Insuficienta hepatica

(I)

Insuficienta hepatica
Definitie Clasificare

I. Insuficienta hepatic acut (IHA)

II. Insuficienta hepatic cronic (IHC) - Tulburri fiziopatologice n IHC
1. decompensarea parenchimatoas Etiologie Consecintele reducerii severe a masei de hepatocite functionale I. tulburrile metabolice si nutritionale Tulburrile metabolismului proteic - Tulburrile metabolismului glucidic - Tulburrile metabolismului glucidic - Tulburrile echilibrului acido-bazic - Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic II. tulburrile endocrine; III. sindromul hemoragic; IV. deficitul functiei de deto ifiere; V. sindromul de colesta!. 2. decompensarea vascular 3. alte tulburri fi iopatologice.

Insuficienta hepatica
Definitie sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global (re"ersibil sau ire"ersibil) a functiilor hepatice# datorit scderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinseca sau secundara le!iunilor "asculare$con%uncti"e) Clasificarea IH I. Insuficienta hepatic acut (IHA) II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)

I. Insuficienta hepatic acut

Cauzele IHA &. formele fulminante ale hepatitelor acute# cu necro! hepatocitar - HAV cu "irusuri hepatitice '# C# ( etc. - HAV cu alte tipuri de "irusuri (herpetic# citomegalic# )pstein-'arr) *. hepatite acute to ice - paracetamol - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin# fenilbuta!on# sruri de aur) - antibiotice (penicilin# rifampicin# tetraciclin) - anticon"ulsi"ante (fenobarbital) - citostatice (leu+eran# metotre at) - tetraclorura de carbon - into icatia cu ciuperci (Amanita phalloides) ,. necro!e hepatice induse de hipo ie - stri de soc - sindromul 'udd-Chiari - sindromul -e.e

MHC - major histocompatibility complex

TCR - T cell receptor

CTLs - Cytotoxic T lymphocytes IFN interferon fgl* - /ibrinogen-li+e protein *

JAK - an!s "inase STAT - #i$nal Trans%!cer an% &cti'ator of Transcription FADD Fas-&ssociate% protein (ith Death Domain Bcl-Xl - )-cell lymphomaextra lar$e RTK - Receptor tyrosine *inases PI3K - +hosphati%ylinositol ,*inases GPCR - - protein-co!ple% receptors PKC - +rotein *inase C NF-B n!clear factor *appa-li$ht-chain-enhancer of acti'ate% ) cells Grb - -ro(th factor receptorbo!n% protein MAPK - Mito$en-acti'ate% protein .M&+/ *inases RAF proto-onco$ene serine0threonine-protein *inas ECM - extracell!lar matrix FAP-Fas-associate% phosphatase GSK - Glycogen syn !"se #$n"s APC- &%enomato!s polyposis coli TCF - T cell factor

Cascada caspa!elor

Caspa!ele - grup de en!ime intracelulare cu structur cisteinic# care au ca rol distrugerea unor proteine esentiale celulare# duc0nd la moarte celular programat (apopto!)

Caspa!ele ini1iatoare (2# 3) sunt acti"ate prin stimuli proapoptotici si acti"ea!a caspa!ele efectorii (,# 4# 5)# care produc apopto!a celulara.

II. Insuficienta hepatic cronic

IHC apare 6n e"olutia hepatopatiilor cronice active# mai frec"ent a ciro!ei hepatice# sau 6n cursul e"olutiei unor tumori maligne hepatice# primiti"e sau secundare. Tulburri fiziopatologice n IHC 1. decompensarea parenchimatoas (sindromul de insuficient hepatocelular)# care poate apare# at0t 6n formele acute# c0t si 6n cele conice ale insuficientei hepatice; 2. decompensarea vascular (sindromul de hipertensiune portal)# care apare 6n insuficienta hepatic cronic;

