I. Introducere I.1.Definitia si Clasificarea hormonilor I.2.Receptori hormonali I.2.1.Receptori membranari I.2. 2.Receptori intracelulari I.3.

Transportul i reglarea secreiei hormonilor I.4. ecanismul de aciune al hormonilor I.4.1. ecanismul de aciune al hormonilor hidrofili I.4.2. ecanismul de actiune al hormonilor hodrofobi I.Introducere Introducerea termenului de hormon a fost f!cut! de ".#tarling pentru a desemna acele substante sinteti$ate in organism care au proprietetea de a stimula sau e%cita diferite organe&tesuturi sau procese biochimice si fi$iologice.'(R ()II sunt definiti ca fiind substane chimice elaborate de o celul! sau grup de celule speciali$ate *numite celule endocrine+ i care sunt transportat e prin sistemul circulator la o celul! int! care r!spunde printr,o modificare a funciei sale. Celulele int! sunt acele celule care sunt capabile s! recepte$e i s! r!spund! la un mesa- hormonal. In 1./. C.I.0arhon a publicat prima carte de endocrinologie din lume care cuprinde glandele cu secretie interna. In 1... &D.C Co-ocaru sustine ca la acea 1reme*1./2+&denumirea de hormon este -ustificata daca tinem cont de faptul ca nu se cunostea decat foarte putini repre$entanti ai acestei clase*secretina&adrenalina etc.+care manifestau actiunea de e%citare. ai tar$iu &dupa descoperirea altor hormoni&s,a demonstrat faptul ca actiunea lor nu consta numai in stimularea diferitelor procese din organism ci&deseori& le pot inhiba. Dar&pentru ca termenul3hormon3a intrat de-a in u$&el este folosit in continuare chiar daca denumirea generica a acestor compusi nu concorda deseori cu actiunea lor. 'ormonii repre$int! clasa de compui chimici prin intermediul c!rora se reali$ea$! principala cale de comunicare intercelular!. 4ceast! comunicare se impune la organismele pluricelulare deoarece este necesara coordonarea diferitelor funcii ale unor celule 5ndep!rtate. Din aceste considerente aceast! clas! de compui chimici se mai numesc i mesageri,reglatori chimici sau molecule semnal fiind sinteti$ai i eliberai de anumite celule i care transport! o anumita informaie de la o celul! la alta. 0entru acelai hormon& diferite celule pot r!spunde diferit& 5n funcie de receptorul hormonal cu care a interacionat hormonul. Coordonarea r!spunsurilor di1erselor celule la semnalele 1enite din e%terior *sau interior+ se face at6t de sistemul hormonal cat i de sistemul ner1os. Comunicarea ner1oas! se face 5ntr,un timp foarte scurt *milisecunde+ pe c6nd comunicarea hormonal! se face intr,un timp mai 5ndelungat *secunde& minute sau chiar ore+& dar ambele sisteme operea$! cu a-utorul moleculelor semnal. #istemul format din hormonii produi de glandele endocrine i esuturile *celulele+ int! alc!tuiesc sistemul endocrin& sistem ce asigur! comunicarea 5ntre diferite esuturi *celule+ componente ale organismului. In 1.78&prof&dr.doc.9."nescu scrie ca hormonii au actiune biocatalitica ca si 1itaminele

&dar se deosebesc de acestea intrucat au origine endogena*fiind produsi de insusi organul asupra caruia actionea$a+si structuri chimice diferite.Ca si 1itaminele&hormonii pot fi e%trasi dintr,un organism si administrati altuia sau pot fi preparati sintetic si administrati organismelor deficiente.

I.1.Definitia si clasificarea hormonilor 'ormoni care respect! definiia clasic!& c! sunt .sinteti$ati si secretati de c!tre celulele produc!toare *endocrin!+ i a-ung la celula tinta prin sistemul circulator se numesc hormoni endocrini. Hormonii paracrini, nu respect! conceptul clasic de hormoni in sensul c! sunt sinteti$ai i secretai de o celul!& acion6nd asupra celulelor in1ecinate& f!r! a a-unge 5n torentul circulator *e%. somatostatina produs! de celulele D pancreatice& acionea$! asupra celulelor 4 sau : pancreatice in1ecinate+. Hormonii autocrinl, sunt secretai de c!tre o celul! 5n spaiul e%tracelular i de aici acionea$! ca mesager asupra propriei celule produc!toare *e%. interleu;ina se sinteti$ea$! in limfocitele T i determin! proliferarea lor+. 'ormonii paracrini i autocrini sunt considerai hormoni locali. 9inii hormoni pot fi endocrini pentru un esut i paracrini pentru alt esut. Neurohormonii sunt o categorie special! de substane chimice produse de c!tre celulele ner1oase eliberate 5n s6nge prin terminaiile a%onalc si apoi 1ehiculate prin sistemul circulator p6n! la celulele int!. 0rin intermediul neurohormonilor sistemul ner1os este legat de sitcimil endocrin. Datorit! heterogenit!ii structurale c6t i 1ariet!ii r!spunsului celular nu e%ist! un criteriu unic de clasificare a hormonilor. De aceea sunt mai multe criterii de clasificare a hormonilor. I+ In 2//2 <aleriu 4tanasiu clasifica hormonii astfel=

Clasificarea hormonilor dup! solubilitate= a+ hormoni hidrosolubili hormonii peptidici hormonii proteici hormonii deri1ai din aminoaci$i b+ hormoni liposolubili *hidrofobi+ , hormonii stcroi$i , hormonii tiroidieni

