Fiziopatologia insuficienei cardiace (III)

Mecanisme compensatoare n insuficiena cardiac

Clasificarea mecanismelor compensatoare

1. Mecanisme compensatoare cardiace * Dilataia ventricular * Hipertrofia ventricular excentrica - concentrica 2. Mecanisme compensatoare extracardiace * Creterea activitii simpatoadrenergice * Hipervolemia - a. modificrile hemodinamice intrarenale; b.activarea sistemului reninangiotensin -aldosteron; c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH); d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA). * Creterea extraciei tisulare de oxigen * Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob * Activarea citokinelor proinflamatorii, responsabile de remodelarea cardiac (Braunwald s Heart Disease, 8th ed, 2007)

I. Dilataia ventricular
Dilataia ventricular sau mecanismul diastolic este un mecanism compensator cardiac de urgen care nu are efect compensator de durat. Mecanism compensator eficient n suprancrcri acute - cord pulmonar acut (suprancrcare de rezisten) -insuficiena mitral/tricuspidian acut, insuficiena aortic acut (suprancrcare de volum)
n suprancrcrile cronice, alungirea fibrei miocardice nu se face prin elongaie ci prin adugarea de noi sarcomere legate n serie (hipertrofie excentric, nsoit de dilataie).

Avantajele dilataiei ventriculare

1. La nivel microscopic, prin alungirea diastolic a sarcomerului creterea VTD utilizarea rezervelor de presarcin i creterea forei de contracie a fibrelor miocardice (debit sistolic normal sau chiar crescut)

2. La nivel macroscopic, creterea VTD efect geometric: un ventricul dilatat se contract mai puin pentru a ejecta acelai volum de snge debitul sistolic poate fi meninut la un nivel corespunztor necesitilor metabolice tisulare cu o scurtare mai redus a fibrelor miocardice

Dezavantajele dilataiei ventriculare

1. Creterea razei cavitii ventriculare creterea TIM travaliu crescut al fibrelor miocardice creterea consumului de ATP i a necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat, deoarece: -reeaua coronarian nu se dezvolt proporional cu gradul dilataiei; -creterea TIM scderea perfuziei coronariene. 2. Alungirea excesiv a sarcomerului > 2,2 m epuizarea rezervei de presarcin i scderea forei de contracie a miocardului. 3. Apariia insuficienelor valvulare funcionale - dilatarea inelului fibros pe care se inser valvele atrio-ventriculare.

II. Hipertrofia ventricular

Suprasolicitrile hemodinamice (de presiune sau de volum) cu evoluie ndelungat induc hipertrofie miocardic, mecanism compensator ce caracterizeaz IC cronic.

Hipertrofia ventricular (HV) reprezint creterea masei miocardice prin sinteza de noi uniti contractile (noi sarcomere) care se adaug la cele preexistente. Prin creterea sintezei de proteine contractile i a numrului de sarcomere, crete fora de contracie ventricular.

Hipertrofia ventricular
Mecanismul hipertrofiei
- Stres-ul tensional al miocitelor (creterea TIM ) deschiderea unor canale lente de Ca sensibile la distensie (canale strech) crete Ca intracitoplasmatic activarea unor proteinkinaze activarea de factori transcripionali stimularea transcrierii genelor responsabile de sinteza factorilor de cretere (PDGF, FGF, TGF, EGF, ILGF). - Suprasolicitarea prin presiune a ventriculului este nsoit de creterea ARNm care conine codul de sintez a proteinelor contractile miocardice.

Hipertrofia ventricular
HV poate fi:
- HV primar, asociat cu scderea primar a contractilitii; - HV secundar, aprut n condiiile unei suprasolicitri cronice de volum sau de presiune; - HV fiziologic, dac n timp nu se asociaz cu scderea contractilitii miocardice (la sportivi: adaptare fiziologic a cordului pentru a putea susine perfuzia sanguin necesar efortului muscular i respiratiei); - HV patologic, dac se asociaz n evoluie cu scderea contractilitii miocardice.

