofisticate, neinvazive, cum ar fi tomografia cu emisie de pozitroni (PET) sau imagistica prin rezonan magnetic funcional (fMRI), determinri ce pot urmri modificrile cort icale ce se petrec n secunde sau minute. Astfel, s-au putut delimita diferitele componente ale senzaiei dureroase n diverse zone ale cortexului. n urma acestor cercetri, s-a sugerat c sistemul de durere medial proceseaz durerea cronic, iar cel lat eral, durerea acut, ntre aceste sisteme existnd numeroase interferene la nivel subcortical (Jones, 1997). Nu s -a putut pune n eviden cu nici una dintre metodele utilizate vreun centru al durerii, ceea ce constituie un argument n favoarea teoriei lui Melzack privitoare la existena unei reele (neuromatrix) corticale i subcorticale implicate n realizarea senzaiei de durere. Argumente n favoarea acestei ipotezei au fost aduse i prin metoda grilajului termal, grilaj n care barele reci i cal de alterneaz dnd iluzia de durere chiar dac temperatura barelor nu atinge pragul nociceptiv. n acest tip de durere indus sunt implicate formaiuni anatomice ca sistemul limbic, insula i cortexul somatosenzorial (Craig, 1996). Participarea diferitelor structuri la mecanismele de producere, transmitere i evocare a durerii viscerale, este complex, fiecare structur asigurnd un alt aspect al durerii, n acest sens difereniindu -se: - senzaia de durere i percepia acesteia; - rspunsurile vegetative, endocrine, respiratorii i imune din partea organismului; - rspunsurile afective de suferin i nefericire; - referitor la senzaia dureroas existena unui anumit comportament particular, al nvrii i memorizrii. (Silverman D.H. et al., 1997) Organismul uman are multiple mecanisme, care determin reacia sau experiena la durere, precum i rspunsurile reflexe la durere, n condiiile creterii sau scderii impulsurilor nociceptive. Aceste mecanisme, implic modificri funcionale pasagere n activitatea neuronal periferic i central, precum i modificri permanente (ce presupun intervenia plasticitii neuronale). (Casey K.L., 1991) Cile descendente cu origine n cortex sau n centrii subcorticali, exercit un control asupra aferenei, care poa te fi modificat la fiecare nivel sinaptic, efectul final fiind fie facilitarea, fie inhibarea durerii. Informaia nociceptiv este supus unei analize complexe n care se disting trei activiti importante: 1. discriminativ care se refer la capacitatea neocortexului de a analiza natura stimulului nociceptiv (mecanic, termic, chimic), localizarea spaial a zonei de agresiune, aprecierea actului agresiv i durata lui de aciune; 2. motivaional ce confer durerii caracterul dezagreabil i este rspunztoare de apariia reaciilor afectiv-emoionale. 3. cognitiv-evaluativ, implicat n transformarea informaiei nocicepive n senzaie, n fenomenul memorizare a durerii i declanarea msurilor de protecie a organismului. Aceste aspecte prezint mecanisme diferite i separate de producere, dar care sunt integrate la nivelul creierului n cadrul unui proces unitar. Cercetrile numeroase nu au demonstrat nc existena receptorilor i fibrelor specifice pentru durere i nici un centru specific al durerii.