&. (ecompensarea parenchimatoas

Insuficienta hepatocelular este un sindrom clinico-biologic# repre!entat de consecintele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite functionale, ce poate aprea 6n cursul e"olutiei hepatopatiilor acute sau cronice. Ciroza hepatic (CH principala cau! de insuficient hepatocelular cronic. distrugerea 6n diferite grade a masei hepatocitare# aparitia de ben!i de tesut fibros si nodulilor de regenerare de!organi!area arhitecturii normale a lobulului hepatic# le!area retelei "asculare hepatice# cu aparitia hipertensiunii portale (H78)

Etiologie
- consumul cronic de alcool; - cau!ele infectioase9 "irusurile hepatitice# sifilisul congenital# para!iti; - medicamente si to ice; - hepatita cronic autoimun acti"; - ciro!a biliar - ciro!a biliar primiti"; - ciro!a biliar secundar9 steno!a canaliculelor biliare# sclero!a colangitic# atre!ia biliar# tumorile tractului biliar# fibro!a chistic; - ciro!a nutritional (steato!a hepatic din malnutritia proteincaloric); - congestia hepatic cronic9 sindromul 'udd-Chiari# insuficienta cardiac dreapt# pericardita constricti"; - boli metabolice determinate genetic9 hemocromato!a# boala :ilson# deficitul de ;&-antitripsin# galacto!emia# glicogeno!e;

Consecintele reducerii se"ere a masei de hepatocite functionale sunt9 I. tulburrile metabolice si nutritionale; II. tulburrile endocrine; III. sindromul hemoragic; IV. deficitul functiei de deto ifiere; V. sindromul de colesta!.

I. 7ulburrile metabolice si nutritionale

Tulburrile metabolismului proteic reducerea sintezei proteice hepatice (albumin# factori de coagulare# en!ime# apoproteine etc.)# manifestat la ni"el plasmatic prin hipoproteinemie (6n special hipoalbuminemie). hiperamino!acidemie catabolism proteic secundar crescut scderii sinte!elor proteice # asociat cu scderea utili!rii aminoaci!ilor 6n procesul de sinte! proteic hepatica. reducerea aportului proteic datorit inapetentei pierderile proteice intestinale datorit sindromului de malabsorbtie (secundar sta!ei "enoase 6n teritoriul port). reducerea progresiv a masei musculare"

1. !etabolismul aminoaci ilor si amoniacului

<n sinte!a proteic hepatic sunt utili!ati aminoaci!i care pro"in din proteinele alimentare# din tournover-ul proteinelor endogene# 6n special a celor musculare# precum si aminoaci!i sinteti!ati 6n ficat. <n ficat# aminoaci!ii sunt utili!ati pentru sinte!a proteinelor celulare hepatice# a proteinelor plasmatice si altor compusi proteici . Catabolizarea hepatic a aminoacizilor este reali!at prin dou tipuri de reactii9 - reactia de transaminare; - reactia de de!aminare o idati".

Reactia de transaminare proces catali!at de aminotransferaze (A=7# A>7). important pentru sinte!a aminoaci!ilor neesentiali.

Aminotransfera!ele se gsesc 6n concentratii mari 6n ficat# dar si 6n alte tipuri de tesuturi (rinichi# muschi# cord# plm0n# creier etc.). 7ransamina!a glutamic-o alacetic (7?@)# sau aspartataminotransfera!a (A=7)# este pre!ent 6n citosolul hepatocitelor si 6n mitocondrii# iar transamina!a glutamicpiru"ic (7?8)# sau alanin-aminotransfera!a (A>7)# este pre!ent doar 6n citosol.

Reactia de dezaminare oxidativ transformarea aminoaci!ilor 6n cetoacizi si resturi amino (cu sinte!a ulterioara de uree) sub actiunea aminoacid!o#idazelor (glicin-o ida!# glutamic-dehidrogena!). cetoaci!ii prtund 6n ciclul Arebs unde pot fi o idati complet la C@* si H*@# cu eliberare de energie# sau pot fi utili!ati 6n gluconeogene!# cetogene! si sinte! de lipide. in insuficienta hepatocelular# scade intensitate procesului de de!aminare o idati"# cu aparitia hiperaminoacidemiei, caracteristic 6n special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celei cronice.