Hipertrofia ventricular excentric

HV excentric apare, mai ales, n suprasolicitri de volum: -VS (insuficien mitral, insuficien aortic); -VD (defect septal ventricular). Caracteristicile HV excentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este puin crescut; - masa total ventricular este puin crescut; - diametrul cavitii ventriculare este crescut. Mecanism de producere: suprasolicitarea are loc predominant n diastol (suprasolicitarea de volum) se adug noi sarcomere dispuse n serie, (datorit suprasolicitrii de volum, conform legii Laplace, este necesar creterea compensatorie a diametrului ventricular, prin dispunerea noilor sarcomere n serie) lungimea fiecrui sarcomer fiind < 2,2 m.

Hipertrofia ventricular concentric

HV concentric apare, mai ales, n suprasolicitri de presiune ale: - VS (HTA sistolic, stenoza aortic, coarctaia de aort); - VD (hipertensiune pulmonar, primar sau secundar).

Caracteristicile HV concentrice sunt: - grosimea peretelui ventricular este crescut; - diametrul cavitii ventriculare este sczut; - masa total ventricular este considerabil crescut.
Mecanismul de producere: suprasolicitarea ventricular are loc predominant n sistol (suprasolicitarea de presiune) se adug noi sarcomere dispuse n paralel (datorit suprasolicitrii presionale, conform legii Laplace, este nevoie de creterea compensatorie a grosimii peretelui ventricular care se produce prin dispunerea noilor sarcomere n paralel).

Adaptat dupa Colucci WS. Heart Failure: Cardiac Function and Dysfunction, 2nd ed, 1999

Adaptat dupa Hunter JJ, Chien KR: Signaling pathways for cardiac hypertrophy and failure N. Engl. J. Med., 2000

Avantajele HV
1. Prin creterea numrului de sarcomere, poate fi meninut fora de contracie miocardic n limite normale.

2. Creterea GPV (grosimea peretelui ventricular) determin scderea TIM (tensiune intramiocardic), n conformitate cu legea Laplace: TIM = (PIV x R) / GPV

Dezavantajele HV
Hipertrofia concentric hipoxie miocardic relativ

Creterea masei musculare nu este nsoit de o dezvoltare proporional a reelei coronariene.

Hipertrofia miocardic nu intereseaz proporional subcomponentele celulare; cel mai mult se dezvolt compartimentul contractil acto-miozinic creterea necesarului de ATP (acest necesar crescut nu poate fi asigurat, deoarece, componenta mitocondrial nu se dezvolt echivalent cu cea contractil). Ischemia miocardic leziuni structurale mitocondriale (scderea numrului de cripte) scderea produciei de ATP dezechilibru ntre cererea i oferta de ATP.

Dezavantajele HV
HV sinteza unor forme particulare de miozin, cu afinitate mai mic pentru ATP (incapacitatea conversiei energiei chimice n energie mecanic afecteaz inotropismul). n miocitele hipertrofiate, apar modificri ale numrului de puni actomiozinice, cu afectarea cuplrii excitaiei cu contracia i scderea performanelor contractile miocardiace.

Peretele ventricular hipertrofiat induce scderea complianei, cu scderea umplerii ventriculare (a VTD) i a forei de contracie.

Mecanisme compensatoare extracardiace

I. Creterea activitii simpatoadrenergice

Stimularea simpatic este declanat de stimularea baroreceptorilor vasculari, prin reducerea VSCE, dar i de ali factori, printre care, hipoxia tisular (stimularea simpatic este mecanism adaptativ pentru condiiile de hipoxie, prin centralizarea circulaiei).
Stimularea simpatic induce eliberarea de noradrenalin (NA) de la nivelul sistemului nervos i de adrenalin (A) de la nivelul suprarenalelor. Stimularea simpatic determin creterea nivelului plasmatic de angiotensin II i vasopresin (ADH).

Creterea activitii simpatoadrenergice

Stimularea sistemului nervos vegetativ simpatic creterea inotropismului i cronotropismului cardiac creterea debitului sistolic i a debitului cardiac. n condiii de IC, scderea DC stimuleaz baroreceptorii arteriali arterioloconstricie periferic selectiv, n zone n care exist receptori adrenergici (esut muscular, esut adipos, tegumente, rinichi, viscere abdominale).

