ARTICOLE ORIGINALE

SPECTRUL ETIOLOGIC AL INFECIILOR RESPIRATORII CRONICE LA BOLNAVII BRONHOOBSTRUCTIVI

Spectrul etiologic al infeciilor respiratorii cronice la bolnavii bronhoobstructivi
Zlatev Ionescu Maria, Nicolaescu Olimpia, Popescu Lia1, Crstea Mihaela1, Ciomu Emilia, Nica Maria, Apostol Iuliana3, Calistru Petre Iacob, Ceauu Emanoil2 Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Tropicale Dr. V. Babe 2 Universitatea de Medicin i Farmacie Carol Davila Bucureti 3 Fundaia Dr. V. Babe

REZUMAT
Obiective: precizarea etiologiei bacteriene a infeciilor respiratorii cronice la bolnavii cu broniectazii (fr broza chistic) cu exacerbri respiratorii recurente i a efectelor administrrii de azitromicin intermitent, timp de 6 luni, la acest tip de bolnavi. Material i metod: studiu prospectiv a 35 de bolnavi cu broniectazii internai n Serviciul de Pneumologie al Spitalului Clinic de Boli Infecioase i Tropicale Dr V. Babe n perioada octombrie 2007 martie 2009, care au avut cel puin 2 internri pentru exacerbri infecioase respiratorii n ultimul an. S-au efectuat examene clinice, chestionarul St. George de calitate a vieii, spirometrii, examene bacteriologice din sput sau din aspiratul bronic, tomograe computerizat pulmonar, tuturor bolnavilor. S-a administrat azitromicina 500 mg de 3 ori pe intermitent timp de 6 luni. Rezultate: Etiologia bacterian a fost conrmat la 67,58% dintre bolnavi, cu Pseudomonas aeruginosa prezent la 51% dintre acetia; rezultatele bacteriologice ale examenelor de sput s-au corelat cu cele din aspiratul bronic. Azitromicina administrat intermitent timp de 6 luni a dus la creterea calitii vieii bolnavilor i la scderea ratei internrilor n aceast perioad. Cuvinte cheie: broniectazii, Azitromicina, infecii respiratorii cronice

ABSTRACT
Objectives: We aimed to specify the bacterial etiology of chronic respiratory infections in patients with bronchiectasis (non cystic brosis) and recurrent infectious exacerbations and the effects of 6 months treatment with azithromycin. administered 3 times per week. Material and method: Prospective study of 35 patients admitted to the Pulmonary Diseases Ward of the Clinical Hospital of Infectious and Tropical Diseases Dr V. Babes between september 2007 march 2010, who had at least 2 hospital admissions for exacerbations in the last year. All the patients had clinical examinations, St. George Respiratory Questionnaires of the quality of life, spirometry, bacteriological examinations of sputum and bronchial aspirate, pulmonary tomography. We administered azithromycin 500 mg 3 times/week for 6 months. Results: In 67, 58% of the patients we conrmed the bacterial etiology of the chronic respiratory infection, Pseudomonas aeruginosa was present in 51%; the bacteriological results of the sputum correlated well with those from the bronchial aspirates. Azithromycin administered intermittently for 6 months augmented the quality of life of the patients and lowered the number of admittances during this period. Cuvinte cheie: broniectazii, Azitromicina, infecii respiratorii cronice

Adresa de coresponden: Maria Zlatev Ionescu, Spitalul Clinic de Boli Infecioase i Tropicale Dr. Victor Babe, os. Mihai Bravu, Nr. 281, Sector 3, Bucureti, Cod 030303