Clasificarea hormonilor dup! structura chimic!= > hormonii deri1ai din aminoaci$i= Tabelul 2.1 'ormonul 4minoacidul 9ocul de sinte$! precursor Dopamina T?r hipotaiamus& medulosuprarenal! medulosuprarenal! medulosuprarenal!& ner1ii periferici ba$osofile& celule ce se regenerea$! ficat& ner1i simpatici glanda tiroid!& esuturi periferice care reali$ea$! con1ersia T3 la T4

"pinefrina *adrenalin!+ T?r @&.n,A liii,-frina T?r *noradrenalin!+ 'istamina 'is #erotonina 3&2&3 Triiodotironina Trp T?r

hormoni polipeptidici& proteici i glicoproteici Tabelul 2.2 'ormonul )um!rul de resturi aminoacidice 'ormonul eliberator al 3 tireotropinei *TR'+ et,encefalina 2 9eu,encefalina 2 BBBBBBB 4ngiotensina 8 II BBBBB <asopresina .

9ocul de sinte$! 'ipotalamus 'ipotalamus 'ipotalamus #6nge )eurohipofi$!

*4D'+ (%itocina 'ormonul eliberator al gonadotropinelor #omatostatin! Castrina 'ormonul melanocitostimulator #ecretina 0olipeptidul intestinal 1asoacti1 *<I0+ Clucagonul :,endorfma Calcitonina Colecisto;inina 0olipeptidul pancreatic 'ormonul adenocorticotropic *4CT'& corticotropin!+ I lormonul eliberator de

. 1/ 14 17 27 27 28 2. 31 32 33 3D 3. 41

)eurohipofi$! 'ipotalamus 'ipotalamus ucoasa gastric! i duodenal! 'ipofi$a anterior! Duoden i -e-un Duoden i -e-un Celulele 4*a+ pancreatice 'ipofi$a anterioar! Celulele C tiroidiene Duoden i -e-un Celulele E pancreatice 'ipofi$a anterioar! 'ipotalamus

corticotropin! *CR'+ 0eptidul inhibitor 43 gastric 'ormonul eliberator al 44 hormonului de cretere *CR'+ Insulina 21 Eactorul de cretere epidermaF Eactorul de cretere asem!n!tor insulinei *ICE II+ #omatomedina *ICE,I+ 'ormonul paratiroidian *parathormonul+ Interleu;ine 23 D7 7/ 84 <ariabile

Duoden i -e-un 'ipotalamus Celulele : **3+ pancreatice Clandele sali1are Eicat Eicat Celulele paratiroide Celulele albe din s6nge 'ipofi$a anterioar! 'ipofi$a anterioar!

0rolactina 1.8 'ormonul 2/. tiroidostimulator *T#'+

'ormonul luteini$ant *9'+ Conadotropina corionic! *hCC+ 'ormonul foliculo, stimulator

212 231 23D

'ipofi$a anterioar! 0lacenta 'ipofi$a anterioar!

> hormoni steroi$i= estradiolul estrona testosterona 1.22 dihidro%icolecalciferolul cortisol aldosteron! > hormoni eicosanoi$i *deri1ai de la acidul arahidonic+= prostaglandinele primare *clasice& 0C+ endopero%i$i prostaglandinici *0CC2 i 0C'2+ prostaciclina *0C9+ , trombo%ani *TG+ leucotrienele *9T+ Clasificarea hormonilor dup! locul *organul+ de producere= a+ hormoni hipotalamici= ,hormoni eliberatori ai tireotropinei*TR'+ , hormoni eliberatori ai somatostatinei*C',RI'+ ,hormoni eliberatori aigonadotropinelor*Cn,R'+ ,hormoni eliberatori ai corticotropinei *CR'+ ,hormoni eliberatori ai somatotropinei *C',R'+

b+ hormoni hipofi$ari= somatotropina *C'& groHth hormone+ , corticotropina *4CT'& adenocorticotripic hormone+ gonadotropina *Cn+ *9'& luteini$ing hormone@ E#' follicle stimulating hormone+

, tireotropina& T#' *th?roide stimulating hormone+ prolactina *0R9+ c+ hormoni gastrointestinali@ gastrina& colecisto;inina& secretina& etc. d+ hormoni pancreatici@ insulina& glucagonul e+ hormoni trombocitari= trombo%an f+ hormoni limfocitari= leucotrienele g+ hormoni suprarenalieni= epinefrina& norepinefrina& corsitol& aldosteron! h+ hormoni din rinichi@ renina i+ hormoni din esutul miocardic atrial= polipeptidul natrinuretic Clasificarea dup! interdependent! sistem endocrin cu cel ner1os #istemul endocrin cuprinde trei ni1ele ierarhice= )i1elul I cuprinde hormoni hipotalamici i ali hormoni care pro1in *embriologic+ din esut ner1os *e%. medulosuprarenale& celulele C din tiroid! i multe celule ale mucoasei gastrointestinale+ )i1elul II cuprinde hormoni ce sunt influenai direct sau indirect de sistemul ner1os *adenohipofi$a& insulele pancreatice i paratiroidele+ )i1elul III cuprinde hormonii elaborai 5n corte%ul adrenalelor& tiroid! i gonade& care sunt dependeni de hipofi$a anterioar!.