Prin acest mecanism (centralizarea circulaiei), debitul cardiac este dirijat spre organele vitale (creier i miocard) unde nu se produce vasoconstricie.

Creterea activitii simpatoadrenergice

E = epinefrina; NE = norepinefrina, Ach - acetilcolina

Sursa: Braunwalds Heart Disease, 8th ed. 2007

Creterea activitii simpatoadrenergice

Alte substane vasoconstrictoare (pe lng NA) ce contribuie la meninerea homeostaziei circulatorii sunt: - endotelina; - angiotensina II; - neuropeptidul Y; - urotensina II; - arginin-vasopresina.

Neurohormonii vasoconstrictori activeaz sistemul contrareglator vasodilatator (rspuns vasodilatator endotelial) constituit din: - peptidul natriuretic atrial; - NO; - bradikinina; - adrenomedulina; - apelina.
Pe msur ce IC se agraveaz, s-a demonstrat c se pierde capacitatea de rspuns vasodilatator endotelial vasoconstricie arterial periferic excesiv.

Creterea activitii simpatoadrenergice

Circulaia coronarian este bogat inervat simpatoadrenergic, cu receptori (efect vasoconstrictor) i . Receptorii predomin, iar stimularea lor are efect vasodilatator: - efect direct (stimularea receptorilor -2 prin catecolamine, n special dopamin);

- efect indirect (activarea receptorilor -1 are efect inotrop pozitiv creterea consumului miocardic de oxigen i apariia n circulaia coronarian a unor metabolii cu efect vasodilatator (bradikinin, prostaciclin, PGE2, NO).

Circulaia cerebral (n absena inervaiei simpatoadrenergice) este controlat metabolic.

RAS = sistemul Renin Angiotensin - Aldosteron

Creterea activitii simpatoadrenergice

Venoconstricia induce mobilizarea sngelui din depozite, cu creterea ntoarcerii venoase, a presarcinii i a performanelor contractile ale miocardului. Tahicardia (pn la o anumit limit, aproximativ 180 bti/minut) poate determina creterea DC, chiar n condiiile unui DS sczut.

DC = frecvena cardiac x debitul sistolic (DS)

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 1. n evoluia IC, scderea concentraiei de catecolamine la nivelul miocardului (cu reducerea efectelor favorabile ale acestora) poate fi explicat prin: - fenomenul de diluie a terminaiilor nervoase simpatice n masa muscular hipertrofiat; - scderea capacitii de secreie a terminaiilor nervoase simpatice intramiocardice (scade activitatea tirozin hidroxilazei miocardice, enzim ce stimuleaz sinteza NA).

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 2. Scderea rspunsului cardiac la aciunea stimulatoare a catecolaminelor poate fi explicat i prin scderea numrului de receptori adrenergici cardiaci. Aceast scdere poate fi:

- relativ (sinteza receptorilor adrenergici nu este proporional cu evoluia hipertrofiei cardiace); - absolut (scade sinteza receptorilor adrenergici prin mecanism de feed-back negativ).

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 3. Stimularea excesiv cardiac (prin tahicardie i creterea forei de contracie miocardic), indus prin nivelul crescut de catecolamine, duce la creterea necesarului de oxigen care nu poate fi asigurat prin creterea debitului coronarian.

4. Tahicardia indus de catecolamine poate duce la scurtarea diastolei, cu scderea umplerii diastolice (scade VTD) i a performanelor cardiace.

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 5. Cantitile crescute de noradrenalin glicoliza anaerob n miocard (Noradrenalina crete contractilitatea creste consumul de oxigen efectul catecolaminic pe metabolismul glucidic va fi de tip glicoliz anaerob) crete acidul lactic acidoz metabolic lactic (scade contractilitatea cardiac, prin scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca)

6. Stimularea adrenergic creterea excitabilitii miocardice tulburri de ritm i de conducere (chiar tahicardie ventricular si moarte subit cardiac); acestea cresc consumul de oxigen i scad eficiena contraciei cardiace.
7. Cantitile crescute de noradrenalin scderea sintezei de proteine contractile, precum i moarte celular (necroz i apoptoz); activarea adenilatciclazei deschidere canale Ca activarea endonucleazei, a unor enzime litice (ex. sistemul caspazelor) apoptoza, necroza)