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XIII, NR. 2, AN 2010

65

66

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XIII, NR. 2, AN 2010

IMPORTANA PROBLEMEI
Infeciile respiratorii joac un rol central att n patogenia ct i n exacerbrile bronhopneumopatiei obstructive cronice (BPOC) i al broniectaziilor. Exacerbrile la bolnavii bronhoobstructivi duc la scderea calitii vieii, creterea ratei internrilor anuale, creterea consumului general al serviciilor medicale. Tratamentul i prevenia exacerbrilor infecioase reprezint n consecin o prioritate global. BPOC are o larg rspndire, iar n 2020 se estimeaz c va reprezenta a 3-a cauz de deces n populaia general. Incidena broniectaziilor nu este precizat, dar prevalena este mare n rile cu venituri mici i constituie o cauz important de morbiditate i mortalitate. (2) Incidena astmului bronic variaz ntre 3-30% (3) n rile defavorizate, dup ali autori afecteaz 5% din populaia general. n mod normal cile respiratorii inferioare sunt sterile. n BPOC stabil ns se evideniaz chiar i n afara exacerbrilor or microbian la 20-50% (1) din pacieni att n sput ct i n lichidul de lavaj bronioloalveolar sau biopsie, iar procentul crete cu ct se agraveaz obstrucia bronic. n timpul exacerbrilor numrul de bacterii este mai mare n cile aeriene inferioare. Acest numr crescut de germeni reprezint e cauza exacerbrilor e se datoreaz achiziiei unei noi tulpini din acelai germene. (5) Prezena continu a germenilor, prin alterarea clearance-ului mucociliar, ntreine un cerc vicios prin care, pe fondul unor alterri ale mecanismelor de aprare ale gazdei apar antigene bacteriene care genereaz fenomene inamatorii i alterarea epiteliului cilor aeriene. n exacerbri apare un rspuns inamator cu creterea activitii proteolitice, alterarea echilibrului proteaze antiproteaze i progresia BPOC (1). n broniectazii, dilatarea broniilor i alterarea clearance-ului mucociliar permit colonizarea bacterian. n infeciile acute cu germeni patogeni apare un rspuns inamator mediat de citokine i enzime care duce la degradarea n continuare a peretelui bronic. Infeciile recurente ntrein acest ciclu vicios (6). Broniectaziile pot idiopatice sau secundare (n special postinfecioase), cu un sindrom bronhoobstructiv discret sau sever, pot complica formele avansate de BPOC la 50-90% din cazuri sau pot asociate formelor severe cronice de astm bronic. n infeciile respiratorii cronice n ultimii ani se folosete ca tratament imunomodulator, n special

n broza chistic (CF), azitromicina (AZM) care intervine att n modularea relaiei gazd patogen ct i n modularea sistemului citokinelor. (7) AZM are efecte bactericide directe prin inhibiia sintezei de proteine bacteriene la germenii Gram pozitivi. La germenii Gram negativi AZM antagonizeaz virulena bacterian n absena unui efect direct antibacterian. AZM inhib factorii de virulen ai Pseudomonas aeruginosa (Ps aer), inhib mecansmele de quorum sensing ale Ps aer cu inhibarea formarii biolmului i producia factorilor de virulen. De asemenea reduce formarea biolmului de ctre Haemophilus inuenzae (Starner TD, 2008, citat de Idris). Pe de alt parte, din punct de vedere imunologic, AZM inhib recrutarea polimorfonuclearelor (PMN), chemotactismul PMN prin reducerea sintezei i secreiei de TNF- i IL-8. Reducerea sintezei i eliberrii de factori proinamatori, ca rspuns la tratamentul prelungit cu AZM, inhib att eliberarea de factori chemoatractani, IL-8 ct i rspunsul la chemoatractani avnd ca expresie nal reducerea neutroliei din cile aeriene. Studiul nostru are drept scop evidenierea etiologiei bacteriene a infeciilor respiratorii cronice i rezultatul tratamentului prelungit cu AZM la aceti bolnavi.

MATERIAL I METOD
Am efectuat un studiu prospectiv al unor bolnavi bronhoobstructivi cu cel puin 2 internri/an pentru exacerbri supurative respiratorii, analizai n perioada octombrie 2007 martie 2009 n Secia de Pneumologie II a Spitalului Clinic de Boli Infecioase i Tropicale Dr.V. Babe. Au intrat n studiu 35 de bolnavi cu broniectazii, cu vrst medie de 61,6 de ani, 20 de brbai i 15 femei. Broniectaziile sunt consecina inamaiei i distrugerii componentelor structurale ale peretelui bronic, infecia ind cauza obinuit a inamaiei pentru 29 dintre bolnavii inclui n lot. Cele mai multe dintre broniectazii au fost posttuberculoase (17 cazuri) iar 12 s-au datorat altor microorganisme cu potenial necrozant. Obstrucia bronic a fost la originea broniectaziilor pentru 3 bolnavi astmatici, un bolnav cu BOOP, unul cu displazie bronhopulmonar i altul cu dischinezie traheo-bronic. S-au efectuat: examene clinice, chestionar de calitatea vieii (Chestionarul St. George de calitate a vieii al bolnavilor respiratori St. George Respiratory Questionnaire, SGRQ), examene bacteriologice ale sputei i ale aspiratului bronic i examene spirometrice n dinamic. Bolnavii au primit