a-oritatea hormonilor sunt sinteti$ai i secretai 5n form! acti1!. "%ist! i hormoni ce sunt sinteti$ai i depo$itai 5n glanda respecti1! 5ntr,o form! inacti1! de pro,hormon sau chiar pre, pro,hormon& din care prin modific!ri mici *proteoli$!+ se eliberea$! fragmentul pre, i apoi cel pro,& re$ult6nd hormonul acti1. II + In 1...&0rof.dr.D.C.Co-ocaru clasifica hormonii astfel= 1+ In functie de originea lor&hormonii se impart in doua clase=Hormoni propriu-zisi si hormoni tisulari. Hormonii propriu-zisi sunt sinteti$ati si secretati numai de catre tesuturi speciali$ate ale organismului anumal&numai de glande endocrine.Ineori&hormonii e%ercita actiunea in

organul in care au fost sinteti$ati.De cele mai multe ori ei sunt transportati de catre sange spre alte organe si tesuturi ale caror functii biochimice si fi$iologice le influentea$a. Hormonii tisulari sunt sinteti$ati si secretati de catre alte tesuturi a caror a caror functii sunt total diferite de cele ale glandelor endocrine.De e%emplu hormonii gastro,intestinali. 2+In functie de glanda care ii secreta.Din acest punct de 1edere se disting mai multe clase de hormoni=tiroidieni&adenohipofi$ari&neurohipofi$ari&hormonii hipofi$ei intermediare&medulosuprarenali&corticosuprarenali&epifi$ei &timusului&paeatiroidieni&pancreatici si gonadali 3+Dupa natura lor chimica hormonii se impart in 3 clase= a)Hormoni deri ati de la aminoacizi.4cestia sunt utili$ati fie sub forma legata in catene polipeptidice&fie sub forma libera.In urma acestor procese ei sunt transformati in hormoni capabili sa,si indeplineasca functiile lor specifice. b)Hormoni cu structura pilopeptidica si proteica.Din aceasta clasa fac parte hormonii reglatori ai hipotalamusului&hormoni hipofi$ari&hormoni pancreatici si hormoni paratiroidieni c)Hormoni cu structura steroidica sunt hormonii corticosuprarenali si cei gonadali. d)In afara de aceste trei clase &unii autori mai diferentia$a si a patra categorie de hormoni&ceideri ati de la acizii grasi.4cestia sunt mai putin numerosi&fiind mai degraba substante cu actiune hormonala. e)In pre$ent se mai utili$ea$a o clasificare a hormonilor in functie de regn si apartenenta sistematica a organismelor la care se face referire &e%istand din acest punct de 1edere hormoni specifici 1ertebratelor &hormonii insectelor&fitohormoni etc f)( alta clasificare se face in functie de procesele asupra carora actionea$a.4stfel se impart in trei clase= 1)hormoni metabolici 2)hormoni morfogenetici !)hormoni cinetici sau organotropi ")hormoni endocronicinetici I.2. #eceptori hormonali #eceptorul-este un element structural al celulei tinta care primeste mesa-ul declansat&repre$entand deci 1ectorul de transmisie intre semnalul primit si primul raspuns. Receptorii hormonali pot fi de dou! tipuri= .receptori membranari si receptori intracelulari I.2.1 #eceptorii hormonali membranari sunt de obicei de naturii glicoproteic! i sunt componente ale celulelor int!. Rceptorul hormonal trebuie s! aib! proprietatea c! recunoate

hormonul& 5l fi%ea$! i apoi iniia$! e1enimentele care se constituie drept r!spuns celular specific& la mesa-ul hormonal. Jin6nd cont de faptul c! 5n fluidul e%tracelular hormonii sunt pre$eni 5n concentraie mic! *apro%imati1 1/ ,12 K 1/ ,.molLl+ re$ult! c! receptorii hormonali din membrana plasmatic! trebuie s! aib! o mare specificitate pentru a putea distinge dintre multe alte molecule pe cea a hormonului fa! de care are o mare afinitate *fig.2. l.+

$ig.2.1. %pecificitatea receptorilor hormonali 'ormonii iniia$! efectele lor biologice la ni1elul celulelor int! dup! ce hormonul se leag! la receptorul corespun$!tor. Receptorii sunt proteine ce difer! prin specificitatea lor pentru ligan$i *hormoni+ i prin locali$area lor 5n celul!. 0rof.dr."lena Cristea sustine in 1..1 ca interaciunea hormon,receptor este aseamanatoare interactiunii unei en$ime cu substratul ei&legarea hormonului la receptor facandu,se prin forte slabe&neco1alente&specificitatea interactiunii fiind asigurata de complementaritatea sterica a hormonului si a situsului de legare de pe receptor. Receptorii membranari au dimensiuni mai mari decat ale hormonilor. 9egea hormonilor este ire1ersibila= In comple%ul hormon receptor se produc modific!ri conformaionale& care se transmit altor intermediari pentru obinerea unui r!spuns celular. 5n structura proteinei cu rol de receptor hormonal se afl! cel puin dou! domenii acti1e& unul pentru fi%area hormonului i cel!lalt care transduce *prelucrea$! i transmite+ semnalul e%tern unui mecanism efector intracelular. 0rin acest mecanism se 1a genera r!spunsul celular. ulte proteine receptori hormonali sunt proteine oligomere sau proteine multidomeniale. 0entru echilibrul chimic& scris mai sus& 5ntre hormon i receptor se poate calcula constanta de disociere a comple%ului 'R astfel=

Cu cat 1aloarea acestei constante este mai mica cu atat afinitatea receptorului pentru hormon este mai mare.