Creterea activitii simpatoadrenergice - dezavantaje 8. Eliberarea sistemic de catecolamine vasoconstricie periferic intens i prelungit creterea postsarcinii (suprancrcarea de presiune a VS)

9. Vasoconstricia periferic determin hipoxie tisular, cu acidoz metabolic lactic.

10. Vasoconstricia periferic prelungit creterea tensiunii n pereii vasculari stimul pentru hipertrofia musculaturii netede vasculare rol n apariia HTA

Creterea activitii simpatoadrenergice

- Astfel, activarea sistemului nervos vegetativ simpatic n IC are efecte benefice pe termen scurt, dar, cu potenial de nocivitate pe termen lung. - La pacienii cu IC moderat, nivelul plasmatic al NA este de 2-3 ori mai mare dect la subiecii normali. - Cordul normal preia NE din sngele arterial. - Cordul cu IC moderat: concentraia NE la nivelul sinusului coronar este mai mare dect concentraia arterial ceea ce arat existena unei stimulri adrenergice crescute cardiace. - Pe masur ce IC se agraveaz, concentraia miocardic de NE scade semnificativ (fenomen de epuizare rezultat din activarea adrenergic prelungit). !! Se consider c nivelul plasmatic al NA reprezint un indice de motalitate n IC. (Braunwalds Heart Disease, 8th ed.)

II. Hipervolemia
Hipervolemia mbuntirea performanelor contractile cardiace prin utilizarea rezervei de presarcin Hipervolemia poate fi un element de decompensare cardiac prin: - scderea debitului sistolic; - staz pulmonar i sistemic. Hipervolemia poate determina o umplere diastolic ventricular mai bun i se realizeaz prin retenie hidrosalin la nivel renal.

Hipervolemia

Retenia hidrosalin este rezultatul reducerii eliminrilor renale de ap i sare, prin mai multe mecanisme: a. modificrile hemodinamice intrarenale; b. activarea sistemului renin angiotensin aldosteron; c. creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH); d. scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA).

a. Modificrile hemodinamice intrarenale

Vasoconstricia selectiv centralizarea circulaiei scade fluxul sanguin renal sub valoarea normal (aproximativ 25% din DC). Vasoconstricia renal apare mai accentuat n arteriola eferent (densitatea receptorilor pentru AT II este mai mare la acest nivel) creterea fraciei de filtrare (FF):

- cantitatea de urin primar se poate menine n limite normale;

- creterea concentraiei proteinelor n capilarele peritubulare creterea reabsorbiei de ap din nefroni. Vasoconstricia are loc predominant n zona cortical (datorit densitii mai mari de receptori 1 adrenergici, cu efect vasoconstrictor) sngele este deviat spre nefronii juxtamedulari cu ans Henle lung i capacitate mare de reabsorbie a apei i a Na.

b. Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

Scderea fluxului sanguin n arteriola aferent glomerular stimularea aparatului juxtaglomerular, cu eliberare de renin Renina transform angiotensinogenul n angiotensin I. Angiotensina I este transformat de ctre enzima de conversie n angiotensina II secreie de Aldosteron ce stimuleaz reabsorbia sodiului i, secundar, a apei la nivelul tubilor renali.

Aldosteron

ECA = enzima de conversie a Angiotensinei

Adaptat dupa Weber KT: Aldosterone in congestive heart failure, N. Engl. Med, 345: 1689, 2001

Angiotensina II (AT II) i exercit efectele legndu-se de 2 receptori cuplai cu proteine G, de tip 1 (rec. AT1) i de tip 2 (rec. AT2); la nivel vascular predomin receptorii de tip AT1, iar la nivel miocardic cei de tip AT2 (localizai n fibroblati i n interstiiu).