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XIII, NR. 2, AN 2010

67

AZM 500 mg la 2 zile timp de 6 luni. n primele 5 zile ale tratamentului au primit AZM zilnic 500mg/ zi. Studiul a fost aprobat de Comisia de Etica a Spitalului Dr. V. Babe.

REZULTATE
Bronhoscopie Din cei 35 de bolnavi doar 20 au efectuat bronhoscopii (8 bolnavi au avut contraindicaii i 7 au refuzat) cu recoltarea de probe bacteriologice prin aspirat, brosaj, lavaj. Examenul bronhoscopic a evideniat edem bronic la 18 din 20 de bolnavi i la 4 diverticuloz bronic. La un bolnav traheea prezint lumen triunghiular cu diametru transvers mrit iar n expir pereii se ating. La cei 8 bolnavi la care s-au efectuat bronhoscopii de control nu s-au nregistrat modicri macroscopice intrabronice. Pentru 15 dintre bolnavii bronhoscopizai secreiile bronice au fost mucopurulente, pentru 10 aderente de peretele bronic i pentru 5 secreiile bronice au fost mucoase. Examenul citologic al aspiratului bronic a evideniat polimorfonucleare. Bacteriologie Toate examenele de sput analizate bacteriologic au respectat criteriile de patogenitate privind rezultatele coloraiei Gram: sub 10 celule epiteliale/ cmp i peste 25 de PMN/cmp. Toi cei 35 de bolnavi au efectuat examene bacteriologice din sputa expectorat spontan, iniial i dup 6 luni de tratament cu AZM. Examenele bacteriologice au evideniat or patogen la 24 bolnavi (68,57%). A existat o concordan ntre rezultatele examinrii bacteriologice pentru aspiratele bronice i sputa expectorat spontan dup cum urmeaz: la 11 bolnavi s-a evideniat or patogen att n sput ct i n aspirat iar ora fr semnicaie patogen a fost evideniat att n aspirat ct i n sput la 7 bolnavi. Doar la 2 bolnavi s-a evideniat n aspirat or patogen n plus fa de examenul de sput (la un bolnav s-a evideniat E. coli, iar la un altul Ps aer). Dintre cei 15 bolnavi care nu au efectuat bronhoscopii la 9 s-a evideniat or patogen n sputa expectorat spontan. Dupa 6 luni de tratament cu AZM s-au efectuat doar 8 bronhoscopii de control. Ps aer s-a regsit la 4/5 bolnavi, iar un bolnav cu or polimicrobian i un altul cu Proteus, dup 6 luni, la momentul

examinrii, au prezentat or fr semnicaie patogen. La un bolnav dupa 6 luni de tratament s-a evideniat Routella ornitolitica, iar la un altul pe lng Ps aer s-a evidentiat i Str. pneumoniae rezistent la Penicilin n sput. Tulpina de H. inuenzae din sput a fost rezistent la Claritromicin, bolnavul respectiv a efectuat mai multe cure de AZM n ultimii 4 ani. Bolnavul cu or polimicrobian la T0 a prezentat or fr semnicaie patogen dup 6 luni de AZM.
Tabelul 1. Rezultate examenelor bacteriologice ale sputei la momentul iniial (T0) i dup 6 luni de tratament (T6). Obs: doar 21de bolnavi au completat 6 luni de tratament cu AZM
Total 35 bolnavi Pseudomonas aeruginosa Proteus mirabilis E. coli Haemophilus inuenzae Acinetobacter, Klebsiella pneumoniae Routella ornitolitica Streptococcus pneumonia Flora fara semnicatie paogena 18/35 (51, 42%) 1/35 (2, 86%) 1/35 (34, 29%) 1/35 (2, 86%) 1/35 (2, 86%) 1/35 (2, 86%) 1/35 (2, 86%) 12/35 (34, 29%) 1 4 T0 21 bolnavi 12 1 1 1 1 1 2 5 T6 21 bolnavi 13