Cau!e de hiperaminoacidemie in IHA9 - deficitul de captare a aminoaci!ilor# datorat - scderii masei de hepatocite functionale; - scderii fi rii insulinei la ni"el hepatocitar; ! deficitul de metabolizare hepatic a aminoaci!ilor datorit scderii eficientei echipamentului en!imatic# - hepatocitoliza intens face ca hepatocitul s de"in surs de aminoaci!i; - mobilizarea e#cesiv a aminoaci!ilor de la ni"elul tesutului muscular# sub actiunea corti!olului si a altor hormoni de stres.

<n insuficienta hepatocelular cronic ! concentratia plasmatic a aminoaci!ilor este redusa - scaderea metaboli!arii hepatice (reducere se"era de masa hepatocitara si echipament en!imatic) - scade aportul alimentar - scade absorbtia intestinala a aminoaci!ilor (in hepatopatiile a"ansate cu H78) - scade eliberarea aminoaci!ilor din depo!ite Hiperaminoacidemia poate apare i!olat prin9 - cresterea aportului e ogen de aminoaci!i la pacienti cu hemoragie digestiv superioar prin ruperea "aricelor esofagiene; - nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar hipoproteic. >a pacientii cu ciro! hepatic# aparitia hiperaminoacidemiei precipit instalarea encefalopatiei.

 $roductia de uree depinde de functionarea normal a cilor metabolice si repre!int modalitatea de eliminare a amoniacului# produs to ic al metabolismului a!otat. <n boli hepatice se"ere sinte!a ureei este sc!ut# cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie si scderea concentratiei plasmatice a ureei# semne de prognostic nefa"orabil care anunt instalarea insuficientei hepatice. Aceste semne pot fi mascate de e istenta unei insuficiente renale# situatie relati" frec"ent 6nt0lnit la pacienti cu insuficient hepatic.

Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi: - productia intestinal crescut de amoniac - apro imati" *BC din ureea plasmatic difu!ea! 6n intestin unde# sub actiunea ureazei bacteriene# este transformat 6n amoniac; - de!aminarea bacterian a aminoaci!ilor neabsorbiti# precum si a proteinelor ce pro"in din alimente# celule e foliate sau s0nge pre!ent 6n tractul gastrointestinal (ruperea "aricelor esofagiene); - productie bacterian crescut de amoniac# prin prelungirea timpului de degradare a proteinelor si aminoaci!ilor din lumenul intestinal# la pacienti cu constipatie; ! afectarea functiei renale (sindromul hepatorenal) determin cresterea ni"elului plasmatic al ureei# cu cresterea difu!iunii ei 6n lumenul intestinal; - afectarea sever a functiei hepatice# cu scderea eliminrii amoniacului;

- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcaloza si cu hipopotasemia% a) Alcalo!a9 scade disponibilul de ioni de hidrogen la ni"el renal# iar amoniacul (re!ultat din glutamin# sub actiunea glutamina!ei renale) nu poate fi e cretat ca ion de amoniu si trece 6n "ena renal# cu cresterea amoniemiei; Cu c0t pH-ul sanguin este mai alcalin# cu at0t un anumit ni"el al amoniacului plasmatic este mai probabil s fie to ic pentru sistemul ner"os. Dodificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportului amoniu!amoniac% pH alcalin predomina componenta EH,; pH acid predomina componenta EHF Alcalo!a determin secundar cresterii ni"elului plasmatic al EH, si cresterea la ni"el tisular (EH, difu!ea!a transmembranar) Dodificrile pH-ului continutului intestinal afectea! echilibrul EHF EH,9 mediul intestinal alcalin se asocia!a cu o absorbtie intestinal crescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei se administrea!a subst acidifiante in scop terapeutic e lactulo!a)

b) 8entru echilibrarea hipopotasemiei# A iese din celula la schimb cu H# determinand aparitia alcalo!ei metabolice; - hipertensiunea portal si anastomozele portosistemice ! amoniacul ocoleste mecanismul de deto ifiere hepatic Cresterea ni"elului plasmatic al amoniacului se corelea! cu gradul encefalopatiei la pacientii cu hepatopatii se"ere (apro imati" &GC dintre acesti pacienti pot a"ea un ni"el plasmatic normal al amoniacului).