Receptorii AT II cuplai cu proteine G structur: capt NH2terminal extracelular, 7 helixuri transmembranare, capt COOHintracelular
Sursa: www. med.monash.edu

Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT1 vasoconstricie, cretere celular, secreie de Aldosteron, eliberare de catecolamine Aciunea AT II asupra receptorilor de tip AT2 vasodilataie, inhibarea creterii celulare, natriurez, eliberare de bradikinin Studii recente au artat c, n IC, receptorii tip AT1 sunt supresai, n timp ce, densitatea celor de tip AT2 este crescut sau neschimbat (crescut relativ prin scderea receptorilor AT1) predomin efectele caracteristice stimulrii receptorilor de tip AT2.

Stimularea ndelungat, prin AT II, este nociv i duce la fibroz cardiac i renal (prin stimularea sintezei de endotelin care produce fibroz).

Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

Eliberarea de Aldosteron susine funcia cardiac pe termen scurt, dar, pe termen lung, are efecte nocive:
- determin fibroz i hipertrofie miocardic; - provoac disfuncii ale celulelor endoteliale i ale baroreceptorilor.

Mecanismul de aciune a Aldosteronului implic o cretere a stresului oxidativ ceea ce determin inflamaie n esuturile int.

Surse de RLO la nivel cardiac: - mitocondriile - xantin-oxidaza - ciclooxigenaza - NADPH-oxidaza - sintetaza NO (NOS) Anionul superoxid (O2) reactioneaza cu NO si formeaza peroxinitrit (RLO puternic) efecte: - inactiveaza capacitatea vasodilatatoare a NO; - inhiba sintetaza PGI2 (prostaciclina cu efect vasodilatator); - oxideaza tetrahidrobiopterina (BH4) consum energetic; - dereglari ale ADN activarea enzimei de reparare a ADN = poliADP-ribose-polimeraza (PARP) consum energetic de la nivel de substrat.

Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

RLO pot modula activitatea unor proteine intracelulare, inclusiv a celor implicate n procesele excitaie - contractilitate cardiac (canale ionice, canale de eliberare a Ca din RE, miofilamente), precum i a unor ci de semnalizare intracelulare = ci de semnalizare redox sensibile ex. calea MAPK (mitogen activated protein-kinase), implicate n apariia hipertrofiei (slide-ul urmator, calea kinazelor).
Oxidative stress in heart failure. More than just damage, David J. Grieve, Ajay M. Shah, European Heart Journal (2003) 24, 2161 2163

Stress-ul oxidativ apare cnd producia de RLO depete capacitatea de tamponare a sistemelor de antioxidani (mangan superoxid dismutaza, MnSOD, glutation peroxidaza).

Activarea sistemului renin angiotensin aldosteron

Recent, s-a demonstrat c n IC stress-ul oxidativ este crescut (sistemic i la nivel miocardic), datorit stimulrii prelungite neurohormonale (prin AT II, Aldosteron, endotelina-1, citokine inflamatorii TNF 1, IL1).

Efectele RLO la nivel miocardic:

- hipertrofie miocitar (prin activarea cascadei kinazelor ; - apoptoz celular (prin activarea cascadei caspazelor ).

Cascada kinazelor
Endotelina-1 stimuleaz cascada kinazelor la nivel miocardic n final - activarea MAPK (mitogen activated protein-kinase) MAPK = familie de kinaze (13 ) de tip serina-treonina care rspund la stimuli extracelulari (mitogeni, citokine proinflamatorii) i regleaz mitozele, diferenierea, proliferarea, hipertrofia
MAPKK = familie de 7 kinaze MAPKKK = familie de 14 kinaze
Sursa: www.biochem.arizona.edu

Cascada caspazelor

Caspazele = grup de enzime intracelulare cu structur cisteinic ce au rol n distrugerea unor proteine eseniale celulare, inducnd, astfel, moarte celular programat (apoptoz)

Caspazele iniiatoare (8, 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici i activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara.

Sursa: www.researchapoptosis.com

Modificat dupa : Sawyer DB, Siwik DA, Xiao L: Role of oxidative stress in myocardial hypertrophy and failure, J Mol Cell Cardiol. 34:379, 2002.

c. Creterea secreiei hormonului antidiuretic (ADH)

n condiii normale, ADH eliberat din hipofiza posterioar stimuleaz reabsorbia renal a apei. Stimularea receptorilor sinocarotidieni, prin hipervolemie, inhib secreia de ADH.

n insuficiena cardiac, dei exist hipervolemie, nu apare o inhibiie a secreiei de ADH. Stimularea ndelungat, prin hipervolemie, a receptorilor sinocarotidieni duce la pierderea sensibilitii acestora.

