16.3. Patogenie Boala se caracterizeaz prin creterea depozitelor de cupru n organism, creterea eliminrii urinare a cuprului i scderea ceruloplasminei.

Toi nou nscuii au concentraie mare a cuprului n ficat, egal cu a celei din boala Wilson. n mod normal, dup 6 luni, aceasta scade la valorile adultului. La copiii care au motenit genele bolii Wilson nivelul cuprului hepatic rmne ridicat. Aceast anomalie n metabolismul cuprului se poate datora: a) eliberrii unor cantiti insuficiente de ceruloplasmin n circulaie (78); b) defectului n excreia biliar a cuprului (55); c) exagerrii absorbiei intestinale de cupru (20). Concentraia normal a cuprului n ficat este de 100 g la l g de ficat uscat, n boala Wilson aceasta depete 250 g putnd s ating valori de 3 000 g (85). Creterea depozitelor tisulare de cupru se nsoete de exagerarea excreiei urinare de la 80 g pe zi, ct este normal, la 3001200 g (6). Ceruloplasmina este o -glicoprolein, care fixeaz i transport cuprul n plasm. Concentraia plasmatic normal a ceruloplasminei este 2040 mg %, pentru ca n boala Wilson s fie n mod constant sczut sub 20 mg% (7, 19, 85, 68, 67, 69, 70). Numai n 5% din cazuri valorile ceruloplasminei au fost normale (85). S-a emis ipoteza unui defect genetic n sinteza ceruloplasminei. n boala Wilson ceruloplasmina ncorporeaz cuprul mai ncet i n proporie mai redus (13, 86). n absena ceruloplasminei, cuprul absorbit din intestin rmne legat lax de albumin, de care este uor disociat, fiind depozitat n esuturi, predominnd ncrcarea hepatic, i este eliminat n urin (11, 22). n mod normal, n snge majoritatea cuprului (9095%) este legat de ceruloplasmina, nefiind disponibil pentru schimburi metabolice active. Cuprul legat de albumin este o fraciune de transport intermediar, n echilibru cu o mic fraciune fixat de un aminoacid, care i ea poate fi implicat n transport. n boala Wilson este perturbat i complexul cupru-aminoacid, care ar putea fi un deficit major (42, 47, 94). Defectul ceruloplasminei nu poate fi considerat o anomalie esenial ntruct nu exist un corespondent ntre nivelul acesteia i evoluia bolii, pe de o parte iar pe de alta, heterozigoii, clinic asimptomatici i fr creterea cuprului n ficat, au valori foarte sczute ale ceruloplasminei (21, 74). Excreia cuprului din hepatocit ar fi blocat la nivelul lizozomilor (91). Cuprul n ficat se gsete sub form insolubil, legat de mitocondrie (mitocondrocuprin), situaie identic celei de la nounscut (61). Dup depirea capacitii de fixare a mitocondriei, cuprul este trecut n circulaie.

La acest nivel, lipsind ceruloplasmina cuprul rmne liber sau legat lax de albumin i difuzeaz larg n spaiul estra- i intracelular (59). Cuprul n exces atac sistemul enzimatic sulfhidril, de care depind funciile celulare. n acest fel determin leziuni encefalice i renale. n ciroza biliar primitiv dei n ficat exist cantiti mari de cupru, acesta nu lezeaz celelalte viscere ntruct ceruloplasmina i pstreaz capacitatea de a fixa cuprul. Aceast capacitate protejeaz esuturile de aciunea nociv a cuprului. n ceea ce privete absorbia intestinal a cuprului, s-a dovedit c aceasta este normal n boala Wilson (105). Rezult deci deficite numai n ncorporarea cu prului de ctre ceruloplasmin si n excreia biliar a acestuia. Excreia biliar a cuprului n boala Wilson este 8,6 + 0,8 f g /20 min. fa de 16,4 + 0,8 g, valorile normale (33). n producerea acestor anomalii poate fi incriminat un singur proces de origine hepatic implicat att n sinteza ceruloplasminei ct i n excreia biliar a cuprului (28). 16.4. Anatomie patologic La ficat leziunea caracteristic este scleroza postnecrotic, care poate evolua spre ciroz macronodular. Aceasta se dezvolt lent, n decursul anilor, depinznd probabil de canti tatea de cupru nmagazinat. Hepatocitele apar balonizate, cu numeroi nuclei, care prezint vacuole glicogenice. n citoplasm snt picturi de grsime de tip B, ntruct degenerescena gras (chistic) este neobinuit. Dei se afirm c reacia inflamatorie este neobinuit (74), n unele cazuri apar infiltrate inflamatorii la periferia lobulului, care erodeaz membrana limitant a acestuia produce piece-meal necrosis. n aceste cazuri regsim uneori corpii Councilman sau Mallory la periferia hepatocitului, reproducnd astfel tabloul hepatitei alcoolice acute sau al hepatitei cronice agresive (88). Celulele Kupffer snt hipertrofiate i ncrcate cu fosfataz acid; lipofuscina este prezent n jurul canaliculilor biliari. Iniial, cuprul este distribuit difuz n citoplasma hepatocitului. Pe msura progresrii spre ciroz, cantitatea de cupru din hepatocit se reduce, aprnd localizat n lizozomi (37). Prezena cuprului n ficat este evideniat prin coloraia cu acid rubeanic, puin fiabil, fiind preferat metoda Timm, modificat de Goldfischer (12). In stadiile avansate, suprafee mari de ficat snt lipsite de hepatocite normale, nodulii supravieuitori fiind alctuii din hepatocite ncrcate cu grsime i cupru (99). Microscopia electronic evideniaz anomalii mitocondriale de tipul heterogenitii de form i diametru, creterea densitii matricei, separarea dintre membrana intern i extern, lrgirea