Tabelul 2. Chimiorezistena nregistrat la 42 tulpini de Pseudomonas aeruginosa

Aminoglicozide Cefalosporine Peniciline Ticarcilina 9,52% PiperacilinaTazobactam 9,52% Quinolone Ciprooxacina 19,04% Carbapenemi Imipenem 7,14%

Gentamicina Ceftazidim 11,90% 11,9% Netilmicina 28,57% Tobramicina 7,14% Cefepim 11,9% Cefoprazona 9,52%

Funcie respiratorie Valoarea medie a VEMS-ului a fost de 62,5% din prezis. Cei 35 de bolnavi au avut urmtoarele aspecte spirograce: 7 dintre ei au prezentat sindroame bronhoobstructive distale cu hiperreactivitate bronic, 13 au avut o valoare a VEMS-ului ntre 5080% din prezis iar 15 s-au ncadrat n stadiile sever i foarte sever conform clasicrii spirometrice a BPOC, cu o reducere a VEMS sub 50%. Dintre acetia din urm, 10 prezentau n momentul examinrii insucien respiratorie.

68

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XIII, NR. 2, AN 2010

Tabelul 4. Rolul bacteriilor patogene n exacerbrile din BPOC
Germene Haemophilus inuenzae Streptococcus pneumoniae Moraxella catharrhalis Pseudomonas aeruginosa Rol in exacerbri 20-30% din exacerbri 10-15% din exacerbri 10-15% din exacerbari 5-10% din exacerbri, preponderent n boala avansat Izolate n formele avansate de boal, semnicaie patogen incomplet claricat Izolat frecvent, cauza puin probabil Izolat rar, cauz puin probabil Rol n boala stabil Rol major Rol minor Rol minor Important n formele avansate de boal nedenit

Evoluie Creterea calitii vieii, reducerea ratei internrilor i a duratei de spitalizare au fost scopurile tratamentului prelungit cu AZM. n acest sens, numrul mediu de zile de spitalizare n anul premergtr studiului (38,2 zile) s-a redus la 7 zile pe perioada tratamentului cu AZM. Scorul SGRQ pe domenii a relevat deasemeni o ameliorare semnicativ (> 4 puncte) a domeniilor simptome, activitate i total, i o uoar ameliorare a domeniului impact.
Tabelul 3. Variaia scorurilor SGRQ nregistrate la domeniile chestionarului St. George la nceputul (T0) i sfritul tratamentului cu AZM (T6)
Simptome 74,97 66,14 Activitate 66,52 56,78 Impact 53,68 50,08 Total 61,17 53,78

Enterobacteriacee

T0 T6

Haemophilus parainuenzae Staphylococcus aureus

improbabil improbabil

Dintre cei 35 de bolnavi monitorizai, doar 21 au completat 6 luni de tratament cu AZM iar unul a decedat din alt motiv dect infecia respiratorie.

DISCUII
Studiul pe 35 de bolnavi relev (1) o preponderen a Ps aer n etiologia infeciilor bacteriene cronice la bolnavii bronhoobstructivi; (2) corelarea rezultatelor dintre examenele de sput i aspiratul bronic; (3) efectul pozitiv al AZM administrate intermitent timp de 6 luni asupra calitii vietii i reducerii spitalizrilor pentru exacerbri pe perioada studiului. Standardul de aur pentru precizarea etiologiei infecioase este aspiratul bronic cu brosa protejat. Din motive obiective prelevatele noastre au fost doar aspirate bronice simple. Gradul de conrmare mare al etiologiei bacteriene a infeciei respiratorii i gradul de concordan ridicat ntre aspiratul bronic i examenul de sput au fost demonstrate i de ali autori (7). Izolarea de germeni n sput la bolnavii cu broniectazii variaz ntre 53-67% la copii, iar la aduli ntre 88-100% (10). La bolnavii cu BPOC bacteriile pot izolate n exacerbri la 60% dintre bolnavi, iar virusurile la 23-60% dintre bolnavi, asocierea virusuri bacterii putnd demonstrat la 25% dintre bolnavi. Achiziia unor noi tulpini este asociat cu exacerbri dup unii autori (3). La bolnavii cu BPOC, Sethi1 prezint urmtoarele date sintetizate din literatura n 2008 cu privire la etiologia bacterian a exacerbrilor infecioase sau/ i a infeciilor cronice:

n acest studiu etiologia bacterian a fost conrmat la 68,57% dintre bolnavi. Studiul nostru relev o inciden mult mai mare a infeciei cronice cu Ps aer (51,3%), datele putnd inuenate i de faptul c n spital s-au mai efectuat astfel de studii cu AZM, ceea ce a determinat orientarea preferenial a bolnavilor ctre serviciul nostru, bolnavi care au acceptat s participe la studiu. Wilson (13) i alii au demonstrat c dup colonizarea cu Ps aer a broniilor, rata exacerbrilor n BPOC este mai mare, apare declinul funcional accelerat al funciei respiratorii i scade calitatea vieii. n broniectazii, n afara exacerbrilor, Angrill (8) evideniaz Haemophilus inuenzae la 55% din cazuri i specii de Pseudomonas la 26%, cu o rezisten la antibiotice de 30%. De asemenea, n broniectaziile netratate sau colonizate apare o degradare accelerat a calitii vieii, rata exacerbrilor/an ind cel mai important factor determinant al calitii vieii la aceti bolnavi. (13) n literatur, creterea calitii vieii a fost relevat de toi cei care au utilizat AZM la bolnavi cu broz chistic (CF) sau cu broniectazii non-broz chistic [Salman (15), Wolter (16)] iar la copii i adulii tineri este semnalat creterea VEMS. Durata sczut a spitalizrilor pentru exacerbri i scderea necesarului de tratamente iv au fost de asemenea semnalate (17). La administrarea AZM de 2 ori pe sptmn timp de 6 luni cu ntreruperea acesteia alte 6 luni la bolnavi non-CF dei s-au meninut valorile VEMS, a sczut numrul de exacerbri (19). n cadrul

REVISTA ROMN DE BOLI INFECIOASE VOLUMUL XIII, NR. 2, AN 2010

69

acestui proiect de cercetare, la Congresul Naional de Pneumologie din 2008, s-a prezentat i experiena noastr privind efectele utilizrii prelungite n cure repetate de 6 luni timp de 4 ani a AZM la 9 bolnavi. Se constat ameliorarea net a calitii vieii pe parcursul tratamentului i 3 luni de la ntreruperea acestuia, precum i mpiedicarea declinului funciei respiratorii i reducerea numrului de exacerbri (14,20). Utilizarea continu de AZM la 154 bolnavi cu CF timp de 4 ani de 3 ori pe sptmn (21) a dus la emergena de tulpini de Haemophilus rezistent la claritromicin de la 3,7 la 37,5% i de Staph. aureus cu o rezisten la eritromicin de la 6,9 la 53%. Pe parcursul studiului nostru noi nu am inregistrat dect exacerbri tranzitorii i cu ali germeni dect Ps aer. Studiul nostru ne-a permis s tragem urmtoarele concluzii: (1) etiologia bacterian a infeciilor res-

piratorii a fost conrmata la 68,57% dintre bolnavi, Ps aer ind n 51% factorul etiologic al infeciilor bacteriene cronice la bolnavii bronhoobstructivi; (2) rezultatele examenelor bacteriologice din sputa expectorat spontan i din aspiratele bronice obinute prin brobronhoscopie au fost concordante; (3) AZM administrat intermitent timp de 6 luni a avut un efect pozitiv asupra calitii vieii i reducerii spitalizrilor pentru exacerbri pe perioada studiului. Studiu efectuat n cadrul proiectului de cercetare Spectrul etiologic al infeciilor respiratorii cronice la bolnavii bronhoobstructivi nanat de: MINISTERUL EDUCAIEI CERCETARII I INOVRII, Programul PARTENERIATE N DOMENIILE PRIORITARE, desfurat ntre 2007-2010.