2. "inte a si degradarea proteinelor

/icatul sinteti!ea! proteine proprii si proteine de e#port. (intre proteinele de e port# albumina este cea mai important# ea fiind produs cu o rat de sinte! de apro imati" &* g$!i# ceea ce repre!int *BC din sinte!a proteic hepatic total si BGC din totalul proteinelor de e port. Timpul de n&umttire al albuminei serice este de &5-*G de !ile. 8roportia hepatocitelor care particip la sinte!a albuminei "aria! 6ntre &GC si 4GC# 6n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie a masei hepatocitare care depseste 4GC. 'n insuficienta hepatocitar cronic# distructia hepatocitar progresi"# permite aparitia unor modificri adaptati"e care permit supra"ietuirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori c0nd masa hepatocitar scade sub FGC din "aloarea normal). 'n insuficienta hepatocitar fulminanta# distructia hepatocitar rapid# se"er# nu permite aparitia unor mecanisme adaptati"e si# de aceea# e"olutia este# de multe ori# spre e itusul bolna"ului.

2. "inte a si degradarea proteinelor

Cantitatea total de albumin din organism este reparti!at astfel9 - FGC intra"ascular (albumina plasmatic); - 4GC e tra"ascular# 6n compo!itia lichidului interstitial 8e msur ce scade productia hepatocitar de albumin# scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi compensat partial prin intensificarea drena&ului limfatic.

Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei# cu aparitia edemelor si ascitei; - scderea sinte!ei factorilor de coagulare# cu aparitia manifestrilor hemoragice (agra"ate de hiper-fibrinoli! si trombocitopenie); - scderea sinte!ei proteinelor de fa! acut# cu scderea intensittii rspunsului inflamator( - scderea substratului de transport pentru unele substante (aci!i grasi# bilirubin indirect# medicamente etc.)# cu aparitia unor modificri 6n metaboli!area acestor substante.

) *cderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor /rec"ent secundare scaderii sinte!ei de albumina rol principal in mentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportul unor substante (hormoni# aci!i grasi# metale# triptofan# bilirubin# medicamente etc.). +ecanismele de producere a hipoalbuminemiei 6n IHC9 - scderea sinte!ei# prin - reducerea important a masei hepatocitare; - aparitia modificrilor functionale 6n hepatocitele restante; - malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie# pacienti cu ciro!a alcoolic# la care necesarul !ilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool & g alcool *3 AH glucide &5+%# proteine &5 +%# lipide ,5 +%); - pierderea de albumin plasmatic 6n lichidul de ascit.

) *cderea sintezei factorilor de coagulare

/actorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii si fibrinoli!ei sunt proteine sinteti!ate 6n ficat. /actorii II# VII# II si I sunt dependenti de "itamina A. >a ni"el hepatic "itamina "itaminei A este transformat din forma naftochinonic (inacti") 6n epo#idul de vitamin , (forma acti")# sub actiunea carbo#ilaz!epo#idazei de la ni"elul microsomilor hepatocitari. -olul "itaminei A la ni"elul ficatului este acela de cofactor pentru carbo ilarea en!imatic a factorilor II# VII# II# I. Acesti factori de coagulare# care necesit calciu si vitamina , pentru a de"eni acti"i biologic# pre!int o asemnare structural. )i contin spre captul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic (sec"entele de acti"are).

 ) *cderea sintezei factorilor de coagulare Vitamina A acti"ea! o carbo ila! hepatic (carbo#ilaza! vitamina ,!dependent care reali!ea! insertia unei grupri carbo#il suplimentare 6n po!itia gamma a fiecrui rest de acid glutamic. -esturile de acid glutamic sunt 6nlocuite de resturi gamma!carbo#iglutamice. Acestea leag ioni de calciu care# la r0ndul lor# fi ea! factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negati"e si# astfel# le confer activitate proteazic. >a pacientii cu afectiuni hepatice se"ere poate apare un deficit de "itamina A# e plicat prin9
- malnutritie; - administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determin distrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen de "itamina A); - malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cu colesta!.