spaiilor dintre creste, prezena incluziilor (81, 82). Metamorfoza gras ar fi atribuit alterrilor mitocondriei. S-a demonstrat c alterrile mitocondriei i ale reticulului endoplasmic, sugestive pentru intoxicaia cu cupru, apar att la heterozigoi ct i la fraii genotipici inceri, fr a se putea face o difereniere, din punct de vedere al alterrii hepatocitului, ntre ei. Severitatea anomaliilor ultrastructurale se coreleaz cu cantitatea de cupru din ficat, anomaliile organitelor precednd steatoza (48). n rinichi apar modificri grase i hidropice, cu depunere de cupru n tubii contori proximali (63). n creier leziunile snt variabile, dar simetrice. La nivelul nucleilor subcorticali apar astrocite gigante de tip Alzheimer 2, granule de glicogen intracelular, dezintegrarea esutului spongios i a celulelor corticale (74). 16.5. Clinic Simptomele apar dup vrsta de 56 ani (85), boala devenind clinic manifest n adolescen sau uneori n a V-a decad de via. Pe un lot de bolnavi vrsta medie a debutului a fost evaluat la 16 ani, oscilnd ntre 6 i 40 ani (3). Pn atunci bolnavii snt aparent sntoi n pofida deficitului de ceruloplasmin i a depunerii cuprului n ficat (77). Creterea transaminazelor poate preceda cu civa ani apariia simptomelor clinice. Recunoaterea bolii n acest stadiu se poate face numai prin descoperirea inelului Kayser-Fleiseher (79). La copii i tineri predomin afectarea hepatic (forma hepatic), dar cu timpul, modificrile neuropsihice devin mai importante (forma neurologic). Cu toate acestea, Fitzgerald i col. (31) descriu cazul unui brbat, a crui boal Wilson a debutat la 55 de ani prin fenomene hepatice, neexistmd semne de afectare neurologic. Boala ncepe n 50% din cazuri prin manifestri hepatice (72, 104), adesea printr-un episod icteric, asemntor hepatitei epidemice. Walshe (101), la descoperirea bolii, nregistreaz simptome hepatice (icter, ascit, edeme, hemoragii, acnee, amenoree) la 45 din 102 bolnavi. La 9 dintre acetia s-a asociat o criz de hemoliz, explicat prin creterea stresului oxidativ asupra eritrocitelor ca o consecin a acumulrii cuprului (25). De asemenea, cuprul inhib piruvatkinaza eritrocitar. Hemolize asemntoare se mai observ n intoxicaiile cu cupru ale omului i ale oilor (47). Hemoliz este n gene ral blnda, dar n 10% din cazur produce crize recurente severe (99 .n 3 cazuri boala a nceput prin hemoliz intravascular acut asociat cu insuficien hepatic acut.
Sindromul

evolueaz n 3

perioade: prima perioada, cu durat de 314 zile, este caracterizat prin astenie, febr i icter, a