BIBLIOGRAFIE
1. Sethi S, Murphy TM. Infection in the pathogenesis and course of chronic obstructice pulmonary disease, 2008, New Engl J Med, 2008, 359: 235565 2. Hacken N, Kerstjens H, Postma D. Bronchiectasis 2008 BMJ Clin Evid 01:1507 3. Al Hajjajj. Bronchial asthma in developing countries a major social and economic burden, 2008 Ann Thorac Med; 3: 39-40 4. Sethi S, Sethi R, Eschberger K, Lobbins P, Cai X, Grant JB, Murphy TM, Airway Bacterial Concentrations and Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease, 2007, Am J Respir Crit Care Med 176. 356361 5. Seemungal T, Sykes A,Recent advances in exacerbations of COPD, 2008, Thorax 63, 850 6. Morrissey D. Pathogenesis of Bronchiectasis. Clin Chest Med. 2007; 28:289-296. 7. Idris SF,Chilvers ER Hatworth C, McKeon DH,Condliffe AM. Azithromycin therapy for neutrophilic disease: myth or magic? Thorax, 2009, 64, 3, 186-18 8. Angrill J, Agust C, de CelisR, Ra A, Gonzalez J, SolT, Xaubet A, Rodriguez-Roisin R, Torres A. Bacterial colonisation in patients with bronchiectasis: microbiological pattern and risk factors. Thorax 2002;57:1519 9. Angrill J, Agust C, de CelisR, FillellA A, Ra A, Elena M,Bellacasa JP, Xaubet A, Torres A. Bronchial Inammation and Colonization in Patients with Clinically Stable Bronchiectasis. 2001, Am J Respir Crit Care Med 164. 16281632 10. Chang A B, Bilton D. Exacerbations in cystic brosis: Non-cystic brosis bronchiectasis. Thorax 2008; 63:269276 11. Ho PL, Chan KN, Ip MS. The effect of Pseudomonas aeruginosa infection on clinical parameters in steady-state bronchiectasis. Chest 1998; 114:15948 12. Cabello H, Torres A, Celis R, et al. Bacterial colonization of distal airways in healthysubjects and chronic lung disease: a bronchoscopic study. Eur Respir J 1997; 10:113744 13. Wilson CB, Jones PW, OLeary CJ, et al. Effect of sputum bacteriology on the quality of life of patients with bronchiectasis. Eur Respir J 1997;10:175460 14. M. Zlatev Ionescu, O. Nicolaescu, M. Nica, A. M. Petrescu, C. Calomrescu, E. Ceausu, P. I. Calistru. Azithromycin in chronic respiratory infections with Pseudomonas aeruginosa in patients without cystic brosis ERS Congress Berlin 2008 15. Salman L, Mayer-Hamblett N, Campbell P. Marshall BC. Heterogeneity of Treatment Response to Azithromycin in Patients with Cystic Fibrosis AJRCCM 2005, 172 1008 16. Wolter J, Seeney S, Bell S, Bowler S, Masel P, McCormack J. Effect of long term treatment with azithromycin on disease parameters in cystic brosis: a randomised trial. Thorax 2002; 57: 212216 17. Anwar GA, Bourke SC, Afolabi G, Middleton P, Ward C, Rutherford RM. Effects of long-term low-dose azithromycin in patients with non-CF bronchiectasis. Respir Med 2008 oct 12, 1494-6, Epub 2008, Jul 23 18. Davies G, Wilson R. Prophylactic antibiotic treatment of bronchiectasis with azithromycin. Thorax. Jun 2004; 59(6): 540-1 19. Cymbala AA, Edmonds LC. The disease-modifying effects of twiceweekly oral azithromycin in patients with bronchiectasis. Treatments in Respiratory Medicine. 2005; 4(2): 117-122 20. M.Zlatev Ionescu, O Nicolaescu, M. Nica, E. Ceausu, P Calistru. Tratamentul prelungit cu azitromicin n infeciile respiratorii cronice cu Pseudomonas aeruginosa rezultate dupa 4 ani. Congresul National de Pneumologie, Constanta 2008