) *cderea sintezei factorilor de coagulare

In coagulopatiile prin deficit de "itamina A asociate cu functie hepatocitara se"er afectata # administrarea de "itamina A nu ameliorea!a timpii de coagulare. /actorii de coagulare dependenti de "itamina A au un 7&$* mai mic dec0t cel al albuminei. (e aceea# aparitia hipoalbuminemiei este# de obicei# precedat de modificarea timpilor de coagulare. <n ciro!a hepatic 6nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism# sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agra"ate de trombocitopenie. >e!area hepatocelular se"er poate duce si la alterarea calitati"a si cantitati"a a sinte!ei factorilor de coagulare independenti de "itamina A" =cderea semnificati" a fibrinogenului plasmatic (/I) apare# de obicei# 6n ca!ul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulare intra"ascular diseminat# iar cresterea lui brusca si importanta poate

) *cderea sintezei proteinelor de faz acut /icatul le!at poate produce cantitti crescute de proteine de fa! acut at0t ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator (hepatit acti")# c0t si 6n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse (boli maligne# artrita reumatoid# infectii bacteriene# arsuri# 6nfarctul miocardic acut etc.). =timulii ma%ori ai sinte!ei hepatice de factori de fa! acut sunt repre!entati de cito-ine (interleu+inele & si 4). <n afectarile se"ere# insuficienta hepatocitar se caracteri!ea! prin scderea sinte!ei de proteine de fa! acut# cu scderea intensittii rspunsului inflamator( scderea sinte!ei de transferin poate e plica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.

* Tulburrile metabolismului glucidic Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei# e plicat prin9 - scderea aportului hepatic de gluco! prin "ena port; - scderea ptrunderii gluco!ei 6n hepatocit; - scderea capacittii de metaboli!are a gluco!ei.

Tulburrile metabolismului glucidic

) *cderea aportului hepatic de glucoz prin vena port
scad dimensiunile patului capilar hepatic# 6n conditiile de!organi!rii arhitecturii normale a structurii ficatului 6n boli hepatice cronice ; aparitia de sunturi porto!cave ! permit trecerea gluco!ei (absorbit la ni"el digesti") din "ena port direct 6n circulatia sistemic# cu ocolirea ficatului.

) *cderea ptrunderii glucozei n hepatocit

scade activitatea gluco-inazei hepatocitare datorita9 - reducerii cantittii de glucoz$unitatea de "olum sanguin port# 6n conditiile scderii aportului hepatic de gluco! prin "ena port; - scderii cantittii de insulin fi at la ni"el hepatocitar# 6n conditiile trecerii acesteia direct 6n circulatia sistemic prin sunturile porto-ca"e.

Tulburrile metabolismului glucidic

) *cderea capacittii de metabolizare a glucozei secretia crescuta de glucagon si glucocorticoizi stimulea!a gluconeogene!a si glicogenoli!a si inhiba glicoliza" Aceste modificri 6n metabolismul glucidic e plic faptul c insuficienta hepatocitar se caracteri!ea! prin cresterea ni"elului plasmatic al gluco!ei (hiperglicemie , cu e ceptia stadiilor a"ansate (terminale) ale IH 6n care se constat hipoglicemie. Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initial postprandial si este e plicat prin cresterea secretiei de glucagon si scderea fi rii insulinei la ni"el hepatocitar# cu

Tulburrile metabolismului glucidic

Hiperinsulinismului secundar - )fectul fa"orabil al hiperinsulinismului secundar este cresterea utilizrii periferice (e trahepatice) a gluco!ei# la ni"elul tesutului adipos si muscular# cu mentinerea unor "alori normale ale glicemiei 6n perioadele interprandiale. - )fectul defa"orabil al hiperinsulinismului secundar este scderea sintezei receptorilor specifici pentru insulin de la ni"elul celulelor adipoase si musculare# cu instalarea fenomenului de insulinorezistent. (ac productia de gluco! este crescut# iar utili!area ei periferic este sc!ut# apare hiperglicemia permanent ce caracteri!ea! diabetul zaharat secundar insuficientei