Adaptat dupa: Schrier RW, Abraham WT: Hormones and hemodynamics in heart failure, N. Engl. Med., 341:577, 1999

d. Scderea nivelului peptidului natriuretic atrial (PNA)

# Peptidul natriuretic atrial (PNA) este sintetizat de celulele cardiace atriale. Stimulul cel mai important este distensia atrial. Ali stimuli sunt: stimularea simpatic (prin receptorii 1A ), endotelinele, ADH, glucocorticoizii.

# Peptidul natriuretic cerebral (BNP) este sintetizat de celulele cardiace ventriculare i are efecte similare PNA.

# Peptidul natriuretic de tip C este sintetizat la nivelul SNC, are activitate natriuretic i diuretic redus, dar este un vasodilatator puternic.

Efectele PNA
PNA crete excreia renal de Na prin: - creterea ratei de filtrare glomerular; - scderea reabsorbiei sodiului la nivelul tubilor proximali; - inhibarea aciunii aldosteronului la nivelul tubilor renali; - inhib secreia de renin, aldosteron i ADH; - vasodilataie, cu scderea TA.

Efectele PNA
n IC, n care atriile sunt destinse datorit stazei retrograde, secreia insuficient de PNA poate fi explicat prin mai multe ipoteze: - scderea sensibilitii receptorilor din pereii atriali, n condiiile distensiei cronice; - producia unor molecule de PNA cu structur modificat, inactive; - exist o secreie normal de PNA, dar, mecanismele de retenie hidrosalin predomin; - scade sensibilitatea tubilor renali la efectul PNA.

Dezavantajele hipervolemiei

Hipervolemia poate determina o suprasolicitare ventricular de volum anuleaz efectul de cretere a debitului sistolic printr-o umplere diastolic mai bun.

Retenia hidrosalin favorizeaz apariia periferice i a edemului pulmonar acut.

edemelor

III. Creterea extraciei tisulare de oxigen

Mecanism compensator tisular aprut ca adaptare la hipoperfuzia tisular. n condiii de hipoperfuzie tisular, aceeai cantitate de oxihemoglobin cedeaz esuturilor mai mult oxigen dect n condiii de oxigenare normal, cu creterea diferenei arterio-venoase de oxigen.
n mod normal, sngele arterial conine aproximativ 18% oxigen - transportat de hemoglobin. n condiii de repaus, esuturile absorb oxigen cu o vitez care scade procentul de 18% oxigen n sngele arterial la aproximativ 12% n sngele venos. Aceasta este diferena arterio-venoas = 6 ml oxigen la 100 ml snge).

Hipoxia stimuleaz glicoliza n hematie producere n exces de 2,3-difosfoglicerat (2,3 DPG) acesta scade afinitatea Hb pentru oxigen (devierea la dreapta a curbei de disociere a oxiHb).

Sursa: The Merck Manual, 18th. ed, 2008

III. Creterea extraciei tisulare de oxigen

Hipoxia tisular acidoz metabolic lactic deplaseaz curba de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta scderea afinitii Hb pentru oxigen. Creterea concentraiei H+ (acidoza) stimuleaz centrii respiratori hiperventilaie alveolar global, cu hipo-capnie i alcaloz respiratorie modificri funcionale eritrocitare (creterea 2,3 DPG intra-eritrocitar, deplasa-rea curbei de disociere a oxihemoglobinei spre dreapta i creterea ofertei de oxigen la nivelul esuturilor hipoperfuzate).

IV. Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob

Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob apare la pacieni cu DC mult sczut, de obicei, n condiii de efort. Prin acest mecanism, scade consumul de O2 n esuturile Periferice i se poate asigura necesarul de oxigen acelor esuturi care nu folosesc metabolism anaerob (cord, creier).