Interacia 5ntre hormon i receptor se reali$ea$! prin fore slabe& neco1alente& asem!n!tor interaciei en$imei cu substratul. 'ormonii hidrosolubili au receptori 5n membrana plasmatica. Intensitatea r!spunsului celular la aciunea unui hormon depinde de num!rul de receptori i de gradul lor de ocupare cu ligandul. 0rocesul de ocupare a receptorilor cu hormon *ligand+ pre$int! fenomenul de saturaie. Dac! se repre$int! fraciunea de receptori ocupai 5n funcie de concentraia hormonului liber *nelegat+ se obine=

Curba obinut! este un arc de hiperbol!. 0alierul curbei corespunde ocup!rii cu ligand a tuturor situsurilor de legare. Concentraia hormonului corespun$!toare situaiei c6nd 2/M din situsurile de legare sunt ocupate&conduce la 1aloarea numeric! a lui Nd. )um!rul de receptori de pe suprafaa unei celule 1aria$! 5ntre 4 G l (3,1/2. Dei specificitatea rceptorilor pentru anumii hormoni este mare& este posibil ca un receptor s! lege i alte substane analoage. #e poate astfel defini drept agonisi, un compus chimic& altul dec6t hormonul specific& care se leag! la un receptor iar legarea acestuia determin! un r!spuns celular. 0rin contrast cu acetia se definesc antagonistii, care sunt compui chimici& alii dec6t hormoni care se pot lega la un anumit receptor&dar legarea sa nu declansea$a raspuns celular. De regul!& e%ist! o proporionalitate 5ntre gradul de ocupare a receptorilor i intensitatea r!spunsului biologic. "%ist! situaii& pentru unii hormoni& la care r!spunsul celular ma%im este obinut chiar atunci c6nd numai o fraciune din receptori sunt ocupai. Receptorii ce sunt ocupai c6nd concentraia hormonului crete peste cea corespun$!toare obinerii unui r!spuns biologic ma%im& se numesc receptori de rezer &.)um!rul de receptori pentru un anumit hormon poate fi reglat de c!tre ni1elul concentraiei hormonului corespun$!tor 5n s6nge. #c!derea num!rului de receptori datorat! creterii concentraiei hormonului *5n mod prelungit+ determin! o desensibili$are a esutului. 4ceast! situaie cunoscut! ca OdoHn regulationP este 5nt6lnit! la muli hormoni& ca de e%emplu= E#'& 9'& C'& TR'& catecolamine& glucagonul& insulina. #ituaia 5n care crete num!rul de receptori la creterea concentraiei hormonului este cunoscut! ca Oup

regulationP. 0rolactina i angiotensina II sunt hormonii la care s,a remarcat acest fenomen. Eenomenul de OdoHn regulationP se poate e%plica prin aceea c! sc!derea num!rului de receptori la o stimulare celular! prelungit! se face prin endocito$a comple%elor hormon,receptor *'R+ urmat! de degradarea intracelular! a receptorului. ( interpretare ce ar putea fi dat! sc!derii num!rului de receptori este aceea c! repre$int! un mi-loc de adaptare a r!spunsului esuturilor int! la pre$ena unor concentraii hormonale mai mari dec6t cele normale. Inul din mecanismele cunoscute de reglare a acti1it!ii receptorilor este modificarea lor prin fosforilare reacie catali$at! de protein;ina$a specific!. ecanismul acesta de fosforilare a receptorilor este 1alabil pentru ma-oritatea receptorilor& dar cel mai bine caracteri$at este cel al receptorului 0,adrenergic. Receptorul p,adrenergic pre$int! proprietatea c! f!r! ligand *liber+ nu este substrat al ;ina$ei& deci nu se fosforilea$!. 0rin fosforilare receptorul *3,adrenergic se inacti1ea$!. Reacia de fosforilare se produce la resturi de serin! din structura comple%ului hormon, receptor. Comple%ul hormon,receptor dup! fosforilare *inacti1are+ este internali$at prin endocito$a. In 1e$iculele 5n care are loc endocito$a& receptorul este defosforilat i astfel dac! concentraia hormonului circulant scade& receptorii pot fi redistribuii pe membrana plasmatic! asigur6ndu,se astfel recircularea lor. Receptorul 0,adrenergic este o protein! transmembranar! care arc cap!tul ),terminal 5n spaiul e%tracelular& iar cap!tul C,terminal 5n spaiul citosolic. 5n poriunea e%tracelular! pre$int! dou! lanuri oligo$aharidice *glico$ilare la resturi de asparagin!+. 5n grosimea membranei cuprinde 7 segmente elicoide& hidrofobe& paralele *Eig.2.3.+

$ig.2.! #eceptor '-adrenergic (model) )n membrana plasmatic& Resturile de serin! ce se fosforilea$! 5n pre$ena ;ina$elor specifice se g!sesc 5n segmentul C, terminal& intracelular. 'ormonul are situsul de legare 5ntr,un bu$un!ra delimitat de elicele transmembranare i este locali$at pe faa e%tern!. #e cunosc urm!toarele tipuri de receptori membranari= Receptori legai de proteinele C #e numesc proteinele C deoarece fi%ea$! nucleotide cu guanin!. 4ceti receptori din punct de 1edere structural conin apte segmente elicoidale transmembranare asem!n!tor receptorului 0, adrenergic. Comple%ul hormon,receptor transmite semnalele prin intermediul proteinei C unui sistem elector. #istemul efector este responsabil de sinte$a Omesagerilor secun$i3*4 0c&C 0c& I0s& D4C& Ca2Q+. esagerii secun$i 1or conduce la obinerea r!spunsului celular.