Tulburrile metabolismului glucidic

) *cderea capacittii de metabolizare a glucozei

>a

aparitia hiperglicemiei insuficientei hepatice) fi!iopatologice9

(caracteristic stadiilor medii ale particip urmtoarele tulburri

- scderea tolerantei la glucoz - creste re!istenta tisulara la actiunea insulinei (doJnregulation pe -ins); - intensificarea gluconeogenezei hepatice datorit hipercorticismului si 6n conditiile 6n care scderea utili!rii hepatice a aminoaci!ilor 6n sinte!a proteic fa"ori!ea! utili!area lor 6n productia de gluco!; - distrugerea progresiv a hepatocitelor determin# pe l0ng scderea depo!itelor hepatice de glicogen# eliberarea unor cantit ti importante de gluco! 6n plasm; - stimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism si prin e ces de glucagon; - scderea capacittii hepatocitelor de a depo!ita e cesul de gluco! plasmatic (scade glicogenogeneza ( - tratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului inflamator cronic

Tulburrile metabolismului glucidic

<n stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia, care poate fi e plicat prin9 - scderea intensittii procesului de gluconeogene!# datorit reducerii se"ere a mecanismelor de de!aminare o idati" a aminoaci!ilor; - scderea re!er"elor hepatice de glicogen# 6n conditiile hipercorticismului; - hiperinsulinismul secundar datorat e istentei sunturilor porto-ca"e si scderii metaboli!rii insulinei la ni"el hepatocitar; - scderea aportului alimentar la pacienti 6n fa!e terminale ale insuficientei hepatice# cu great si anore ie. Hipoglicemia caracteristic fa!elor terminale ale insuficientei hepatocelulare cronice contribuie la agra"area disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de coma.

Tulburrile metabolismului lipidic

&. Aci!ii grasi (A?) si trigliceridele (7?) A? hepatici9 - pro"in din tesutul adipos# diet sau sunt sinteti!ati de no"o intrahepatocitar - pot fi transformati 6n 7?# esterificati cu colesterol# introdusi 6n structura fosfolipidelor sau o idati la C@* sau corpi cetonici. cresterea nivelului plasmatic al A. se datorea! intensificrii lipoli!ei periferice la ni"elul tesutului adipos# ca efect al hipercorticismului si al e cesului de glucagon. 7? sinteti!ate 6n ficat (7? endogene) sunt transportate plasmatic sub form de lipoproteine (/0D0 .

Tulburrile metabolismului lipidic

/icatul regleaza nivelul plasmatic al comple#elor lipoproteice at0t prin sinte!a# c0t si catabolism. (atorit scderii sinte!elor proteice la ni"elul ficatului# scade sinteza de apoproteine si secundar# cea de lipoproteine 6n general. =caderea sinte!ei de lipoproteine hepatice se asocia!a cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepatice# cu agra"area hepatocitoli!ei datorita destabili!arii membranare hepatocitare. =inte!a V>(> in fa!ele initiale ale IH se intensific datorit hiperinsulinismului.

Tulburrile metabolismului lipidic

Cresterea sinte!ei hepatice de 7?# in fa!ele initiale ale IH poate fi e plicat prin9
- aport hepatic crescut de A. secundar lipoli!ei periferice; - intensificarea sinte!ei hepatice de A?; - scderea K-o idrii mitocondriale a aci!ilor grasi; - cresterea ni"elului de ;-glicerofosfat# implicat 6n esterificarea aci!ilor grasi# cu formare de trigliceride (6n conditiile e cesului de etanol).

Alcoolul este agentul cel mai frec"ent incriminat 6n aparitia steato!ei hepatice (la consum de peste 4Gg$!i)# desi mecanismele intime prin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscute "asodilatatie# alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare# cresterea ni"elului de glicerol , fosfat# etc .