doua perioad (l-zile) prin heznoliz intravascular acut sever i a treia (2-6 zile) prirn encefalopatie hepatic. Toate 3 cazurile au murit n insuficien hepatic dup 7-21 de zile. Succesiunea evenimentelor rezid n necroz hepatocitar provocat de acumularea n exces a cuprului, avnd drept rezultat insuficiena hepatic acut, urmat de distrucia eritrocitelor, consecutiv eliberrii de cupru n plasma din hepatocitele necrozate (62). Hemoliza intravascular acut se poate nsoi cu insuficien hepatic letala sau cu insuficien renal acut 38). Leziunile hepatice duc la constituirea cirozei sau a necrozei subacute, manifeste prin hepatosplenomegalie, hipertensiune portal, hipersplenism, ascit, dureri abdominale, hematemez, encefalopatie hepatic, stelue vasculare, palme hepatice, pigmentare cutanat, modificri endocrine i osoase. Ficatul, iniial mrit de volum, se atrofiaz cu timpul, n unele cazuri insuficiena hepatic evolueaz spre exitus n cteva sptmini. Hemoragia prin ruperea varicelor esoiagiene are prognostic deosebit de sever n boala Wilson (84). n alte cazuri, boala ncepe ntre 10 i 20 de ani prin hepatit cronic agresiv cu icter, hiper -globulinemie i creterea transarninazelor serice (3). Tabloul clinicobiologic este superpozabil celorlalte forme de hepatit cronic agresiv, subliniind oportunitatea investigaiei hepatitei cronice agresive a tinerilor n direcia bolii Wilson (103). La un cirotic tnr, particularitile de comportament, tulburrile de vorbire i antecedentele familiale de ciroz ntresc suspiciunea de boal Wilson. S-au descris i cazuri atipice de ncrcare hepatic cu cupru, cu prezena cirozei sau a hepatitei cronice agresive i a valorilor reduse ale ceruloplasminei dar fr inel Kayser-Fleischer i fr creterea eliminrii cuprului n urin (30, 73). La 42 din 102 bolnavi boala a nceput prin manifestri neurologice. Acestea pot mbrca evoluie acut i rapid progresiv, moartea survenind n cteva luni sau ani de la debut. Modificrile iniiale constau n tremurturi de tip flexie-extensie ale gtului minii, grimase, tulburri de scris i disartrie. Intelectul este n general bine conservat, dei 61%''dintre bolnavi au perturbri psihice, constnd n uoar deteriorare a personalitii. De cele mai multe ori ns modificrile neurologice sunt cronice, debutnd la tineri prin tremurturi de repaus, exacerbate la micri voluntare, micri atetozice, rigiditate, tulburri de mers, la care se adaug modificri de personalitate. Bolnavii devin nendemnatici, cu comportament pueril i li se reduce randamentul activitii intelectuale. Expresia lor devine stupid. Sensibilitatea este normal iar semnele piramidale lipsesc. EEG evideniaz modificri

nespecifice (39). Toi bolnavii cu anomalii neurologice au inelul Kayser-Fleischer. Dac acesta nu este observat boala poate fi confundat cu scleroza multipl, cu parkinsonismul juvenil, cu coreea Sydenham sau Huntington, cu dezordini cerebeloase, cu o tumoare cerebral i mai rar cu schizofrenia sau sindromul maniaco-depresiv. Modificrile renale snt puin evidente si n general descoperite de laborator. Hematuria poate reprezenta primul semn de boal Wilson, fiind atribuit glomerulonefritei (52). Aminoaciduria, glicozuria, fosfaturia, uricozuria i insuficiena de excreie a PAH exprim distrofia tubular (11). Aceasta se datorete depunerii de cupru n tubul contort proximal. Hipercalciuria poate duce la litiaz renal sau la nefrocalcinoz (34, 45). Acidoza renal se ntlnete n formele severe de boal (34). Inelul Kayser-Fleischer este un inel de culoare auriu-verzuie, localizat la limbul sclero-corneean. El se datorete depunerii de cupru pe faa posterioar a membranei Descemet. Se vede mai bine din poziie lateral prin luminare cu o fant de lumin. El a fost prezent la 97% din lotul de bolnavi cu manifestri clinice, urmrit la Clinica Mayo. n schimb, nici unul din 5 frai ai bolnavilor de boal Wilson n-au prezentat acest inel la examenul iniial. La unul dintre aceti frai, inelul s-a dezvoltat dup 20 luni. Determinarea cantitativ a concentraiei cuprului n membrana Descemet printr-o metod neinvaziv de excitaie spectrometric cu raze X este mai rapid i mai fiabil dect cercetarea inelului Kayser-Fleischer pentru diagnosticul precoce al bolii Wilson (16). Aceast metod nu se coreleaz cu descoperirea inelului Kayser-Fleischer la examenul cu lampa lateral. Pe ling inelul Kayser-Fleischer, la 17% dintre bolnavi s-au mai descoperit cataracte sub form de floarea soarelui (108). Rosenfield i col. (65) au observat 3 copii cu boal Wilson cu simptomatologie biliar, la care s-a descoperit litiaz vezicular. Calculii aveau coninut mai mare n colesterol dect litiaza din anemia hemolitic. Lunulele unghiilor snt albastre tot din cauza depunerii de cupru (14). La nivelul scheletului se observ demineralizare, chisturi subarticulare, fragmentarea oaselor n vecintatea articulaiilor (29, 52). Din 14 bolnavi, la 12 s-au gsit manifestri osteoarticulare, pentru ca n 6 cazuri durerile osteoarticulare s reprezinte primul semn de boal (2). Explorri de laborator Determinarea ceruloplasminei i a cuprului n ser evideniaz n general valori sczute (8). Reducerea ceruloplasminei plasmatice se mai poate observa rareori n boala cronic de ficat, prin