Receptori legai de canale ionice Ei%area li g6ndului *'+ induce modificarea conformaional! a acestui tip de receptor& fapt ce 1a permite trecerea unor ioni specifici. 4ceast! trecere produce o modificare a potenialului electric membranar ,e%emplu= receptorii pentru acetilcolin! de la ni1elul -onciunilor neuromusculare. 0rin legarea acetilcolinei la un asemenea receptor se 1a permite )aQ s! treac! 5n interior& iar NQ 5n e%teriorul celulei int!. Receptori asociai cu protein;ina$e tiro$in specifice 4ceti receptori pre$int! proprietatea c! au acti1itate intrinsec! de tiro$in;ina$e *fosforilea$! resturile de tiro$in!+ i 5n aceelai timp sunt substratul acestor en$ime. Eosforilarea la resturile de tiro$in! nu se face 5n mod curent 5n pre$ena diferitelor ;ina$e& din aceste considerente aceast! fosforilare este un Oe1enimentP ce se asocia$! cu procesul de proliferare celular!. Receptorii insulinei i ai unor factori de cretre * 0DCE& "CE& etc+ dispun de un astfel de mecanism de reglare. 0rin fi%area hormonului de receptor se declanea$! autofosforilarea la resturi de tiro$in! ce are drept consecin! alterarea funciei sale. 5n ceea ce pri1ete receptorul insulinei acesta din punct de 1edere structural este un heterotetramer R2S2*Eig.2.2.+.

$ig.2.*. #eceptori asocia+i protein,inazelor tirozin specifice 1. receptor insulinic -i I.$-1 . 2. receptor /.$ -i N.$ !. receptor 0D.$ -i 1/.$ #ubunit!ile a sunt e%tracelulare& subunit!ile 0 au capetele ),terminale e%tracelulare& urmate de un segment transmenbranar& i apoi cap!tul C,terminal 5n citoplasm!. 0unile disulfurice leag! subunit!ile a i p. #ubunit!ile 0 conin dou! domenii ce pre$int! acti1itate protein;ina$ic!. 9egarea insulinei la receptor se face la ni1elul lanurilor a. 0rin aceast! legare a hormonului de receptor se produc modific!ri conformaionale ale receptorului& urmate de autofosforilarea resturilor de tiro$in! din domeniul catalitic citosolic al subunit!ilor S.0rin reacia de autofosforilare a receptorului crete efeiciena acestuia ca protein;ina$!& astfel sunt fosforilate unele proteine celulare& care repre$int! r!spunsul celular.0rin fi%area ligandului *insulina& factor de cretere asem!n!tor insulinei *ICE,1+& factorul de cretere epidermal *"CE+& factorul de cretere al ner1ilor *)CE+& factorul de cretere deri1at din pl!cue *0DCE+& factorul de cretere al endoteliului 1ascular *<"CE+ la receptorul specific se produc modific!ri conformaionale ale acestuia care determin! acti1area domeniului catalitic locali$at in partea citosolic! a receptorului. Eosforilarea resturilor de tiro$in! din proteinele int! acti1ea$! proteinele care induc proliferarea i diferenierea celular!. 4cti1itatea tiro$in;ina$ic! persistent! datorit! mutaiilor& face ca aceti receptori s! facilite$e i proliferarea malign! *aberant!+ a celulelor& situaie 5nt6lnit! la diferite tipuri de cancere.

I.2.2 #eceptori intracelulari 4ceti receptori sunt specifici pentru hormonii steroi$i i tiroidieni. 4ceti hormoni fie penetrea$! membrana plasmatic! a esuturilor .int! prin difu$ie fie sunt a-utai de anumite proteine. Receptorii acestor hormoni sunt nucleari. "%ist! posibilitatea ca unii receptori de acest tip s! se g!seasc! i 5n citoplasm! celulelor& dar 5n acest ca$ comple%ul hormon,receptor ce se formea$! 5n citoplasm! trebuie s! se transfere 5n nucleu. 0entru aceti hormoni e%ist! receptori ce fi%ea$! hormonul 5ntr,un domeniu dinspre cap!tul C,terminal. In structura receptorului e%ist! un domeniu central care permite fi%area receptorului la cromatina nuclear! *4D)+. C!tre cap!tul ),teminal al acestor receptori e%ist! un domeniu imunogenic. Ca regul!& numai comple%ele hormon,receptor se pot fi%a pe anumite poriuni ale unei gene& denumite Ohormon,responsi1e elementP& de unde comple%ul format reglea$! 1ite$a de transcriere a genei. 0oriunile de 4D) la care se leag! comple%ele receptor,hormon au fost e1ideniate e%perimental& constat6ndu,se c! glucocorticoi$ii& aldosterona& progesterona i androgenii se leag! 5n aceelai loc pe 4D). 5n schimb hormonii tiroidieni i estrogenii au poriuni diferite de legare pe 4D). Receptorul si chiar hormonul dup! producerea r!spunsului celular pot s! se desprind! din comple% put6nd fi astfel recirculate. I.!. Transportul -i reglarea secre+iei hormonilor 'ormonii hidrosolubili circul! liber 5n s6nge. 'ononii hidrofili circul! 5n s6nge liber sau legai de proteine transportoare *horun,binding globulin+. 'ormonul liber este cel acti1 biologic& din aceasta cau$a legarea hormonilor de proteine transportoare este o alternati1! de inacti1are o perioad! de timp. Capacitatea de legare a proteinei transportoare determina indirect num!rul de molecule de hormon libere *acti1e biologic+. <iaa hormonilor este relati1 scurt!& de la secunde p6n! la ore. In principal hormonii se cataboli$ea$! 5n ficat sau in rinichi. Reglarea secreiei de hormoni se face 5nprincipal mecanisme de tip feed,bac;. ulte glande endocrine *tiroide& corte%ul a dreilelor& gomidcle+ sunt controlate prin intermediul hipofi$ei anterioare& care probe hormoni *liopind cu rolul de reglare a glandei periferice. Tropinele hipofi$are se g!sesc 5n concentraie in1ers proportionala cu cea a hormonului periferic reglat. Eeedbac;,ul 5ntre adenohipofi$! i glandele endocrine aflate sub controlul acesteia se stabilesc fie direct& fie prin intermcdiul hormonilor hipotalamici care stimulea$! eliberarea tropinelor sau inhiba elibererea acestora. #ecreia hormonilor hipotalamici *R'LRI'+ este controlata prin feed, bac; negati1 at6t de concentraia tropinei hipofi$are c6t si cea a hormonului glandei periferice.