Dezavantaj: producerea de acid lactic acidoz metabolic lactic scderea afinitii proteinelor contractile pentru Ca++ scderea capacitii contractile a miocardului.

IV. Utilizarea n unele esuturi a unui metabolism predominant anaerob

Mecanismele neurohormonale descrise pot duce n timp la apariia fenomenelor de remodelare cardiac. Se pune ntrebarea: modelul neurohormonal este adecvat pentru a explica progresia IC? S-a demonstrat c modelul curent neurohormonal compensator n IC nu poate explica n ntregime progresia bolii. Exist dovezi recente c remodelarea VS poate duce la agravarea IC, indiferent de status-ul neurohormonal al pacientului.

REMODELAREA VENTRICULAR STNG

S-a demonstrat c remodelarea progresiv a VS este legat n mod direct de deteriorarea performanelor VS i determin o evoluie clinic nefavorabil la pacienii cu IC. Remodelarea cardiaca este un proces complex care cuprinde modificri la nivel genetic, molecular i celular n diferite compartimente miocardice, inclusiv miocitele i interstiiul. Aceste modificari se exprim prin alterri structurale i funcionale ce pot conduce la dilatare cardiac, modificare a geometriei ventriculare, fibroz interstiial i scderea funciilor inotrop i lusitrop (funcie de ameliorare a relaxrii i complianei).

Remodelarea VS are un efect important n: a. arhitectura miocitului; b. modificrile de volum ale miocitelor cardiace; c. geometria VS.

REMODELAREA VENTRICULAR

a. Alterri in arhitectura miocitului:

- alterri ale cuplrii excitaiei cu contracia; - alterri n expresia genic a lanurilor miozinei; - desensibilizare beta-adrenergic; - hipertrofie; - miocitoliz; - alterri ale proteinelor citoscheletale.

REMODELAREA VENTRICULAR

Alterarea mecanismelor de cuplare excitaie contracie Stadiul final al IC se caracterizeaz prin alungirea anormal a potenialelor de actiune, scderea forei de contracie i alterarea relaxrii miocardice. Reticulul endoplasmic (RE) n IC Activitatea SERCA 2a este supresat n IC scderea prelurii Ca2+ n RE scderea Ca 2+ n depozitele RE. n IC, receptorii ryanodinici sunt hiperfosforilai de ctre PKA deschiderea acestora eflux persistent al Ca2+ din RE.

REMODELAREA VENTRICULAR

Hipertrofia miocitelor determin modificri n fenotipul miocitar, secundare reactivrii unor gene care, n mod normal, nu sunt exprimate postnatal (programul genelor fetale) ex: lanurile miozinei - reversie la izoforma fetal.

Activarea programului genelor fetale disfuncii contractile caracteristice IC.

determin

Stimulii pentru reprogramarea genetic miocitar sunt: - ntinderea mecanic; - neurohormonii (NA, AT II); - citokinele inflamatorii (TNF1, IL6); - factorii de cretere; - RLO (superoxid, NO).

REMODELAREA VENTRICULAR

Desensibilizarea beta-adrenergic n IC se constat: - scderea marcat a densitaii receptorilor beta-adrenergici, datorit nivelului crescut de NA din proximitatea acestora (down regulation); - crete expresia kinazei receptorului beta-adrenergic (kinaza cuplat cu proteina G), bARK.

bARK fosforileaz segmentul citoplasmatic al receptorilor 1 si 2 i crete afinitatea acestora pentru -arestin.
Legarea -arestin receptor produce decuplarea receptorilor de pe proteina G i internalizarea, apoi transportul acestora ctre lizozomi, unde sunt degradai. Efectele desensibilizrii beta-adrenergice: - scade contractilitatea VS (dezavantaj); - scade consumul energetic i protejeaz miocitul de efectele nefavorabile ale stimulrii adrenergice prelungite (avantaj).

Modificat dupa : Braunwalds Heart Disease, 8th ed, 2007

bARK - kinaza cuplat cu proteina G),

REMODELAREA VENTRICULAR

b. Alterrile miocardice n IC apar:

- n volumul miocitelor (pierderi miocitare)

- n volumul i compoziia matricei extracelulare.