scderea capacitii de sintez a hepatocitului, n sindromul nefrotic prin pierderi urinare i n malnutriia proteo-caloric probabil tot prin defect de sintez (71, 103). Din contr, nivelul ceruloplasminei plasmatice crete sub influena estrogenilor, a contraceptivtelor, n obstrucia biliar si n timpul sarcinii (53, 74). Excreia urinar a cuprului este semnificativ crescut. Se menioneaz de asemeni creterea debitului peptidic urinar. Fraciunea cea mai important a acestora rezid n hidroxiprolin, care conine peptide derivate din degradarea colagenului. S-a demonstrat c excesul de cupru n urin nu se datorete peptiduriei (4). Dup administrarea oral a cuprului radioactiv (Cu67) se produce cretere iniial important a concentraiei acestuia n snge, urmat de o pant lent ascendent, ca urmare a ncorporrii cuprului de ctre ceruloplasmin. n boala Wilson creterea iniial este mai mare, dar panta secundar lipsete, exprimnd defectul n ncorporarea cuprului (8-6). Puncia biopsie hepatic evideniaz leziuni variabile, ncepnd cu fibroz portal inactiv sau hepatita cronic agresiv si terminnd cu ciroza constituit (103). Particularitile acestora constau n balonizarea hepatocitului, prezena vacuolelor glicogenice n nucleu i mai ales n concentraia mare n cupru, n vederea determinrii cantitative a cuprului, acul de puncie este splat n prealabil cu EDTA i cltit cu sol. 5% de dextroz pentru ndeprtarea cuprului de pe acesta. Valori ale cuprului de peste 25 mg la 100 g ficat uscat snt sugestive pentru boala Wilson dar mai pot fi observate n ciroza biliar primitiv ca i n distrucii biliare cu evoluie ndelungar 76, 92). Studiind hemostaza la 16 pacieni cu boal Wilson, n 5 cazuri s-a descoperit tendina la sngerare. Din ultimul lot, n 3 cazuri se gsete trombocitopenie, regsit de asemeni la 2 din ceilali 11 bolnavi. Un bolnav din cei cu sindrom hemoragipar a avut trombocitoz i hiperfibrinogenemie. Anomaliile n agregarea trombocitelor au fost constante (60). 16.7. Diagnostic Diagnosticul bolii Wilson nu este condiionat de prezena simptomelor funcionale hepatice i/sau neurologice. Asocierea scderii ceruloplasminei plasmatice sub 20 mg % cu creterea cuprului n ficat la peste 250 g /g de esut uscat sunt criterii necesare i suficiente pentru recunoaterea bolii la orice individ trecut de 6 luni, dar n practic diagnosticul se face dup vrsta de 6 ani ,.85). Testul cel mai valoros pentru depistarea bolii este determinarea activitii oxidazice a serului contra parafenilendiaminei, drept apreciere a concentraiei ceruloplasminei. Li mitele testului snt reprezentate de valori normale n stadiul precoce - hepatic - al bolii i de valori sc-