Tulburrile metabolismului lipidic

*. Colesterolul
=inte!a colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme# 6n care un rol important 6l are en!ima de limitare a ratei de sinte!# ,-hidro i-,metilglutaril coen!ima A-reducta!a (H+.!CoA!reductaza). 8lasma si ficatul contin si en!ima implicat 6n esterificarea colesterolului# lecitincolesterol acil-transfera! (0CAT). Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu aci!i grasi# sub form de esteri de colesterol# ambele forme fiind pre!ente 6n special 6n structura 1!lipoproteinelor (0D0 " >e!iunile hepatice se"ere se caracteri!ea! prin scderea colesterolului plasmatic total# at0t a fractiunii libere# c0t si a colesterolului esterificat# datorit9 - scderii sinte!ei hepatice de colesterol si esteri de colesterol; - scderii sinte!ei de apoproteine.

Tulburrile metabolismului lipidic

*cderea sintezei hepatice de HD0 determina reducerea procesului de maturare a V>(># cu scderea cantittii de >(> care pro"ine din metaboli!area V>(>. *cderea nivelului plasmatic al 0D0# "a determina cresterea productiei e#trahepatice de colesterol# care alturi de scderea ni"elului plasmatic al H(># duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz" =cderea ni"elului plasmatic al colesterolului poate e plica aparitia unor modificri importante 6n structura membranelor eritrocitare# cu alterarea morfologiei (celule 6n form de LpintenM - acantocite)# la pacienti cu boal hepatic a"ansat.

Tulburrile metabolismului lipidic

<n afectiuni hepatice 6nsotite de colestaz (ciro!a biliara primiti"a) e ist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor9 - cresterea colesterolului liber si a >(>; - scderea H(>; - aparitia lipoproteinei I (contine colesterol liber **C si fosfolipide 44C). 0ipoproteina 2 apare si 6n alte situatii patologice caracteri!ate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor# cum este deficitul de 0CAT. Acest deficit poate fi congenital sau dob3ndit (6n insuficienta hepatic). In fa!ele a"ansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin9
lipoli!a cu epui!area grasimilor de depo!it

) Tulburrile echilibrului acido! bazic

Alcaloza metabolic apare 6n conte tul hiperaldosteronismului secundar din IHC# ce stimulea! la ni"elul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat# la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcalo! metabolic) si potasiu (hipopotasemie). Hipopotasemia accentuea! alcalo!a metabolic prin acti"area sistemelor tampon celulare (A iese din celule# la schimb cu H). Alcaloza respiratorie din IHC este caracteri!at prin scderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin hiperventilatie. -educerea amplitudinii miscrilor respiratorii (disfunctie "entilatorie de tip restricti")# datorit ascitei si re"rsatelor pleurale# determin stimularea hipo#ic a centrilor respiratori.

) Tulburrile echilibrului acido! bazic

Acidoz mi#t (respiratorie si metabolic) in formele se"ere de IH prin9
- hipoventilatie alveolar generalizat (cu acido! respiratorie)# datorit deprimrii acti"ittii centrului respirator prin into icatia amoniacal a sistemului ner"os central; - acumulare de acid lactic (acido! metabolic)# datorit scderii utili!rii lactatului 6n gluconeogene! (scderea masei de hepatocite functionale si hipo ia hepatic indus de afectarea circulatiei intrahepatice); - instalarea sindromului hepatorenal cu scderea secretiei tubulare a H# a amoniogene!ei renale# precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acido! metabolic); - cresterea productiei de corpi cetonici datorit e cesului de A?> re!ultati din intensificarea lipoli!ei periferice. (in K-o idarea A?> re!ult cantitti mari de acetil-CoA# care# 6n conditii de hipo ie hepatic# nu poate fi folosit 6n ciclul Arebs; 6n aceste conditii# predomin calea cetogene!ei.