I.". 2ecanismul de ac+iune al hormonilor 'ormonii 5i produc efectele la ni1el celular fie prin reglarea funciei nucleare *reglare cantitati1!+ fie prin modificarea acti1it!ii unor en$ime e%istente 5n celule *reglare calitati1!+. I.".1. 2ecanismul de ac+iune al hormonilor hidrofili 'ormonii hidrosolubili nu pot tra1ersa membrana celulelor int! i interacionea$! cu receptorii membranari. Ei%area hormonului pe receptor acti1ea$! un sistem transductor care transform! semnalul e%tern *mesagerul prim+ 5ntr,unul intracelular *mesager secund+. esagerul secund repre$int! hormonul 5n celul!. esagerul secund este un compus chimic ce interacionea$! 5n interiorul celulei& iniiind e1enimente care duc la acti1area sau inacti1area en$imelor& secreiei& contraciei& etc. Cu toate c! hormonii sunt 5ntr,un num!r mare totui mesagerii secun$i& intracelulari sunt 5ntr,un num!r redus. Eormarea mesagerilor secun$i implic! e%istena unor sisteme transductoare a mesa-elor e%terne. 0e ansamblu acest sistem mesagerial cuprinde= , receptorul hormonal , sistemul de cuplare a comple%ului hormon,receptor cu sistemul efector , sistemul efector care generea$! mesageri secun$i , aciunea mesagerului secund asupra unor proteine int!& care determin! r!spunsul biologic.

%istemele de cuplare sunt repre$entate de proteinele C. 0roteinele C sunt proteine membranare ce cuple$! funcional receptorii hormonali de sistemul efector generator de mesageri secun$i.

( situaie patologic! 5n care este incriminat! proteina C este holera. To%ina holeric! este o en$im! produs! de 1ibrionul holeric. To%ina are proprietatea c! anulea$! acti1itatea CT0, hidrola$ic! menin6nd astfel subunitatea as 5n stare permanent acti1!& care generea$! continuu mesager secund *4 0c+& acti1ea$! permanent pompa de )aQ din celulele mucoasei intestinale determin6nd pierderi masi1e de ioni de )aQ i ap!. Clinic se manifest! prin scaune diareice& colici abdominale i deshidratare. )etratat! este letal!. odul de aciune al to%inei holerice a permis elucidarea mecanismului de aciune al proteinelor C. %istemele efectoare generatoare de mesageri secun$i sunt= ,sistemul adenilat cicla$ei ,sistemul fosfolipa$ei C ,sistemul guanilat cicla$ei , sistemul tiro$in,;ina$ei

#istemul efector al adenilat cicla$ei cuprinde= receptorii hormonali& proteinele Cs i Ci& adenilat cicla$a i fosfodiestera$a. 4denilat cicla$a este o en$im! situat! 5n membrana celular! a celulelor eucariote& fiind acti1at! de Cs i inhibat! de Ci. #ub aciunea adenilat cicla$ei din 4T0 se sinteti$ea$! 4 0c *acid adeno$in monofosforic ciclic+. esagerii secun$i au capacitatea de a modifica acti1itatea unor proteine intracelulare.

'ormonii care acti1ea$! adenilat cicla$a sunt= glucagonul& 4CT'& parathormonul& adrenalina prin receptori 0 ,adrenergici& etc. 'ormonii care inhib! acti1itatea adenilat cicla$ei sunt= catecolaminele prin receptori a2, adrenergici& angiotensina II& somatostatina& opiaceele& etc. 4 0c are o 1ia! scurt! deoarece este descompus rapid prin hidroli$a la 4 0. Eosfodiestera$a este en$im! ce catali$ea$! aceast! reacie de hidroli$a=

Eosfodiestera$a este acti1at! de= Ca Q& prostaglandine& insulina& ICE& etc i este inhibat! de hormonii steroi$i& hormonii tiroidieni& metil%antine *cafeina& teofilina& etc+. Teofilina din ceai i cafeina din cafea ca inhibitori ai fosfodiestera$ei& e%plic! efectul stimulator al acestor produi& 5n sensul c! pentru 4 0c ele mimea$! 5n celul! efectul hormonului prelungind aciunea acestuia. Durata de 1ia! a 4 0c depinde at6t de acti1itatea adenilat cicla$ei c6t i de cea a fosfodiestera$elor. Rolul 4 0c este de a controla e%primarea unor gene& prin legarea sa la o protein! reglatoare *la procariote+ sau acti1ea$! protein,;ina$e specifice& de e%emplu protein;ina$a 4 *la eucariote+ 4 0c,ul a fost descoperit in 13*4 de catre /arl %utherland si a fost primul compus cu rol de mesager secundar.