zute la 10% dintre heterozigoii sntoi i n mod tranzitor n boala cronic de ficat, n sindromul nefrotic i n malnutriia proteo-caloric ;58, 77). n boala Wilson, cnd sinteza ceruloplasminei este numai parial inhibat, afeciunea mbrac mai degrab forma hepatic dect neurologic. Dac evaluarea ceruloplasminei este echivoc, determinarea cupremiei rareori rezolv diagnosticul. n schimb, excreia urinar a cuprului este aproape ntotdeauna crescut, exceptnd stadiile foarte precoce. Excreia urinar n 24 ore a cuprului la un adult normal se situeaz sub 50 ug, n obstruciile biliare depind de 3-4 ori aceast valoare (44). De asemenea, n boala cronic de ficat activ excreia urinar a cuprului este crescut n 50% din cazuri, n 10% atingnd valorile din boala Wilson. Criteriul de difereniere rmne ceruloplasmina seric, care nu scade n boala cronic de ficat activ ci este mai degrab crescut (46). n boala Wilson cuprul excretat n urin este direct proporional cu depozitele hepatice de cupru, putnd s ajung pn la l 000 g pe zi. n cazurile neconcludente, determinarea excreiei urinare de acid uric sau de aminoacizi este fr valoare. n atare situaii se recurge la dozarea cuprului n fragmentul de ficat recoltat prin PBH i la testele cu cupru radioactiv. Concentraia normal a cuprului n ficat este 4- 8 g /g, n boala Wilson depind 25 g. Valori asemntoare se mai pot gsi n ciroza biliar primitiv si n boala cronic de ficat activ (86, 110). Exist numeroase varian te ale testelor cu radiocupru, care difer dup izotopul utilizat, doza i locul unde se msoar radioacti vitatea. Datele sugestive pentru diagnosticul de boal Wilson snt: a) reducerea ratei de ncorporare a radiocuprului n ceruloplasmina la nivelul ficatului (10, 18, 89); b) alterarea ratei de captare a izotopului de ctre ficat (57); c) prelungirea turnoverului radiocuprului n organism (56, 96), La normali i la bolnavii ne-wilsonieni, cuprul absorbit apare i dispare din ser n 4-6 ore pentru ca o cretere secundar uoar a radioactivitii s apar dup ce izotopul a fost ncorporat n ceruloplasmina proaspt sintetizat de ctre ficat. Aceast cretere secundar a radioactivitii lipsete n boala Wilson (10, 18, 57, 89). La testele cu radiocupru, raportul dintre radioactivitatea plasmatic la 24 de ore i la 2 ore este sub 0,3 n boala Wilson fa de valorile nor male de peste 0,8 ale acestui raport (78). Testul cupruriei la penicilamin evideniaz o eliminare de peste 700 g n 6 ore fa de valorile normale situate sub 500 g (101). Din cele de mai sus reiese c descoperirea hipoceruloplasminemiei nu este suficient pentru diagnosticul de boal Wilson ntruct aceasta este regsit n mod pasager n boli hepatice, n

sindromul nefrotic, n malnutriia

proteo-caloric i la heterozigoii pentru boal Wilson

sntoi. Nici creterea concentraiei cuprului n ficat izolat, n absena hipoceruloplasminemiei, nu este concludent ntruct se mai observ creterea cu prului n ficat n ciroza biliar primitiv (32), n alte colestaze i n atrezia biliar (87). Dei cupruria este mai specific dect ceilali doi parametri, nici ea singur nu poate diferenia boala Wilson de ciroza biliar primitiv, fiind crescut n ambele entiti (46). Biopsia hepatic este de asemeni nespecific pentru diagnosticul de boal Wilson: nici steatoza i nici balonizarea nucleului cu glicogen nu snt elemente sufi ciente pentru diagnostic n afara confirmrii biochimice (80). n afara posibilitilor de laborator, semnele clinice cele mai evocatoare sunt ciroza hepatic hipertrofic sau hepatita cronic agresiv la tineri, fr etiologie virotic sau toxic evident nsoit de inelul Kayser-Fleischer. Dintre acetia, sub vrsta de 35 ani, se apreciaz c aparin bolii Wilson 5% din caruri (80). Orice bolnav cu hepatit cronic agresiv sau ciroz hepatic de etiologie nedeterminat, mai ales dac este tnr, va trebui investigat n direcia bolii Wilson prin cercetarea inelului Kayser-Fleischer, a ceruloplasminei serice i a excreiei cuprului urinar (31). Se apreciaz c n cazurile cu hepatit cronic agresiv recunoaterea bolii Wilson ntrzie 3 luni - 4 1/2 ani (3). Inelul Kayser-Fleischer poate s lipseasc n stadiul hepatic precoce, n formele neurologice, prezena lui este obligatorie. Apariia unui icter hemolitic spontan la un cirotic tnr este de asemeni intens sugestiv pentru boala Wilson (93). 16.8. Tratament Obiectivul principal al tratamentului este ndeprtarea cuprului i n acest scop se stabilete o balan negativ a cuprului. Numai n acest fel se poate opri evoluia bolii i se poate asigura reversibilitatea ei. Tratamentul cu adres hepatic este simptomatic i accesor, fiind incapabil s opreasc evoluia inexorabil a bolii. n aceste cazuri sunt contraindicate interveniile pe ficat sau de anastomoz porto-cav ntruct rezultat sunt dezastruoase, favoriznd evoluia rapid a intoxicaiei cu cupru a insuficienei hepatice (84). S-au imaginat diverse procedee pentru ndeprtarea cuprului din organism. Primul propus a fost dimercaptopropanolul (BAL) (24). Rezultatele terapiei cu dimercaptopropanol imprevizibile i n general n-au rspuns ateptrilor din cauza frecvenei recderilor dup un rspuns iniial, din cauza caracterului dureros al injeciilor si al frecvenei reaciilor secundare. Alt agent chelator ncercat a fost acidul etilendiamintetraacetic (Versenul). Administrat pe cale bucal are absorbie inconstant, motiv pentru care necesit administrare parenteral, de preferin n infuzie endovenoas (9). Aplicarea