REMODELAREA VENTRICULAR

Pierderea miocitar (prin necroz, apoptoz, autofagie) progresiv i remodelarea VS.

disfuncie cardiac

Necroza form accidental de moarte celular, care apare n urma miocitare extreme; activarea neurohormonal intens din IC poate duce celular; ruperea membranelor celulare inflamaie intens macrofagelor cicatrice fibroas alterarea proprietilor structurale i ale miocardului.

unei injurii la necroza atragerea funcionale

Apoptoza moarte celular programat; permite ndeprtarea selectiv a anumitor celule, printr-un proces sofisticat de distrugere celular, mediat de sistemul enzimatic al caspazelor; celulele se transform n fragmente mici, cu membran proprie, care mpiedic eliberarea coninutului celular nu apar fenomene inflamatorii. Autofagia proces celular homeostatic n care organitele celulare sunt sechestrate ntr-o vezicul cu membran dubl (autofagozom), de unde coninutul este transmis ctre lizozomi pentru degradare.

REMODELAREA VENTRICULAR

La nivelul matricei extracelulare apar modificri n sinteza i dispunerea reelei de colagen. Fibroblatii cardiaci controleaz secreia majoritii componentelor matricei EC (colagen I, III, IV, laminin, fibronectin).

Stress mecanic i/sau activare neurohormonal o parte din fibroblati se transform n miofibroblati (conin o cantitate mare de actin i au activitate secretorie crescut) crete secreia colagenic. Studii clinice n IC exist o pierdere progresiv a interconectivitii fb de coloagen, ct i a conexiunilor dintre fb de colagen i miocite modificri semnificative n structura i funcia miocardic (remodelare).

Relaia (normal) dintre fibrele de colagen din matricea extracelular (ECM) i miocitele cardiace
Modificat dup : Deschamps AM, Spinale FG: Extracellular matrix. In Walsh RA [ed]: Molecular Mechanisms of Cardiac Hypertrophy and Failure. Boca Raton, Fla., Taylor & Francis, 2005

REMODELAREA VENTRICULAR
c. Alterri n geometria VS n IC Remodelarea cardiac determin creterea n dimensiuni (dilataia), dar mai ales transformarea formei VS, (din eliptic n sferic) creterea stress-ului parietal meridional al VS, crete postsarcina, consum energetic suplimentar pentru cordul insuficient (un ventricul de form sferic se va contracta mai mult pentru expulzia aceleiai cantiti de snge dect cel de form eliptic) Subierea pereilor VS (datorit creterii presarcinii la nivelul VS)

REMODELAREA VENTRICULAR

Remodelarea VS este un proces care se autoamplific. Dou dintre efectele cele mai importante ale acestui proces sunt: -creterea postsarcinii crete consumul miocardic deprivare energetic a cordului; energetic

-stimuleaz creterile celulare prin activarea factorilor de cretere (datorit ntinderii fibrelor miocardice) contribuie la progresia remodelrii (hipertrofie miocitar, remodelarea matricei extracelulare); activitatea susinut a factorilor de cretere determin, n final, instalarea proceselor de apoptoz, fibroz miocardic progresia remodelrii cardiace.

Modificat dupa Katz AM: Heart Failure, 2000

ROLUL CITOKINELOR PROINFLAMATORII N REMODELAREA CARDIAC

S-a demonstrat c citokinele proinflamatorii (TNF, IL1, IL6) contribuie la remodelarea progresiv din IC. Nivelul plasmatic al citokinelor proinflamatorii este crescut n IC. Nivelul plasmatic al citokinelor antiinflamatorii (IL10) este sczut. Acest dezechilibru ntre expresia citokinelor pro i antiinflamatorii contribuie la progresia IC.

EFECTELE MEDIATORILOR INFLAMAIEI ASUPRA REMODELRII VS

Alterri n ultrastructura miocitului Hipertrofie miocitar Reexpresia genelor fetale Efecte inotrop negative Creterea stressului oxidativ Alterri la nivelul altor structuri cardiace Transformarea fibroblatilor in miofibroblasti Alterri ale matricei extracelulare Fibroza miocardic Distrugeri progresive de miocite Necroz

Apoptoz