'ormoni care utili$ea$a 4 0c ca mesager secund sunt =

#emnal e%tern Jesut Clucagon Catecolamine *prin receptori S+ Catecolamine *prin receptori R2+ 0arathormon T#' Conadotropine *9'& E#'+ 4CT' Eicat Eicat Jesut adipos (s Tiroid! Conade Corticosuprare nal!

R!spuns

Clicogenoli$ii& gluconeogenc$6 Clicogenoli$! 9ipoli$! 'ipercalcemie #ecreie de T4 i T3 #ecreie de hormoni se%uali #ecreie de cortisol

0rotein ;ina$ele 4 0c dependente: 0rotein ;ina$ele acti1ate de 4 0c sunt cunoscute ca protein;ina$e 4 *I i II+& a16nd specificitate pentru resturile de serin! sau treonin! din proteina ce o reglea$!. 0rotein;ina$a 4 este un reglatoare *R+ Tetramerul R2C2 este inacti1& centrul catalitic fiind mascat de subunitatea R. #ubunitatea reglatoare prin legarea a dou! molecule de 4 0c sufer! o tran$iie alosteric! i se disocia$! din comple%=

. Dei di1eri hormoni determin! formarea aceluiai mesager secund& totui r!spunsul celular poate fi mai mult sau mai puin specific& depin$6nd de natura proteinelor care sunt substrat al protein;ina$ei 4. De e%emplu& prin fosforilare se m!rete sau se micorea$! acti1itatea catalitic! a unei en$ime. Dac! proteina fosforilat! este es 5ns!i o ;ina$a are loc o amplificare 5n cascad! a semnalului

iniial. Eosforilarea poate modifica concentraia unor metabolii reglatori *e%emplu= fructo$o 2&D bisfosfat& reglator al glicoli$ei i gluconeogene$ei+.

$ig. 2.5. 2ecanismul de ac+iune al hormonilor cupla+i cu proteine .s Eosfoproteinfosfata$ele 4ceste en$ime catali$ea$! defosforilarea proteinelor fosforilate de c!tre protein;ina$a 4. 0rin aceast! transformare se stinge semnalul hormonal& proteinele re1enind la forma anterioar! recept!rii mesa-ului hormonal. 0roteina,(,*0+ Q'2 ( , T> 0rotema,(' Q 0i #tingerea semnalului hormonal care determin! creterea 4 0c se poate reali$a i pe alte c!i& astfel= , autohidroli$a CT0 din ocs,CT0 i inacti1area proteinei C , inter1enia fosfodiestera$ei care hidroli$ea$! 4 0c la 4 0 Ciclul fosforilare,defosforilare a proteinelor& inter1ine i 5n procesele de di1i$iune celular!& transcriere i traducerea unor gene& etc

#istemul efector al fosfolipa$ei C 4cest sistem efector este alc!tuit din= ,receptori hormonali& ,proteine Cp& ,fosfolipa$a C , si protein;ina$a C. Eosfolipa$a C *09C+& este o en$iin! din membrana plasmatic! care catalizeaz reacia de hidroli$! a fosfatidil ino$itol 4&2,bisfosfat *0I02+ ce este un fosfolipid membranar=

Cei doi produi de reacie I0U i D4C acionea$! ca mesageri secun$i pentru hormonii ai c!ror receptori sunt cuplai cu proteinele Cp. I0! este la p',ul fi$iologic un polianion& puternic hidrofil& difu$ea$! 5n citosol unde prin deschiderea unor canale ionice determin! eliberarea de Ca2Q din reticulul endoplasmatic 5n citosol. Diacilglicerolul (D6.) este un compus liposolubil& r!m6ne ancorat de membrana plasmatic! de unde acti1ea$! protein;ina$a C. 'ormonii ce au ca mesageri secun$i I03& D4C& Ca2Q sunt= catecolaminele prin receptori oti, adrcncrgici& acetilcolina prin receptori muscarinici& gastrine& colecisto;inina& hormonul eliberator al gonadotropinelor& etc. 0rotein,inaza 7 este o protein! ce se g!sete 5n membrana plasmatic4. 0re$int! mai multe i$oforme. Inele sunt acti1ate numai de D4C& altele necesit! pentru acti1are i ioni de Ca2Q. 4re

specificitate pentru resturile de serin! sau treonin!& dar diferite de cele fosforilate de protein;ina$a 4. 7a28 media$! efectele intracelulare ale multor hormoni sau a unor semnale ner1oase. Concentraia citosolic! este foarte mic!& apro%imati1 l /,7, l ( ,D & iar concentraia calciului e%tracelular este de 1/ ,3 . Concentraia calciului intracelular este meninut! mic! prin funcionarea unor pompe de Ca2Q& care scot calciul din celul!. Deasemenea 5n aceelai scop funcionea$! mecanisme ce depo$itea$! Ca2Q 5n mitocondrii i 5n reticulul endoplasmic i nu trebuie negli-at faptul c! 5n mod natural membranele biologice au permeabilitate foarte mic! pentru cationi. Rolurile reglatoare ale Ca2Qsunt mediate de proteine specifice.