sa n tratamentul bolii Wilson nu a dus la ameliorarea evoluiei acesteia. S-a ncercat i un analog mai puternic (acidul pentaacetic-dietilentriamin) fr a se obine rezultate mai bune. n vederea reducerii absorbiei cuprului din alimentaie s-au administrat rezine schimbtoare de ioni i potasiu sulfid (19), a cror asociere la inedicaia chelatoare probabil c nu este util. S-au mai ncercat terapia cortizonic, dieta hiperproteic i administrarea unui singur aminoacid n doz mare, dar i-au dovedit rnd pe rnd ineficienta (51). n ultima vreme se bucur de mare consideraie doi compui tiolici: diletilditiocarbamatul (95) i dimetilcisteina (penicilamina) (98). Iniial s-a afirmat c dietilditiocarbamatul induce o balan negativ a cuprului att n administrare endovenoas, pe aceast cale mrind excreia urinar, ct i pe cale oral prin crererea excreiei fecale a cuprului. Cercetri ulterioare (43, 100) n-au confirmat existena pierderilor fecale de cupru. Tratamentul preferat rmne penicilamina, care are o grup tiol disponibil s fixeze cuprul i astfel s mreasc excreia urinar zilnic a acestuia la l 0009 000 g.

CH3 \ C-SHCH NH2COOH / CH3 Boala putnd s mbrace o evoluie rapid letal, tratamentul cu penicilamina trebuie nceput imediat dup stabilirea diagnosticului. Doza iniial variaz ntre 600 i l 200 mg penicilamina hidrocloric sau 500- 1 000 mg penicilamina baz, administrate n 3 prize pe zi naintea meselor. Doza cea mai mic este suficient n majoritatea cazurilor, doze mai mari fiind necesare numai n cazurile cu evoluie disperat. Aceast posologie asigur o cuprurie de 2 000 g pe zi. Cantitatea de cupru mobilizat iniial depinde de gradul de saturaie al esuturilor cu acest metal, bolnavii cu ncrcare masiv putnd s excrete n primele zile 8 0009 000 g pe zi. Dup mai multe sptmni, pe msur ce excesul de cupru din organism a fost eliminat, excreia de cupru deprim, fr a avea semnificaie pentru creterea dozei de pemcilamin (100). Ameliorarea bolii este lent, survenind dup 6 luni de terapie continu. Valorile cupremiei scad numai dup ce depozitele tisulare au fost depletizate n mod semnificativ. Excreia urinar de cupru bazal ca i

cea provocat de penicilamina revin la normal. Exist corelaie ntre normalizarea acestor parametri i ameliorarea clinic. Insuficiena n obinerea acestor rezultate poate fi atribuit aproape n exclusivitate posologiei necorespunztoare, intoleranei la penicilamina sau indisciplinei, n aceste cazuri se recomand creterea dozei la 1,5 sau chiar 2 g pe zi. Cura monomedicamentoas de penicilamin, prelungit pn la 2 ani, d cele mai bune rezultate att asupra manifestrilor hepatice cit i a celor neurologice i oculare ale bolii. Asocierea sulfidului de potasiu sau a Carborezinei pentru a preveni absorbia cuprului nu este obligatorie. Se recomand totui bolnavilor s evite alimentele cu coninut bogat n cupru; scoicile, stridiile, fructele uscate, nucile, ciocolata, ficatul (68). Unele buturi alcoolice concentrate, printre care whisky si uica, snt distilate n vase de cupru (alambic) iar instalaia de ap potabil este uneori fcut din eava de cupru. n aceste condiii ameliorarea clinic este marcat prin decolorarea sau dispariia inelului KayserFleischer. Acesta se amelioreaz n 90% din cazuri iar cataracta se clarific la 4 din 5 bolnavi (108). Coninutul n cupru al membranei Descernet scade cu 45 % (16). Vorbirea devine mai clar, tremurturile i rigiditatea diminu. Starea psihoemotiv se amelioreaz. Scrierea este un bun test pentru evaluarea evoluiei. Icterul dispare i testele funcionale hepatice se amelioreaz de asemenea. Valorile IgG i IgM revin la normal iar IgA scade la niveluri nedecelabile (62). Biopsia hepatic evideniaz remisiunea activitii, transformndu-se n ciroz inactiv (75). Pe biopsie se constat pigment lipofuscinic din abunden. Dezorganizarea arhitectonicii rmne neinfluenat. Anomaliile mitocondriale s-au ameliorat la 5 din 7 bolnavi tratai cu penicilamin. Volumul relativ mitocondrial, densitatea membranei externe a acesteia ca i numrul profilelor pe unitatea de suprafa cresc, n timp ce hipertrans-aminazemia se normalizeaz (90). Concentraia cuprului n ficat scade, dar valori normale se ating numai dup tratament de peste 5 ani (49). Normalizarea cuprului hepatic rmne n urm fa de evoluia strii clinice. Se remarc o corelaie ntre concentraia hepatic a cuprului i eliminarea urinar a acestuia. Reducerea dozei de penicilamin pe msura obinerii remisiunii clinice depinde de mrimea dozei iniiale i de promptitudinea i gradul remisiunii. Rareori se poate menine un bilan negativ al cuprului cu o doz mai mic de 600900 mg, astfel nct reducerea dozei de ntreinere sub acest nivel este riscant pentru refacerea depozitelor tisulare de cupru i reapariia simptomatologiei. Reducerea posologiei va fi monitorizat prin dozarea cupremiei i a cupruriei. n caz de cretere a acestora se va reveni la doza precedent, cu care se obinuse ameliorare. Daca nici dup mrirea dozei i