)fecte nefa"orabile9 - scade tonusul "ascular;

- deprim contractilitatea miocardic; - fa"ori!ea! aparitia hiperpotasemiei (prin acti"itatea sistemelor tampon celulare);

) Tulburrile echilibrului Hiperhidratarehidroelectrolitic normoton - retentia renal de ap si sodiu 6n

Hiperhidratarea e tracelular normoton fa"ori!ea! aparitia edemelor si ascitei# prin cresterea presiunii hidrostatice 6n capilare.

proportii echi"alente datorita hiperaldosteronismului secundar si e#cesului de ADH (insuficient cataboli!are prin insuficient hepatocelular).

=caderea sinte!ei proteice in IH a"ansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentuea!a migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si ascitei (atorit edemelor# ascitei si sta!ei sang"ine portale# volumul sanguin circulator eficace (/*C4 este redus# chiar 6n conditiile cresterii cantittii totale de ap din organism prin retentie renal hidrosalin important.

) Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic

=cderea V=C) determin refle (prin stimularea "oloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergic dar si o stimulare direct a secretiei de renin. =ecretia de renin este stimulat si de scderea flu ului sanguin renal (prin "asoconstrictie adrenergic si prin reducerea V=C)). Intensificarea acti"ittii sistemului reninangiotensin-aldosteron contribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei. Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut (hipernatremie)# prin hiperaldosteronism secundar. Nneori# poate aprea hiponatremia prin9 - regim hiposodat; - tratament intensi" cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit; - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cu hiponatremie relati"# prin efect dilutional) si secundar

Hiperaldosteronism secundar -etentie renala de Ea si H*@ 8resiune hidrostatica crescuta

Insuficienta hepatica

Hipoperfu!ie

-educerea V=C)

)deme O Ascita

8resiune coloidosmotica redusa Hipoproteinemie

<n functie de stadiul e"oluti" al IH# potasemia poate fi sczut normal sau crescut!
Hipopotasemia apare in9
- alcalo!a metabolice se"ere; - hiperaldosteronismul secundar; - administrare de diuretice# pierderi digesti"e# la pacienti cu sindroame diareice; - scderea absorbtiei intestinale a A# datorit sta!ei 6n teritoriul portal; - cresterea utili!rii celulare a A 6n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metaboli!area intracelular a gluco!ei creste fi area A).

) Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic

Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri9

- cresterea e cretiei renale de H duce la cresterea sinte!ei de EH, la ni"elul nefrocitelor terminale; cu riscul retrodifu!iunii EH, si aparitia encefalopatiei hepatice; - modificri structurale la ni"elul nefrocitelor distale ( nefropatia -aliopenic) ce duc la scderea capacittii de concentrare a urinei# cu poliurie si accentuarea

) Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic

Hiperpotasemia aprut 6n stadii a"ansate ale IH poate fi e plicat prin9 - iesirea , din celule# la schimb cu ionii de H# 6n conditii de acido! metabolic; - hipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de dieta hipoproteic) determin eliberarea A din compo!itia proteinelor intracelulare si migrarea lui e tracelular# pe ba!a gradientului de concentratie; - scderea eliminrilor renale de A datorit insuficientei renale functionale ce complic IH (sindromul hepato-renal).

) Deficitul vitaminic
<n IH apare relati" frec"ent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubile si hidrosolubile (eficitul "itaminelor liposolubile (A# (# )# A) - se datorea! scderii absorbtiei intestinale a lipidelor# secundar sta!ei portale si reducerii e cretiei biliare. (eficitul "itaminelor hidrosolubile ('&# '*# '4# '&*) se datorea!9 - scderii absorbtiei intestinale (secundar sta!ei portale); reducerii masei de hepatocite# cu reducerea depo!itelor hepatice ('*# '4# '&*# acid folic) si deficit de acti"are ('4# (# A). (eficitul "itaminic determin manifestri frec"ent 6nt0lnite la pacienti cu IH9 - uscciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de "itamina A; - manifestri hemoragice prin deficit de "itamina A; - anemie macrocitar 5 megaloblastic prin deficit de "itamina '&* si acid folic; - osteoporoz5osteopenie prin deficit de "itamina (.