$ig. 2.9. 2ecanismul de ac+iune al hormonilor cupla+i cu .p. 7almodulina, este o protein! mic! ce conine 148 aminoaci$i& fiind pre$ent! 5n toate celulele eucariote. 0oate fi%a 4Ca2QLmolecul!. Ei%area celor 4Ca2Q de c!tre calmodulin! determin! trecerea acesteia 5ntr,o conformaie mai compact!& acti1!& capabil! s! interacione$e cu o alt! protein! 5n care induce o tran$iie conformaional! i astfel se modific! funcia proteinei. Comple%ul Ca2Q,calmodulin! reglea$!= contracia musculaturii netede& acti1ea$! pompa de Ca2Q din membrana plasmatic!& reglea$! acti1itatea unor protein;ina$e& interfera 5n celelalte sisteme mesageriale prin reglarea acti1it!ii adenilat cicla$ei& guanilat cicla$ei& fosfodiestera$elor& etc. %istemul efector al guanilat ciclazei, este alc!tuit din guanilat cicla$a& protein;ina$e ,C 0c dependente. Cuanilat cicla$a este o en$im! ce pre$int! dou! i$oforme= una membranar! i alta citoplasmatic!. Cuanilat cicla$a membranar!& are at6t funcie de receptor *domeniu c%tracelular+ cat i funcie de sitem efector ce generea$! mesagerul secund C 0c. Eactorul atrial natriuretic *un hormon ce conine 28 de aminoaci$i+ este secretat de celulele cardiace atriale la di1erse semnale i acionea$! la ni1elul rinichiului i a $onei glomerulare a medulosuprarenalelor. R!spunsul celular ca urmare a aciunii hormonale este repre$entat de creterea 1olumului urinar& creterea elimin!rii de )aQ& sc!derea secreiei de renin! i aldosteron.

Cuanilat cicla$a citosolic! & este solubil! i repre$int! sistemul efector pentru mono%idul de a$ot *)(+. )( a fost identificat cu factorul de rela%are deri1at din endoteliu *endothelium deri1ed rela%ing factor& "DRE+. 4cesta este hormon paracrin i acionea$! asupra multor celule& fiind un factor reglator al presiunii sanguine& media$! citoto%icitatea i este implicat 5n neurotransmisie. ono%idul de a$ot se sinteti$ea$! de c!tre un sistem en$imatic cu funcie o%ida$ic! *)(, sinteta$a+& folosind ca precursor arginina. ono%idul de a$ot acti1ea$! 5n celulele int! guanilat cicla$a citoplasmatic! cu formare de C 0c& care media$! rela%area muchilor nete$i. .20c, este sinteti$at prin reacia catali$at! de guanilat cicla$a din CT0 i este descompus prin reacia catali$at! de C 0c,fosfodiestera$a. "fectele C 0c 5n multe ca$uri antagoni$ea$! cu cele produse de 4 0c. C 0c este mediatorul semnalelor luminoase 5n celulele retiniene *cu cornuri i bastonae+. #emnalul luminos receptat de rodopsin! prin intermediul unei proteine din familia C *transducina+ determin! acti1area C 0c,fosfodiestera$ei i are loc sc!derea concentraiei intracelulare de C 0c. 5n urma acestui proces are loc 5nchiderea canalelor pentru )aQ& crete concentraia acestora intracelular! i are loc o hiperpolari$are a membranei care se 1a constitui 5n sen$aia de lumin!.

I.".2. 2ecanismul de ac+iune al hormonilor hidrofobi Receptorii acestor hormoni sunt intracelulari& deci hormonii hidrofobi p!trund 5n celula int! prin difu$ie i 5n citoplasm! sau nucleu 5i g!sesc receptorii specifici cu care formea$! comple%ul hormon,receptor. 9egarea hormonului la receptor modific! conformaia receptorului& fac6ndu,1 apt s! interacione$e cu o poriune din cromatina nuclear!& 5n nucleu comple%ul hormon,receptor este recunoscut i legat specific de o anumit! poriune a 4D),ului& numit! element de r!spuns hormonal. Interaciunea hormon,receptor,element de r!spuns hormonal are repercursiuni asupra promotorului care 1a modula iniierea transcrierii unor gene specifice& fie stimul6nd iniierea transcrierii& fie bloc6nd,o. 4stfel& dac! iniierea transcrierii a fost fa1ori$at!& gene specifice din 4D) 1or fi transcrise sub form! de 4R)m care eliberai 5n citoplasm! 1or genera prin traducere& la ni1elul ribo$omilor& proteine cu funcii specifice.

$ig.2.3. 2ecanismul de ac+iune al hormonilor hidrofobi Dup! acest mecanism acionea$! hormonii steroi$i i tiroidieni. Comple%ul hormon,receptor dup! interacia cu receptorul i obinerea r!spunsului celular& sufer! un proces de disociere& hormonul trece 5n s6nge de unde este luat de ficat i cataboli$at& iar receptorul se reciclea$!. 0rin aciunea la ni1elul membranei celulare hormonii tiroidieni stimulea$! p!trunderea aminoaci$ilor cu radical hidrofob i a gluco$ei 5n celule.