dup 2 ani de tratament nu se obine ameliorarea bolii se poate conchide asupra existenei unor leziuni tisulare ireversibile. n timpul sarcinii se continu tratamentul cu penicilamin, ntruct nu este duntor ftului i protejeaz mama de recidive. Opt mame cu boal Wilson, la care s-a coninu;", terapia cu penicilamin, au dat nz=-tere la 12 copii sntoi. Pe dur?" sarcinii se recomand reducerea :".:zei la 250 mg pe zi, ntruct se a*:~ ciaz chelarea produs de ctre ii (50). Reacii toxice la penicilamin apar n proporie redus. Creurile si intolerana gastric pot fi evitate prl^ utilizarea capsulelor enterice. n M--le cazuri se nregistreaz scale: ? pondeial i apariia celulelor lup: care se remit la reducerea dozei. : uneori reaciile sistemice snt a:i: . severe nct tratamentul trebuie ac_- . cat discontinuu (40). Purpura este ~- l sociat de regul hipersplenisnv-I i poate fi uor controlat prin c~_: -__ sczute de cortizon. Se mai pot serva leucopenii si trombocitoper moderate, care nu oblig la r.irer - 958 tratamentului. De asemeni, tre-eunoscut situaia trombocite-cSnaintea tratamentului ntruct tea snt adesea sczute. Sindro-nefrouc ar aprea dup unii au-33) numai la DL-penicilamin. iele cazuri tratamentul poate fi Uinuat sub protecia de cortizonice ce proteinuria s-a redus. Sin-iui nefrotic este interpretat drept reacie imun la medicament (101). urticariene apar ocazional, :oce dup nceperea tratamentu-Acestea snt uor controlate prin cerea dozei si asocierea unui an-rinic. Penicilamin, acionnd legturilor SH, produce mo-i n structura colagenului, care exprim prin apariia de peteii n de presiune, dar numai igat (peste un an) (41). Mai an-^neaz deficite imune i =raderea pna la dispariie a IgA saire. Cu toate acestea, n mucoasa -;~.:r.oi!eal, numrul plasmocitelor -; r eroare de IgA este normal. Aceste ri;_::e imune expun la infecii res- _:.; ::!! recurente. Se mai citeaz -..".vom Stevens-Johnson si limfoame -'-.,. In ultim instan, L-penicilami-r.a, si n mai mic msur D-izome-rul. snt antimetabolii pentru piri-iosln, motiv pentru care n timpul terapiei cu penicilamin se asociaz 50 mg piridoxin pe sptmn. Apala ivii care iau doze mari, timp nexprimate prin dispariia IgA din plasm

riia osteoporozei reclam supliment de calciu i de vitamin D2. Pentru acidoza tubular se va recomanda po tasiu i alcaline. Pentru reeducarea mersului, micrilor i a scrisului se poate apela la un plan de fizic- i kineziterapie. n cazurile n care reaciile adverse snt intense i bolnavii nu tolereaz penicilamin, se va recurge la di-hidrocloridul de amin trielilen-te-traamin pentru ntreinerea bilanului negativ al cuprului (17, 102). Cazurile de boal Wilson, manifestate prin hemoliz sever si insuficien renal acut, beneficiaz de dializ peritoneal. Administrarea penicilaminei a rmas fr efect iar hemodializa a antrenat creterea rapid a cuprului seric cu evoluie letal (38). n literatura se cunosc dou cazuri de boal Wilson, crora li s-a efectuat gref ortotopic de ficat: un biat de 11 ani i altul de 14 ani. La primul caz indicaia de transplant a fost justificat de gradul avansat al insuficienei hepatice. Acesta este cazul cu cea mai lung supravieuire dup grefa de ficat: peste 6 ani. La al doilea caz indicaia de transplant a fost dictat mai degrab de severitatea perturbrilor neurologice de-ct de insuficiena hepatic. i acesta beneficiaz de supravieuire remarcabil-. 4 ani i 2 luni. n ambele cazuri, dup transplant s-a asistat la un proces de decuprizare, manifestat TABELUL LXXXJX mai ales prin creterea prelungit a excreiei urinare de cupru. Starea general se mbuntete, funciile hepatice se normalizeaz, disfuncia neurologic se amelioreaz progresiv iar inelul Kayser-Fleischer dispare dup 2 ani i jumtate. n tabelul LXXXIX redm evoluia ctorva parametri dup efectuarea grefei ele ficat. Eliminarea excesului de cupru din organism dup transplantul de ficat sugereaz c boala este o dezordine genetic hepatic (15, 25). 16.9. Prognostic Prognosticul depinde de forma clinic i de precocitatea iniierii terapiei cu penicilamin. n formele neurologice acute prognosticul este nefavorabil ntruct modificrile chistice de la nivelul nucleilor hipotalamici sunt ireversibile. De asemenea, insuficiena hepatic acut din stadiile iniiale poate fi fatal. n formele cronice prognosticul depinde de precocitatea tratamentului cu penicilamin ca i de tolerana si rspunsul n tratament. Distonia este un semn de prognostic nefavorabil, fiind mai

puin influenat de penicilamin. n cazurile cu rspuns favorabil la tratament s-au comunicat sarcini duse la termen (26). Terapia corect cu penicilamin a schimbat n mod radical prognosticul n boala Wilson. Dintrun lot ele 16 cazuri asimptomatice, tratate cu penicilamin, au rmas toate asimptomatice, iar dintre 22 cazuri manifeste clinic, tratate timp de 2 ani cu penicilamin, 3/4 au devenit asimptomatice (94). Dou femei cu boal Wilson, sub tratament cu penicilamin au dus sarcina la termen, nscnd copiii sntoi (35). Moartea survine prin insuficien hepatic, hemoragia varicelor eso-gastrice sau infecii intercurente.

Bibliografie 1. ARIMA M., SANO I. Genetic stu-dies of Wison's disease in Japan; n: Wilson's disease (sub red. D. Bergs-ma) National Foundation, Tokyo, 1968. p. 5459. 2. AKSOY M. i colab. Acta hepato-gastroent., 1975, 22, 164170. 3. ARCHER G. J., MONIE R. D. Lancet. 1977, l, 486487. 4. ASATOOR A. M., MILNE D. M., WALSHE J. M. Clin. Sci. molec. Med., 1976, ol, 369 378. 5. BEARN A. G. Ann. hum. Genei., 1960, 24, 33. 6. BEARN A. G. Amer. J. Med., 1957, 2-2, 747. 7. BEARN A. G., KUNKEL H. G. J. clin. Invest., 1954, 33, 400409. 8. BEARN A. G., KUNKEL H. G. J. clin. Invest., 1952, 31, 616. 9. BICKEL, H. i colab. Quart. J. Med., 1957, 26, 527. 10. BEARN A. G KUNKEL H. G. Proc. Soc. exp. Biol., 1954, 85, 444<311. BEARN A. G., KUNKEL H. G. J. clin. Invest., 1954, 33, 400. 12. BEARN A. G. Ann. hum. Gem:.. 1960, 24, 3343. 13. BEARN A. G,. KUNKEL II. G. Proc. Soc. exp. Biol., 1954, 85, 44-': 14. BEARN A. G., McKUSICK V. A. J. Amer. med. Ass., 1958, 166. 904. 15. BEART R. W., PUTNAM C. v.-PORTER K. A., STARZL T. E. Lancet, 1975, 2, 176177. 16. BELKIN M. i colab. Lancet. :_-': l, 391392. 17. BUCUR I., HASSELGREN H. K. Lancet, 1975, 2, l 21.8.

18. BUSH J. A. i colab. J. clin. It-vest., 1955, 34, l 7661 778. 960